Tema – Células nk. Muerte Celular. Apoptosis




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fecha de publicación20.02.2016
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Tema 6. – Células NK. Muerte Celular. Apoptosis



Derivan, como los linfocitos, del progenitor linfoide, constituyendo la tercera estirpe de células de este tipo. Fueron denominadas antiguamente como grandes linfocitos granulares, por la gran cantidad de gránulos citoplasmáticos que contienen. Estos gránulos son los que contienen las sustancias necesarias para desarrollar su función lítica. Son morfológicamente diferentes de los linfocitos, presentando un núcleo simple, siendo su relación con el citoplasma mayor que para aquellos. Son las células centrales del mecanismo innato de defensa.

Proceden como el resto de las células hematopoyéticas de la célula madre pluripotencial (HSCs). En el feto, se han identificado los precursores de este tipo de células en el timo fetal, hígado y bazo, donde se producen precursores bipotenciales (T-NK). Después del nacimiento estos precursores, que ya no son bipotenciales, pasan a al medula ósea, lugar donde parece es el único lugar en que se producen. No teniendo prácticamente relevancia en la generación de células NK, ni el timo ni el bazo. Sin embargo, estos órganos, sobre todo el timo si pueden tener una importancia crucial en la generación de la heterogeneicidad de las células NK.

Las células NK, en la edad adulta, se encuentran en sangre, bazo y médula ósea y en muy baja proporción en ganglios linfáticos.
TIPO Y FUNCIONES DE LAS CÉLULAS NK
Las células NK constituyen de un 10 a un 15% del total de linfocitos circulantes. Fenotipicamente, las células NK se caracterizan por la presencia en su membrana de las moléculas CD56 y CD16, y la ausencia de CD3 y CD4, moléculas que se hallan presentes, sin embargo en otras subpoblaciones T. En cambio, aproximadamente la mitad de ellas presentan una variante de la molécula CD8.

De acuerdo con la densidad con la que expresan la molécula CD56/CD16, se distinguen dos poblaciones de células NK:
CD56dim (debil) CD16bright (Fuerte)

CD56brigth CD16dim
De ellas, el 90% de las células NK de la sangre periférica pertenecen al primer grupo, mientras que la segunda población predomina en ganglios linfáticos. Esto se debe a que esta subpoblacion expresa un receptor (CCR7) de la quimioquina CCL19 que las guía hacia esa localización.

De las dos poblaciones, la CD56dim, presenta gran actividad citotóxica, tanto natural como la ADCC al expresar la molécula CD16 y poco actividad secretora. Por el contrario las CD56brigth, presentan poca actividad citotóxica y gran actividad secretora. Esto hace que las primeras sean mas granulares que las segundas, ya que es en estos gránulos donde se almacenan las sustancias responsables de la acción citotóxica (perforinas y granzymes). Las secretoras producen, sobre todo IFN- y TNF-α y , IL-10, entre otras.

En base a todo lo anterior las células NK presentan dos funciones básicas

1.- Función citotóxica

2.- Función secretora
Actividad citotóxica
La actividad citotóxica llevada a cabo por las células NK, es en realidad una inducción a la células diana a activar el proceso de muerte celular programada o apoptosis.
Muerte Celular. Tipos de muerte celular. Apoptosis
En los vertebrados se han descrito dos formas habituales de muerte celular: apoptosis y necrosis. El término apoptosis viene del griego (caída de un árbol) se usó por Kerr y col. para designar las células muertas que se ven en ausencia de patología.(1972). Describe la muerte por fragmentación del DNA, condensación del citoplasma y formación de prominencias en la membrana, seguidos por la fragmentación de la célula y la formación de vesículas con membrana llamadas cuerpos apoptóticos que, in vivo, se endocitan rápidamente por macrófagos o células epiteliales con lo que no se produce ninguna respuesta inflamatoria.
Por el contrario, la necrosis (también llamada muerte celular patológica) se refiere a cambios morfológicos, como la pérdida precoz de la integridad de la membrana plasmática, hinchazón celular y cambios precoces en los orgánulos. La destrucción final de la membrana plasmática permite que el contenido celular, incluidas las enzimas lisosomales, se vierta en el espacio extracelular y provoque un daño tisular extenso así como una respuesta inflamatoria fuerte.
Papel fisiológico de la apoptosis.

La muerte de células individuales en los organismos pluricelulares es un fenómeno bien conocido y que puede observarse en muchas especies y situaciones: Por ejemplo en la eliminación de células indeseables durante la embriogenesis. Por ejemplo en la formacionde la mano, esta se produce como una protuberancia. Conforme se van definiendo los dedos, las células que hay entre ellos han de ser eliminadas. Esta eliminación se produce por medio de la apoptosis. Otro ejemplo es la regresión del epitelio mamario tras la lactancia, y por supuesto es un proceso común tanto en el desarrollo de los linfocitos como durante la fase activa de la respuesta inmunitaria, como ya hemos visto en temas anteriores. Asimismo este proceso, activo en cualquier individuo y predecible, denominado muerte celular programada o Apoptosis, también interviene en la finalización de la respuesta, pues en este periodo la mayoría de las células T activadas mueren por apoptosis y los órganos linfoides periféricos recuperan su población celular normal. No obstante la apoptosis esta ligada a ciertas patologías. Así una activación incorrecta de la apoptosis llevaría a enfermedades degenerativas y una falta de inhibición a enfermedades proliferativas

Vias de señales de la apoptosis
Existen básicamente dos vías de señales para producir la apoptosis
1.- Señales internas (Intrínsecas). Estan implicadas las membranas mitocondriales, del retículo endoplasmático y de la envoltura nuclear. La puesta en marcha del mecanismo apoptotico depende del balance entre las proteínas Bcl2 (antiapoptotica) y Bax (proapoptotíca)
2.- Señales externas (Extrínsecas). Estan mediadas por receptores, tales como la pareja Fas-Fas-L y/o el receptor RI del TNF. Estas moléculas se exponen en la superficie celular y su activación pone en marcha la vía de activación de la apoptosis (caspasa 8)
Regulación intracelular de la apoptosis.
Entre los factores intracelulares que controlan la apoptosis está un grupo de proteínas emparentadas con la oncoproteína1 humana Bcl 2, que se encuentran en células de mamíferos, virus y otros organismos. Se dividen en dos grupos con efectos biológicos opuestos: cuando se expresan individualmente en las células algunas inducen la apoptosis (Bax), mientras que otras la inhiben (bcl-2). Como los dos grupos se antagonizan (quizás formando heterodímeros) son los niveles relativos de uno y otro grupo los que determinan la tendencia de la célula a entrar o no en la apoptosis.

El mecanismo general sería el siguiente: la activación tiene lugar por medio de una serie de mediadores entre los que se encuentran el citocromo c la proteína Apaf-1. La unión de ambas, provoca la unión de la procaspasa 9. El conjunto recibe el nombre de apoptosoma. En presencia de ATP se provoca un cambio de conformación de la procaspasa 9 a la forma activa de caspasa 9 que es capaz de activar la cascada de caspasas que conducira finalmente a la muerte celular. Así mientras que la proteína Bax induce la permeabilidad de la membrana al citocromo c, promoviendo asi la apoptosis, la Bcl.2 se une al citocromo c impide su paso por la membrana inhibiendo el proceso.

En el proceso extrínseco la procaspasa involucrada es la procaspasa 8 en lugar de la 9, aunque finalmente la vías confluyen en el mismo mecanismo.

Parece que algunas citoquinas regulan la apoptosis induciendo o inhibiendo la expresión de los miembros de la familia Bcl2. Ciertos virus también manipulan la expresión de estas proteínas: EBV no solo codifica para una proteína tipo Bcl2 sino que también activa específicamente la expresión de Bcl2 por la célula huésped, inhibiendo así la apoptosis.

Otro factor que también interviene en el control de la apoptosis es la proteína p53 denominada como “guardian del genoma” Esta proteína bloquea el ciclo celular si existen daños en el DNA e induce la apoptosis. Así las células sin p53 o con altos niveles de Bcl2 no mueren, por lo tanto proliferan si control causando cánceres.

Para paliar este problema, se están diseñando medicamentos para inhibir la expresión de estas proteínas bcl-2, y por tanto permitir a las células neoplásicas entrar en apoptosis
Mecanismos de actividad citotóxica
La citotoxicidad ejercida por las células NK puede ser bien natural, o bien mediada por anticuerpos, llamada ahora ADCC (citoxicidad dependiente de Ac). Asimismo, las células NK median su actividad citotóxica mediante dos mecanismos fundamentales:

1.- Mecanismo secretorio. Por exocitosis del contenido de sus gránulos

2.- Mecanismo no secretorio: Por activación de receptores de apoptosis

De ellos, el mecanismo secretor parece el más importante.
1.- Mecanismo secretorio
Mecanismo de la Apoptosis mediada por granzymes.

Hasta hace poco, se creía que en el mecanismo de citotoxicidad intervenían tan solo dos proteínas las perforinas y las granzymes. Según este modelo la célula orientaba su citoesqueleto hacia la célula blanco y secretaba el contenido de sus gránulos. En esta situación la perforina formaba poros en la pared celular, de modo similar a como lo hacia el componente 9 del complemento. Por esos poros penetraban las granzymes que eran en definitiva las que provocaban la muerte celular al activar una cascada que lleva finalmente a la fragmentación del DNA. Sin embargo este modelo no es del todo exacto. Hoy día se sabe que en el proceso intervienen tres proteínas, las perforinas, las granzymes y una proteína transportadora denominada serglicina. El proceso, es también ligeramente diferente. Las tres proteínas forman un complejo que es liberado en la zona de contacto. Este complejo es entonces endocitado por la célula diana (a través de un receptor de manosa MPR). En la vesícula endocítica, el pH acido, hace que se active al perforina, que provoca una degradación en la membrana de la vacuola, permitiendo así el paso de las granzymes al citosol celular. Los granzymes son proteasas que activan una cascada enzimática en la célula blanco. La acción comienza al romper una (enzima celular), denominada CPP-32, que es miembro de la familia de las caspasas (proteasas), provocando su activación. Esta a su vez destruye el inhibidor (ICAD) de una endonuclesa (Desoxirribonucleasa Activada por Caspasas = CAD),m que puede así ejercer su acción y fragmentar el DNA nuclear.
Las células muertas por apoptosis se ingieren con rapidez por los macrófagos próximos, que reconocen algún cambio sobre la membrana celular, probablemente la exposición hacia el exterior de fosfatidil-serina (que normalmente solo se encuentra en la cara interior de la membrana). Las células ingeridas se destruyen y digieren por el fagocito sin necesidad de proteínas coestimuladoras, lo que indica que la apoptosis Aper se@ no contribuye a la estimulación de la respuesta inmune.
2.- Mecanismo no secretorio
En este mecanismo, participan miembros de la familia de TNF-. De todos ellos el mas conocido es el de Fas/FasL. La molécula fas(CD95) es expresada de forma constitutiva en la mayoría de los tipos celulares. Cuando al célula NK se activa expresa el receptor del Fas, denominado FasL. Este se une a su correspondiente par sobre la célula diana provocando la activación de una caspasa que a su vez, y al igual que ocurre en la vía secretora, destruye el inhibidor, permitiendo la acción dela desoxirribonucleasa (CAD).

Este mismo mecanismo se pone en marcha a través de otras parejas de moléculas (TRAIL/DR4,DR5,TR2,DCR1 y DCR2)
Receptores de las células NK

Hasta ahora, hemos estudiado como ejercen su accion citotóxica las células NK, sin embargo la siguiente cuestión que se nos plantea es:

¿Cómo reconocen las células NK sus células diana?
La respuesta a esta pregunta, hay que buscarla en los receptores. Efectivamente, la actividad de las células NK, esta regulada por diversos receptores existentes en su superficie. Unos son activadores, es decir lanzan a las células NK a ejercer tanto su función citotóxica como secretora y otros son inhibitorios. El que la célula ejerza una u otra función va a depender básicamente del equilibrio entre ambos. Este equilibrio, es alterado cuando se produce una infección o un proceso patológico (cancer). La activación en estos casos se produce bien estimulando la expresión de los ligandos de los receptores activadores de las NK, o bien inhibiendo en la célula blanco los ligandos de los receptores inhibitorios. La acción activadora o inhibidora de los receptores, esta ligada de modo general al dominio citoplasmático que poseen. Todos los receptores inhibidores tienen una porción citoplasmática larga constituidos por dos dominios denominados ITIM (inmunoreceptores basados en tirosina). Por el contrario los receptores de activación de las células NK, poseen porciones citoplasmáticas cortas, no presentando los dominios ITIM, y si en cambio otros dominios denominados ITAM, por estar basados en acido aspártico
Existen muchos receptores, unos que actúan como tales y otros que lo hacen como cofactores. Vamos a continuación a repasar los más importantes.
Ligandos del MHC-I. La característica fundamental de las células NK, esta directamente relacionada con la ausencia del CMH-I. Estas células atacan a toda aquella cuyo CMH-I o bien no exista o no sea propio. Sin embargo la presencia del CMH-I propio asegura la supervivencia de la célula blanco. Estos receptores son por tanto inhibitorios
Complejo de receptores leucocitarios (LRC)

Estructuralmente pertenecen a la familia de las Inmunoglobulinas. En general presentan una serie de dominios extracitoplasmáticos con un extremo amino Terminal y una zona citoplasmática unos con tallo corto, sin dominio ITIM y que serian activadores y otros con domios ITIM, de tallo largo, que serian inhibidores.Básicamente existen cuatro grupos:


  • Receptores KIR (Killer Ig Like Receptor)

  • Receptores LIR (Leucocyte Ig like Receptor)

  • Receptores LAIR (Leucocyte associated inhibitory receptor)

  • Receptores NKR (receptores de citotoxicidad natural)


Complejo de receptores de células NK (NKC)

Estructuralmente son lectinas tipo C:

  • Familia NKG2/CD94


Receptores KIR
Dentro de esta familia existen receptores inhibitorios a través de dominios ITIM y receptores activadores, que carecerían de ellos.

La región externa es de tipo inmunoglobulina con dos a tres dominios y el nombre les viene dado tanto de la estructura extra como citoplasmática. KIR2DL significa dos dominios extracitoplasmáticos y porcion intracitoplasmatica larga; KIR3DS (3 dominios externos y porcion interna corta…etc)

Se conocen 14 genes codificadores de receptores KIR. Sin embargo una NK suele expresar tan solo entre 1-5 de estos genes, y esta expresión varia de una célula a otra dentro del mismo individuo. Es decir diferentes células NK, pueden expresar diferentes combinaciones de receptores KIR. Estos genes son genes polimórficos, es decir existen diferentes alelos, se estima que mas de 195, para cada gen dentro del conjunto de la población. Este polimorfismo es la característica fundamental de esta familia de receptores. la presencia de un determinado gen inhibidor esta relacionado con una mayor resistencia genética a la hepatitis C.

Los ligandos de los receptores KIR son proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de tipo I, específicamente HLA-C.
Receptores LIR
Los receptores LIR, no son exclusivos de las células NK, sino que también se expresan en otros tipos célulares como linfocito T, linfocitos B y células dendríticas. Como los KIR la acción inhibitoria esta mediada por dominios ITIM. Tambien reconocen, como las KIR a moléculas del MHC-I
Receptores LAIR
Son los mas extendidos entre las células mononucleares. De tipo Ig, su acción también esta basada en la presencia o ausencia e dominios ITIM. Han sido descubiertos recientemente. La gran diferencia con las anteriores es que no reconocen a MHC-I
Receptores NKp (NKRs)
Se expresan exclusivamente en células NK y son estimulantes (activadores) de la citotoxicidad, y actúan contra todas aquellas células que o no presentan o expresan deficientemente el CMH-I. En el raton se conoce como NK1.1. Como en todos los casos anteriores su actividad esta mediada por los motivos ITAM. Entre ellos destacan los NKp80, NKp46, NKp44 y NKp30. De ellos todos menos el NKp44 forman parte de las células NK tanto en reposo como activadas, sin embargo el NKp44, solo se expresa en aquellas NK estimuladas por la IL-2. En cuanto al ligando, poco se sabe de él, aunque si que no reconocen moléculas del CMH-I. Asimismo, recientemente se ha demostrado que estos receptores reconocen células infectadas por ciertos virus, como el virus de la gripe, a través de productos virales expresados en las células de las células infectadas.
Receptores de la familia de las lectinas (NKG2/CD94)
Es un heterodímero formado por ambas moléculas unidos por puentes disulfuro. Se expresan en células NK y en ciertas células T. De las dos moléculas la responsable de la transducción al núcleo es la NKG2, mientras que CD94 es la responsable del reconocimiento o interacción molecular. Pueden ser activadores o inhibidores y su acción dependerá del dominio citoplasmático que posean (ITIM). Existen cinco miembros diferentes (A,B,C,D y,F). Todos funcionan en asociación con CD94, excepto NKGD2, que funciona como homodimero
Acciones biológicas de las células NK
Acciones biológicas
Presentan como ya se menciona dos grandes acciones:

1: Citotóxica

2: Secretora (Inmunomodulación)

Influyen en el perfil de la respuesta adaptativa

Destruyen a ciertas células dendríticas inmaduras y promueven la maduración de otras
La primera de las acciones ya hemos visto como es llevada a cabo por las células NK, en cuanto a su acción secretora, las células NK están moduladas y reguladas por una serie de citoquinas entre las que destacan: IL-2; IL-12; IL-15 y los interferones tanto gamma como alfa y beta estimulan la citotoxicidad. Las tres primeras además estimulan la proliferación y la producción de citoquinas, mientras que la IL-10 la inhibe
A su vez las células NK secretan una serie de citoquinas como: IFN-g, que induce la respuesta Th1 y la activación de células monocitarias

TNF, que es un mediador de la respuesta inflamatoria y activa al monocito y al linfocito T.

GMCSF, Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos

IL-3, que induce la proliferación y diferenciación de precursores hematopoyéticos.

Como citoquinas supresoras secretan TGF-b y IL-10.
De esta manera las células NK, están implicadas en la defensa antitumoral, en la defensa antimicrobiana, asi como en procesos inmunopatológicos


1 proteinas que regulan el crecimiento celular. Su mal funcionamiento puede dar lugar al desarrollo de tumores

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