Informe de evaluación preliminar
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| d) Ensayo NO pivotal: “Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression” Mease PJ et al. Arthritis Rheum 2004; 50(7):2264-72.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados -Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: -Relevancia clínica de los resultados: Disponemos de información de eficacia de etanercept frente a placebo durante 12 semanas, y 24 semanas en el estudio de Gottlieb et al. No hemos detectado sesgos de relevancia que afecten a la validez interna de los resultados. No tenemos información sobre la eficacia tras 12-24 semanas. Tampoco existen datos de eficacia frente a otros tratamientos disponibles (fototerapia, metotrexato, etc.) que no hubieran sido recibidos previamente por los pacientes. Los pacientes estudiados presentan en su mayoría enfermedad severa, gran parte de la superficie corporal afectada y 20 años de enfermedad5. Una vez disponible este tratamiento, es probable que pacientes con un historial de enfermedad más breve accedan al mismo. No se dispone de estudios comparativos frente a otros anti-TNF, como infliximab. En un reciente ECA doble ciego frente a placebo con 378 pacientes, infliximab 5mg/kg las semanas 0,2,6 y luego c/8 semanas ha mostrado resultados en PASI 75 a las 24 semanas del 82%, frente 4% con placebo (p<0,0001)10. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones. No se dispone de revisiones sistemáticas hasta la fecha 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. -Evaluaciones previas por organismos independientes -Opiniones de expertos -Otras fuentes -Guías de Práctica clínica -La guía de práctica clínica de Psoriasis de la Finish Medical Society establece que los medicamentos de biotecnología anti-TNF (etanercept, infliximab) e inhibidores de la activación de células T (alefacept, efalizumab) pueden tener unpapel en el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada-severa que no responden o no toleran otros tratamientos, y señala como riesgo de los anti-TNF la reactivación de tuberculosis latentes. -Se dispone de una revisión elaborada por el Nacional Institute for health and clinical excellence (NICE) sobre el etanercept y efalizumab (Sept 2005)11 en el que se recogen los resultados de los ensayos clínicos presentado en el apartado 5.a y se protocoliza la utilización de etanercept en psoriasis. Básicamente, se establece tratamiento con etanercept a dosis no mayores de 25 mg bisemanal en pacientes con psoriasis severa (PASI ≥10;DLQI>10), que no responden, tienen contraindicados o no toleran otros tratamientos. Si no hay respuesta tras 12 semanas, se retira el tratamiento.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) En la tabla siguiente se tabulan los acontecimientos adversos notificados como al menos posiblemente relacionados con la administración subcutánea de Etanercept en los ensayos clínicos, según información de ficha técnica, y se clasifican en función del órgano y sistema afectado y de su frecuencia: reacciones frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1 – 1%), raras (0,01 – 0,1%), o muy raras (<0,01%).
(*) IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05 El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización. Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos Entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis en placa en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Etanercept, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas, asma, infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, confusión, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis tromboflebitis, daño hepático, leucopenia, paresia, parestesia, vértigo, alveolitis alérgica, angioedema, escleritis, fracturas óseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa y obstrucción intestinal. Otros efectos adversos Enfermedades malignas Se observaron ciento veintinueve enfermedades malignas de nueva aparición y de distintos tipos en 4.114 pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept en ensayos clínicos de hasta 6 años aproximadamente, incluyendo 231 pacientes tratados con Etanercept en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 2 años. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Se notificaron un total de dos casos de enfermedades malignas en los estudios clínicos de aproximadamente 2 años de duración que se llevaron a cabo implicando a 240 pacientes con artritis psoriásica, tratados con Etanercept. En los estudios clínicos llevados a cabo durante más de dos años con 351 pacientes con espondilitis anquilosante, se notificaron 6 casos de enfermedades malignas en pacientes tratados con Etanercept. Se registraron 23 enfermedades malignas en los pacientes con psoriasis en placa tratados con Etanercept en los estudios de 15 meses de duración doble ciego y abiertos en los que se incluyeron 1.261 pacientes tratados con Etanercept. Hubo un total de 15 casos de linfomas notificados en 5.966 pacientes tratados con Etanercept en ensayos clínicos de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon). Reacciones en el sitio de inyección Los pacientes con enfermedades reumáticas tratados con Etanercept, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Etanercept y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento. En los ensayos controlados de pacientes con psoriasis en placa, aproximadamente el 14% de los pacientes tratados con Etanercept desarrollaron reacciones en el sitio de inyección comparados con el 6% de los pacientes tratados con placebo durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Infecciones En ensayos clínicos en procesos reumáticos, las infecciones más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron Etanercept o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (“resfriados”) y sinusitis. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto¡ respiratorio superior fue del 17% en el grupo placebo y del 22% en el grupo tratado con Etanercept. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos placebo controlados, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Etanercept. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Etanercept, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos). Entre los 2.680 pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept durante un período de tiempo de hasta 48 meses, incluyendo 231 pacientes tratados con Etanercept en combinación con metotrexato en el estudio controlado de 1 año, se observaron 170 infecciones graves. Estas infecciones graves incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el estudio controlado de 1 año, donde los pacientes eran tratados con Etanercept solo, con metotrexato solo o con Etanercept combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de Etanercept con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento de la tasa de infecciones. En los ensayos placebo controlados de artritis psoriásica y en los ensayos de psoriasis en placa, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Etanercept y pacientes tratados con placebo. En los ensayos de artritis psoriásica, no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Etanercept. En los ensayos doble ciego y abiertos de psoriasis en placa de 15 meses de duración, se experimentaron infecciones graves en los pacientes tratados con Etanercept incluyendo celulitis, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis y abcesos. Se han comunicado infecciones graves y mortales; los patogenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Etanercept en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historialde infecciones activas o crónicas). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Etanercept puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada. Autoanticuerpos En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos fue superior en los tratados con Etanercept (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Etanercept en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Etanercept en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Etanercept que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a un síndrome tipo lupus o a erupciones compatibles, clinicamente y tras la realizacion de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide. Pancitopenia y anemia aplásica Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales. Evaluaciones de laboratorio En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necessarias evaluaciones delaboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes. 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. Mismo esquema que punto 5.2. En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son reacción local, cefalea y sinusitis. No aparecieron efectos adversos graves en los ensayos clínicos. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición de etanercept en pacientes para la indicación de psoriasis, al menos expuestos durante 3 meses en un estudio controlado. Presentan diferencias significativas para reacción local.
*p<0.05 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad -Evaluaciones previas por organismos independientes -Opiniones de expertos -Otras fuentes: Centros de Farmacovigilancia, Alertas -Otros posibles efectos adversos provenientes de comunicaciones de casos o estimables del efecto de clase Pendiente valorar 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales, Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal, etc. Pacientes ancianos (>65 años): No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Niños y adolescentes (> 4 a < 18 años): Después de la reconstitución de 25 mg de Etanercept con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días. Insuficiencia renal y hepática: No se requiere ajuste de la dosis. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. - SEPSIS o riesgo de sepsis. - En pacientes con INFECCION activa, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con etanercep. Interacciones - En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando etanercept se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. - Anakinra: La administración concomitante con etanercept se ha asociado con un incremento del riesgo de infecciones graves, un incremento del riesgo de neutropenia y sin beneficio adicional comparado con estos medicamentos por separado. Uso contraindicado. - No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben etanercept. 6.5 Seguridad: Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco. Los principales errores previsibles se pueden dar en la forma de administración y dosis administrada, por lo que será importante una adecuada información al paciente.
7.1-Coste tratamiento y coste/ tratamiento completo.
Si bien el tratamiento estándar consiste en 24 semanas el hecho de que el paciente recidive y se decida retratarlo supondría un coste adicional anual. Se estima que la mayoría de pacientes recaen a las 24 semanas tras haber finalizado el tratamiento 7.2.a-Coste eficacia incremental. Datos propios. Variable de eficacia a evaluar:PASI 75 a las 24 semanas a dosis de etanercept de 25 mg/2xsemana (uso en la práctica real). Tomada del ensayo clínico de Leonardi CL et al. NEJM 2003 respecto a placebo.
*Obtenido de Leonardi CL et al. 2003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
