Informe preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica hsd
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| ETANERCEPT en artritis reumatoide activa en el adulto Informe preliminar para la Comisión de Farmacia y Terapéutica HSD 2 de Junio 2004 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Identificación del fármaco: ETANERCEPT (Enbrel) Autores del informe: Mar Crespí Revisores: Pere Ventayol, Francesc Puigventós Pendiente de revisar: María Leyes, Carlos Campillo, Jordi Fiter, Lluis Espadaler 2.- SOLICITUD: Solicitante: Dr.Jordi Fiter Servicio: Unidad de Reumatología. Fecha solicitud: 29-4-03. 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Etanercept Grupo Terapéutico: L04AA11: Inmunosupresores selectivos. Nombre comercial: Enbrel Presentaciones: pack de 4 viales con 25 mg de Etanercept polvo liofilizado + 4 jeringas precargadas con 1 ml de agua para inyección + 8 torundas con alcohol en sobres mono dosis + 8 agujas para reconstituir e inyectar el producto. Laboratorio Fabricante: Wyeth Farma Precio de venta laboratorio: 504,47 €. 4.-AREA DE ACCION FARMACOLOGICA: 4.1. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas en España (ficha técnica) - Tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente. - Artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. - Artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido respuesta insuficiente o que tienen una intolerancia probada al metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años. - Artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente. - Espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional El informe se realiza para la primera indicación 4.2. Mecanismo de acción Etanercept es una proteína dimérica 100% humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral (TNF) y la porción Fc de la IgG1 humana producida por tecnología del ADN recombinante en un sistema de células de ovario de hámster chino. Se une al TNF, bloqueando así su interacción con los receptores de superficie de la célula y atenuando sus efectos proinflamatorios 4.3. Posología - Adultos (18-64 años): 25 mg de Etanercept dos veces por semana como inyección subcutánea. - Ancianos (>64 años): no se requiere ajustes de dosis. - Niños y adolescentes (>/= 4 - <18 años): 0.4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces por semana con un intervalo de dosis de 3-4 días. 4.4. Farmacocinética Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad es del 76%. Después de una dosis única de Etanercept de 25mg por vía subcutánea se alcanzó una concentración sérica máxima de 1,1 mg/l en pacientes con artritis reumatoide. El volumen de distribución de Etanercept es 17 L. Se elimina lentamente del organismo con una vida media de 70 a 100 horas en pacientes con artritis reumatoide (AR). El aclaramiento en pacientes con AR es de aproximadamente 0.066 L/h (0,11 L/h en voluntarios sanos). Tras la administración de Etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, la eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de Etanercept por lo que la presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres. El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de Etanercept, pero el efecto de Etanercept sobre la farmacocinética humana del metotrexato no ha sido investigado. 5.-EVALUACION DE LA EFICACIA: ARTRITIS REUMATOIDE DEL ADULTO (AR) 5.1. Ensayos clínicos comparativos disponibles (Tabla 1 a) a) 2 ensayos randomizados y doble ciego que comparan Etanercept vs placebo en pacientes con respuesta a FAME insuficiente (Moreland 1997, Moreland 1999) b) 1 ensayo randomizado y doble-ciego que compara la combinación Etanercept+Metotrexato vs Placebo+Metotrexato en pacientes con respuesta a MTX insuficiente (Weinblatt 1999). c) 1 ensayo que compara Etanercept vs Metotrexato en pacientes con AR progresiva, activa y severa de inicio en adultos que no han sido tratados previamente con Metotrexato. Se trata de un estudio prospectivo con una fase de evaluación ciega de un año (Bathon) seguida por una extensión abierta de otro año (Genovese) para valorar la eficacia a 2 años d) No existe ningún ensayo clínico directo que compare Etanercept con otro agente anti-TNF (Infliximab, Adalimumab). Debemos analizar las evidencias que apoyan las ventajas de cada uno y compararlos de forma indirecta.
La mejoría de la enfermedad en estos ensayos clínicos se evaluó de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology (ACR), estableciendo como endpoint primario, una respuesta ACR20 a los 3 ó 6 meses. Como endopoints secundarios se determinan las respuestas ACR50 y ACR70.
Resumen de resultados de los EECC comparativos: 5.1.a ESTUDIOS DE ETANERCEPT VS PLACEBO O PLACEBO+METROTEXATE: 3 ENSAYOS ( Moreland 1999, Moreland 1997 y Weinblatt 1999) En dichos ensayos Etanercept produce una mejoría absoluta (RAR) en aproximadamente:
A continuación se detallan los resultados más relevantes de dichos estudios. La información completa de dichos estudios en anexo 1 y anexo 2 de este documento ( pág 12-13) Estudio Moreland (1997) (monoterapia): Es un estudio de Etanercept vs Placebo en pacientes no respondedores a FAME. Estudio de 3 meses de duración en el que se randomizaron 180 pacientes con AR refractaria al menos a un FAME (el 33% de los pacientes habían sido tratados previamente con MTX). La dosis de Etanercept se estableció en función de la superficie corporal.
El 75% de los pacientes que recibieron una dosis de Etanercpet de 16 mg/m2 alcanzaron una respuesta ACR20 a los 3 meses de tratamiento respecto al 14% en el grupo placebo (tabla 2). Limitaciones del estudio: a) dosis de Etanercept en función de la superficie corporal (la dosis en ficha técnica es fija: 25 mg/ 2 veces por semana); b)variable de eficacia primaria ACR20 es a 3 meses ( el resto de los estudios valoran la respuesta mínimo a los 6 meses de tratamiento); c)sólo el 33% de los pacientes reclutados habían recibido MTX como tratamiento previo. En nuestro hospital, una condición de inicio de anti-TNF es haber probado al menos 4 FAME y que uno de ellos sea el MTX. Estudio Moreland (1999) (monoterapia) También es un estudio de Etanercept vs Placebo en pacientes no respondedores a FAME. Se reclutaron 234 pacientes con AR activa (el 87% de los pacientes habían sido tratados previamente con MTX) con los mismos criterios de inclusión que el estudio anterior y frente a placebo. Sin embargo, en este caso se administraron dosis fijas de Etanercept de 10 ó 25 mg vía subcutánea (sc) dos veces por semana y durante 6 meses. La respuesta ACR20 a los 6 meses la alcanzaron un 11% de los pacientes para el grupo placebo, frente a un 59% en el grupo Etanercept 25mg (p<0.001). Un 5% de los pacientes del grupo placebo consiguieron una respuesta ACR50 a los 6 meses frente a un 40% en los grupos tratados con Etanercept 25 mg (p<0.001). El ACR70 a los 6 meses lo consiguieron el 15% de los pacientes en tratamiento con Etanercept respecto a un 1% en el grupo placebo. (Tabla 3)
Estudio Weinblatt 1999 ( con MTX) Es un estudio de Etanercept+MTX vs Placebo+MTX en pacientes no respondedores a MTX. Se evaluaron 89 pacientes. Los criterios de inclusión fueron similares a los dos estudios anteriores. Los pacientes aleatorizados recibieron 25 mg de Etanercept o placebo dos veces por semana durante 6 meses además de su dosis estable de MTX (dosis media semanal 15 mg).
El endpoint primario (respuesta ACR20 a los 6 meses de tratamiento) lo alcanzan el 71% de los pacientes del grupo Etanercept+MTX vs el 27% del grupo que recibió placebo+MTX (p<0.001). El grupo tratado con Etanercept+ MTX presenta unas respuestas a ACR50 y ACR70 a los 6 meses significativamente superiores al grupo control. (Tabla 4) Destacar que el 15% de los pacientes del grupo Etanercept+ MTX vs un 0% del grupo control alcanza a los 6 meses una “respuesta mayor “ (ACR70) según criterio de la FDA. 5.1.b ESTUDIO QUE COMPARA ETANERCEPT VS METOTREXATO EN PACIENTES CON AR PROGRESIVA, ACTIVA Y SEVERA EN ADULTOS QUE NO HAN SIDO TRATADOS PREVIAMENTE CON MTX Estudio Bathon- Genovese 2000-2002 (ver estudio ampliado en Anexo 3, pág 14) Estudio realizado en pacientes con AR progresiva, activa y severa de inicio. Este estudio presenta resultados similares en el grupo MTX y en el grupo Etanercept a los 6 y 12 meses. Ambos fármacos se consideran eficaces. Considerando el ACR70 como criterio de eficacia principal para valorar “respuesta mayor” el 25% y el 29% de los pacientes en tratamiento con Etanercept lo alcanzaron a los 12 y 24 meses respectivamente. Ver resultados detallados en anexo 3 de este documento. 5.1.c ESTUDIOS COMPARATIVOS DIRECTOS ENTRE FÁRMACOS ANTI-TNF No se dispone hasta la fecha de ningún estudio comparativo directo entre los anti-TNF comercializados (Infliximab, Etabercept y Adalimumab) por lo que debemos analizar las evidencias que apoyan las ventajas de cada uno y compararlos de forma indirecta. Por ello comparamos y tabulamos los 6 estudios independientes disponibles, que son 3 de Adalimumab vs control, 2 estudios de Etanercept vs control y 1 de Infliximab vs control. ( Ver tablas y detalles en Anexo 4, pág 16) En los citados ensayos se observa que los resultados de eficacia de los grupos control son similares para cada ACR estudiado (anexo 4). Ello es compatible con que las poblaciones de pacientes sobre las que se realizan los diferentes ensayos tengan unas características comparables, requisito para poder realizar una comparación indirecta entre los tres anti-TNF: Etanercept, Infliximab y Adalimumab Para cada uno de ellos se evalua: -ACR20, ACR50 y ACR70 -valorado a las 24 semanas -Hemos separando los ensayos que valoran monoterapia (biológicos solo) y de los que valoran terapia combinada (antiTNF+MTX) Resultados principales de los 6 estudios en variable de eficacia ACR20, ver tablas 8 y 9:
En el anexo 4 pág 16, se han tabulado también los resultados completos de ACR50 y ACR70 con los IC95% de los RAR valorados a las 24 semanas. Dichos IC95% se solapan en todos los casos (para cualquier ACR y monoterapia o terapia combinada). Estos datos son compatibles con la equivalencia terapéutica de eficacia de los tres anti-TNF: Infliximab, Etanercept y Adalimumab. El ensayo realizado con Infliximab muestra resultados algo inferiores a Adalimumab y Etanercept (anexo 4,pág 16), aproximadamente en un 15 % en ACR50 y en un 10 % en ACR70. Pero esta diferencia no es significativa y no hay datos concluyentes que permitan establecer que sea relevante. Estudios de revisión que comparan la eficacia de los anti-TNF de forma indirecta: Se han publicado al menos dos estudios de revisión que comparan la eficacia de los anti-TNF de forma indirecta: Hochberg MC Ann Rheum Dis 2003: Realiza una comparación indirecta con metodología similar a la realizada por nosotros y basada en los IC95% de los RR. Concluye que los tres anti-TNF muestran una eficacia similar. Los resultados sugieren que no hay diferencias de eficacia entre ellos para la respuesta ACR20. En relación al ACR50, Etanercept podría ser más eficaz que Adalimumab e Infliximab, pero no hay diferencias significativas. Jobanputra P Health Tecnology Assesment 2002 Es un metanálisis de eficacia de Infliximab y Etanercept. Incluyen 4 ensayos de Etanercept y 4 de Infliximab. Presenta resultados similares para cada uno de ellos y con intervalos IC95% que se solapan. ( Nota: la pautas estudiadas de fármaco incluyen diferentes dosis, la aprobada en ficha técnica + todas las demás presentes en los estudios, lo que puede aportar un sesgo) Otros Así mismo varias revisiones y consensos de expertos, exponen que no hay datos que avalen la superioridad de uno sobre otro y por tanto pueden considerarse equivalentes, hasta no disponer de nuevos estudios. La revista Prescrire hace una valoración más favorable a Etanercept. (ver punto 5.2 de fuentes secundarias para más detalles). 5.1.d ESTUDIOS DE EXTENSIÓN Algunos de estos estudios se han prolongado y se dispone de resultados a largo plazo, de 3-5 años (Tabla 14).
En general se mantienen los resultados de eficacia evaluados a los 6 meses, (anexo 7) Micromedex 2004: Nearly 2,600 patients have been followed in open-label observation for up to 5 years since their initial enrollment in clinical trials, with evidence of both continuing response and lack of emerging long-term toxicity. Of 159 patients followed for more than 4 years, approximately one-fourth are free of tender or swollen joints, while one in five have HAQ disability scores of zero. Rate of infection is similar in both treated and control patients (infection requiring hospitalization or antibiotics 0.04 per patient year), while malignancies were observed in 41 patients versus 42 predicted (Klareskog et al, 2001 5.2. Evaluación de fuentes secundarias. NICE 2002: “Los resultados de los ensayos clinicos aportan evidencia de la efectividad de Etanercept e Infliximab en el tratamiento de la AR. La elección de uno sobre el otro debería ser consensuada entre el paciente y el médico prescriptor considerando pauta de administración y las preferencias del paciente”. Sociedad española reumatología (SER) recomendaciones actualización abril 2004 (internet): “no existen datos que avalen la superioridad de un anti-TNF sobre otro” NEJM mayo 2004: “Hasta no disponer de nuevos datos, deben tomarse similares precauciones en el uso de todos ellos” Etanercept parece ser un fármaco eficaz para el tratamiento de la AR. La respuesta es rápida y normalmente se alcanza a las pocas semanas de inicio del tratamiento. Son necesarios estudios comparativos entre los distintos anti-TNF Prescrire abril 2003: En tratamiento de segunda línea parece preferible elegir etanercept sobre infliximab: los dos inmunosupresores son similares por su acción farmacológica, pero la tasa de respondedores es un poco más importante con etanercept en los ensayos, tiene una eficacia demostrada en monoterapia y es más fácil de administrar. Prescrire junio 2004: No hay evidencia que adalimumab sea más eficaz que los otros anti-TNF. Es mejor empezar con Etanercept. . NFT 2003: La elección de un agente biológico sobre otros es difícil al no disponer de ensayos comparativos aunque los datos publicados sugieren que la eficacia clínica es similar para todos ellos. Deben utilizarse en último lugar dentro de la secuencia de FAMEs. Rheumatology 2004: The TNF inhibitors etanercept, infliximab and adalimumab have shown similar efficacy; indeed, higher response rates for clinical and radiological parameters have been seen with the TNF blockers. Importantly, each of these biological response modifiers significantly reduced radiographic disease progression in 6- to 12-month studies, and some radiographic data extend to 24 months. Despite these promising findings, it remains to be determined whether slowing radiographic progression will translate into significant improvements in long-term outcomes. Furst DE Consensus statement 2003.Ann Rheum Dis 2003. No hay evidencia de que ningún anti-TNF deba ser usado antes que otro, o que algún anti TNF sea mas eficaz que otro. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (más información anexo 5) En general Etanercept ha sido en los diversos estudios un fármaco bien tolerado. Las reacciones en el lugar de inyección (eritema, dolor e hinchazón) constituyeron el efecto adverso significativamente más frecuente tras la administración de Etanercept respecto a los grupos control (un 40% vs un 9% respectivamente). Tales reacciones no parecen afectar a la eficacia clínica del fármaco y habitualmente se resolvieron en una medida de 3 a 5 días. La infección fue otro acontecimiento adverso frecuente en los pacientes que recibieron Etanercept, aunque la susceptibilidad a la infección esta incrementada en los pacientes con AR en general, debido a la inmunosupresión derivada del tratamiento farmacológico y de la propia enfermedad. La incidencia global de infección en los pacientes tratados con Etanercept no difirió significativamente de la observada en pacientes tratados con placebo o MTX en la experiencia de los ensayos clínicos. Sin embargo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue más alta en el grupo Etanercpet que en los del grupo placebo en los resultados conjuntos de dos ensayos clínicos controlados con placebo (29% vs 16%). La tasa de infecciones graves, en los pacientes que recibieron Etanercept fue similar a la registrada en los que recibieron placebo. También se han observado casos poco frecuentes de tuberculosis y neoplasias malignas de diversos tipos en pacientes tratados con Etanercept, aunque la incidencia fue similar a la observada en una población de edad y sexo equivalente. Tuberculosis: En EECC es muy poco frecuente. En estudios postcomercialización, se dispone de datos de Inflimibab ( 172 casos sobre 200.000 pacientes tratados) y Etanercept ( 38 casos sobre 150.000 pacientes tratados ) y Adalimumab ( 13 sobre 2500 pacientes tratados en EECC). Ref: Keystone Ann Rheum Dis 2003. Inmunogenicidad: Producción Ac anti-TNF: Infliximab 24 %, Etanercept 3,5% y Adalimumab 12% ( Datos ficha técnica) . Cuando Infliximab y Adalimumab se emplean asociados a MTX, tal como se emplean en clínica la formación de Ac es menor. En el caso del Etanercept el desarrollo de Ac no se ha asociado a una disminución de la respuesta clínica, lo que permite su uso en monoterapia . Otros efectos secundarios: ver anexo 5 En el estudio comparativo de Bathon-Genovese, la incidencia de nauseas, alopecia y ulceras bucales fue significativamente menor en los pacientes tratados con Etanercept que en los tratados con MTX. 6.2. Fuentes secundarias sobre seguridad Micromedex 2004: Tuberculosis: Through September, 2001, 13 medically confirmed cases of tuberculosis in patients exposed to etanercept were reported to the manufacturer, including a single pediatric case. Seven cases were culture positive; six were presumptive clinical cases. Some of the patients had additional risk factors for TB including diabetes (n=2), steroids or immunosuppressants (n=9), health care workers (n=2), household contact (n=1), or foreign-born US citizens (n=5). No causal relationship between etanercept and new or reactivation TB has been established; however treatment of these patients with TNF blockers should be resumed only after adequate treatment for TB Revisión N Engl J Med 2004: son necesarios más datos para determinar si los efectos adversos asociados a la administración de los anti-TNF son efectos de clase 6.3. Precauciones de uso - Etanercept, al igual que los otros anti-TNF esta contraindicado en pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones severas (sepsis, infecciones oportunistas…) y en individuos con insuficiencia cardiaca moderada-severa (NYHA III/IV). - No se requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática. 7. EVALUACION ECONOMICA: 7.1. Coste tratamiento completo. El coste para el hospital por tratamiento y año es elevado: el coste del tratamiento completo medio por paciente es de 13.368,2€ anuales con Etanercept. Este coste es similar de Adalimumab y al de Infliximab para pacientes de >67Kg. Para pacientes de <67Kg el coste de Infliximab es aprox un 20% a 37% inferior.
Además debería tenerse en cuenta el coste derivado de la hospitalización en el caso del infliximab ( 6 dias adicionales año, a 249 euros estancia* representan 1494 euros adicionales año) *Soikos 7.2.a Coste eficacia incremental respecto a control con MTX Considerando que los estudios de extensión no comparativos han demostrado la eficacia persistente de Etanercept, tanto en monoterapia como en combinación con MTX, en pacientes con AR tratados durante periodos de hasta 5 años, podemos calcular el coste eficacia incremental anual a partir del ACR a las 24 semanas . El coste eficacia incremental por año es del orden de 29.400 euros para conseguir un ACR20, 37.400 euros para conseguir un ACR50, y de 88.300 para conseguir un ACR70. Ver en tabla los márgenes de sensibilidad según IC 95%
*Considerando una dosis media de 15 mg/semanales, el coste anual de MTX es de 22,3(€) Coste eficacia incremental respecto a otros anti-TNF: Si consideramos que la eficacia es similar, no es aplicable este cálculo 7.2.b Estudios farmacoeconomicos publicados | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
