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hematología
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Daniel Capurro
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Etapas de la deficiencia de fierro y métodos de estudio.
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Depleción de los depósitos de fierro: Se identifica usando la ferritina sérica y una tinción para fierro de médula. Ferritina <20µg/L y fierro medular de 0 a 1+ (normal = 1+ a 3+). La saturación, TIBC y protoporfirina están normales; el pac. no está anémico y los GR están normales.
Eritropoyesis deficiente en fierro: Fierro medular 0, ferritina sérica < 15µg/L, fierro sérico < 60µg/dL y TIBC se eleva (>380µg/dL) por lo que la saturación baja <20%. La protoporfirina sube a <100µg/dL. No hay cambio morfológico en GR pero hay leve anemia N-N (10-12g de Hb)
Anemia ferropriva: El fierro sérico cae < 30µg/L, TIBC aumenta >400µg/dL por lo que la saturación cae <10% y la ferritina se mantiene bajo 15µg/L. La anemia se caracteriza por ser microcítica hipocrómica, a niveles menores de fierro comienza a verse aniso y poiquilocitosis.
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Mecanismos y causas de pancitopenia
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Son causadas por una falla medular, en que generalmente se reconoce una alteración clonal de las células troncales de la hematopoyesis.
Anemia aplástica: en la mayoría de los casos no hay causa aparente. Drogas (Butazona, AINEs, allopurinol, oro, penicilamina, drogas antitiroídeas), quimioterapia y radioterapia que destruyen las stem cells son causa minoritaria. Se postula que las infecciones virales pueden tener un rol importante. Se produce una virtual ausencia de las stem cells hematopoyéticas al parecer mediado por linfocitos T activados y citokinas. El benceno también actúa produciendo metabolitos intermedios que son tóxicos para DNA y proteínas. El CAF puede producir aplasia por un mecanismo idiosincrático.
Síndromes mielodisplásticos (SMD): se produce una pancitopenia con una médula normo o hipercelular pero que muestra alteraciones displásticas. Estas alteraciones displásticas pueden ser causadas por alteraciones genéticas (pacientes con Sd de Down, anemia de Fanconi o Neurofibromatosis de Von Recklinghausen tienen mayor probabilidad de hacer un SMD), Radiación, Drogas y químicos (como benceno y agentes alquilantes), Anemia aplástica (pac. tratados con inmunosupresores tienen 30-60% de probabilidad de hacer un SMD). Los SMD son alteraciones clonales.
Otras causas son las infiltraciones tumorales de la médula por linfoma/leucemia, metástasis de tumores primarios (mama, próstata).
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Formas de presentación de un linfoma no-Hodgkin.
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Más de 2/3 se presentan con adenopatías periféricas persistentes e indoloras (por convención una adenopatía >1cm sin foco infeccioso y de más de un mes de duración debe considerarse para una biopsia). Linfoma no-Hodgkin tiende e tener ganglios centrífugos (epitrocleares, anillo de Waldeyer, abdominales). Menos de 20% se presenta con síntomas generales (fiebre, sudoración, baja de peso), menos frecuente es la aparición de prurito y fatiga.
También, al afectar ganglios mediastínicos, puede presentarse con tos persistente o molestias torácicas o sin síntomas pero con anormalidades a la Rx de tórax. En la mayoría hay adenopatías pélvicas, mesentéricas y retroperitoneales pero ellos rara vez producen síntomas pero pueden ser similares a los de otras lesiones que ocupan espacio: dolor, plenitud precoz, distensión, obstrucción o incluso perforación.
Los muy agresivos se pueden presentar con lesiones cutáneas, masas testiculares, compresión medular o lesiones óseas solitarias. Linfoma primario del SNC es cada vez más frecuente desde la gran incidencia de VIH.
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Tratamiento de la anemia ferropriva.
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El tratamiento dependerá de la causa de la depleción de fierro, de la capacidad de absorber el aporte y de la tolerancia que el paciente tenga a los suplementos.
Las debidas a pérdidas excesivas (gastrointestinales y ginecológicas), que son las más frecuentes, requieren, primero, un diagnóstico etiológico certero y control de la causa.
Las debidas a mayor requerimiento (embarazo) se solucionan rápidamente con el aporte en la dieta. En pacientes con malabsorción y con insuficiencia renal crónica la respuesta al aporte no será buena.
Preparaciones orales:
Sulfato ferroso 1 tableta (325mg) o 5mL (300mg) que contienen 65 y 60 mg de fierro 4 veces al día entre las comidas. Aclorídricos y gastrectomizados deben tomar la solución. Lo ideal es aportar 2-3 mg/kg en una adulto normal, de lo que se absorben ±60 mg/día. Esto entrega lo necesario para triplicar la producción de GR.
La absorción disminuirá al subir la Hb por lo que puede reducirse la dosis cuando esté >12g/dL.
Por lo menos 6 meses de tratamiento se requieren para normalizar los depósitos.
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Características clínicas de la leucemia aguda.
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Linfática:
Lo principal son signos y síntomas derivados de la pancitopenia. Ellos son anemia, hemorragias y equímosis e infecciones. Las hemorragias suelen ser de piel y mucosas. Las infecciones aumentan exponencialmente cuando el recuento de neutrófilos es <500 y es la principal causa de muerte. Ellas suelen ser de mucosas como de faringe y anal, piel especialmente en sitios de punción y pulmonares. Los agentes más frecuentes son Estafilococos y Gram (-) y los pacientes que recaen o están bajo tratamiento pueden ser susceptibles a infecciones por oportunistas (anaerobios, cándida, aspergillus, mucor, pneumocystis, herpes).
También pueden presentarse con infiltración de bazo, linfonodos, hígado, piel y SNC. Pacientes con meningitis leucémica se presenta con cefalea, nausea y compromiso de nervios craneanos. En recidivas puede ser común que involucre un testículo. Puede haber dolor óseo, especialmente sensibilidad esternal.
Además pueden haber alteraciones metabólicas como nefropatía por ácido úrico debido al alto recambio de células tumorales. Hipokallemia puede ocurrir por un defecto tubular de causa desconocida; hiperkallemia, hipercalcemia e hiperfosfemia pueden ocurrir en un síndrome de lisis tumoral al iniciar tratamiento.
Para hacer el diagnóstico se requiere >30% de blastos medulares o bien con un número similar de blastos circulantes.
Mieloide:
Síntomas: síntomas no específicos que comienzan gradual o abruptamente y son consecuencias de la anemia, leucocitosis leucopenia o disfunción leucocitaria o trombocitopenia. Casi la mitad ha tenido síntomas por al menos 3 meses previos al dg. Éstos pueden ser: fatiga, debilidad, anorexia, baja de peso, fiebre con o sin causa infecciosa, sangramientos y equímosis, menos frecuente es dolor óseo, adenopatías, diaforesis, tos y cefalea. Muy raro es que se presente como una masa (sarcoma granulocítico).
Examen Físico: Fiebre, esplenomegalia, hepatomegalia, adenopatías, sensibilidad esternal, signos de infección o hemorragias. Hemorragia gastrointestinal, intrapulmonar e intracraneana es más característico del tipo M3. Sangramiento asociado a otras coagulopatías se asocia más al M5. Infiltración de encías, piel, partes blandas o meninges se asocia a tipos monocíticos M4 y M5.
Hematológico: anemia, usualmente severa, de magnitud independiente de los hallazgos al ex. físico, generalmente es N-N. La media de recuento de leucocitos es de 15.000 con 40% de los pac. <5.000 y 20% >100.000. Plaquetas <100.000 en el 75% de los casos y 25% <25.000 ellas pueden ser disfuncionantes.
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Formas de presentación clínica de la enfermedad de Hodgkin
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Generalmente se presenta como enfermedad localizada que luego se reparte a las estructuras linfáticas adyacentes para finalmente invadir tejido no linfático. Enfermedad de Hodgkin tiende a tener ganglios centrípetos o axiales (cuello, axilas, mediastino). Comienza con la aparición de una masa o grupo nodular firme, móvil y no doloroso; 50% están en cuello o región supraclavicular, 70% de los pacientes tienen una masa palpable. 60% tiene una masa mediastínica la que puede encontrarse en una Rx simple de torax.
La mayoría tiene pocos o ningún síntoma pero un 25-30% tiene síntomas como fiebre de bajo grado asociadas a sudoración nocturna, o bien en intervalos con períodos afebriles (Pel-Ebstein). Además baja de peso inexplicada, fatiga, debilidad, prurito (generalizado, a veces asociado a rash). Masa mediastínica puede causar tos, disnea, dolor torácico, sd. de vena cava superior. En caso de compromiso óseo puede tener dolor, masa abdominal puede causar dolor o incluso ascitis.
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Formas de presentación clínica de un mieloma múltiple
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Dolor óseo (70%) es el principal síntoma. Generalmente de columna y de costillas que se acentúa con el movimiento. Persistente y localizado puede significar fractura que si es de vértebra puede significar una compresión medular. Radiográficamente son lesiones líticas (no se ven en cintigrafía). Puede producir hipercalcemia y sus complicaciones (compromiso de conciencia, poliuria).
Susceptibilidad a infecciones. Neumonia por neumococo, S. aureus y K. pneumoniae y pielonefritis por E. coli y otros Gram (-).
Insuficiencia renal (25%), con glucosuria, pérdida de aminoácidos y dificultad para acidificar y concentrar la orina. Pseudohiponatremia.
Anemia (80%). Generalmente N-N, puede haber leve hemólisis. Leucopenia y trombocitopenia son raros.
Alteraciones de coagulación. Por alteración de factores I, II, V, VII y VIII.
Signos de hiperviscosidad sanguínea. Sd. Raynaud, cafalea, fatiga, alteraciones visuales.
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Diagnóstico diferencial clínico y de laboratorio de las eritrocitosis
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Un aumento en el hematocrito puede deberse a un aumento absoluto o relativo. Un aumento relativo puede deberse a una disminución del volumen plasmático. Debido a que existen múltiples causas de elevación de la masa eritrocitaria (tabla) es necesario descartar las que son clínicamente elocuentes.
Para detectar una masa eritrocitaria elevada se debe hacer un estudio inyectando GR marcados, esperar un tiempo prudente para su distribución (<90 min) y luego, por la concentración de radioactividad en otra muestra sanguínea, extrapolar la masa eritrocitaria real.
Luego es necesario medir los niveles de EPO, niveles elevados señalan una causa hipóxica o por mayor producción de EPO. Esto último debe estudiarse evaluando la función pulmonar y la anatomía hepática y renal. EPO normal no descarta una causa hipóxica, para ello debe evaluarse la saturación de oxígeno, la que en policitemia vera debe estar normal; pero una saturación normal puede deberse a una Hemoglobina de Alta Afinidad por lo que deben estudiarse hematocritos previos del paciente y los familiares.
Otra posibilidad es la de utilizar el VCM: sólo tres situaciones producen una eritrocitosis microcítica: -talasemia, eritrocitosis hipóxica y la policitemia vera.
Debido a que no existe marcador clonal de policitemia vera, el diagnóstico debe ser hecho en base a los siguientes criterios:
Masa eritocitaria elevada.
Saturación de oxígeno arterial normal.
Esplenomegalia
Si la esplenomegalia está ausente: leucocitosis y trombocitosis
EPO plasmática <4mU/mL
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Exámenes de laboratorio útiles para el diagnóstico de un mieloma múltiple (MM).
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La tríada clásica del MM es: lesiones óseas líticas, plasmocitosis medular y componente M plasmático o urinario. Para detectar la tríada se requiere de Radiografías (cráneo, costillas, vértebras), electroforesis de proteínas y aspiración de médula ósea.
La electroforesis de proteínas muestra un peak anormal en la zona de las gamaglobulinas en el 85% de los casos, además existe una disminución del resto de las inmunoglobulinas producidas normalmente. La proteinuria de cadenas livianas (Bence-Jones) se ve en el 50% de los casos.
En el aspirado de médula ósea generalmente se encuentran >20% de plasmoblastos pero se exige para el diagnóstico un porcentaje >10%, de no ser así se orienta más hacia una plasmocitosis idiopática o una reactiva.
Otras alteraciones de laboratorio que pueden ayudar al diagnóstico son: 90% de los pacientes tienen una VHS elevada generalmente >100. 60-70% de los pacientes cursan con una anemia pero la leucocitopenia es rara y sólo el 15% de ellos presenta trombocitopenia. En el frotis es frecuente ver la aparición de rouleaux. Frecuente también es ver hipercalcemia en el momento del diagnóstico o en el curso de la enfermedad. Un 25% de los pacientes hace una insuficiencia renal (daño tubular por hipercalcemia y por la proteinuria). Puede ser posible además ver un aumento de la viscosidad plasmática.
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Mecanismos y causas de hipoprotrombinemia.
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En términos generales la hipoprotrombinemia puede deberse a dos mecanismos:
Disminución de la producción.
Aumento de su utilización.
Dentro del primer grupo de causas tenemos todas las situaciones en que ocurre una insuficiencia hepatocelular (DHC, hepatitis aguda grave de cualquier etiología dado que el hepatocito es quien sintetiza la protrombina) o que se altera la vía de producción de la protrombina (TACO, déficit de VIT K, intoxicación con raticidas cumarínicos, en cualquiera de esos casos el déficit de función o absoluto de Vit K impide la -carboxilación de los factores dependientes de ella entre los cuales está la protrombina).
En el segundo grupo tenemos por ejemplo la CID, donde existe un consumo masivo de protrombina y se produce un sd. hemorragíparo debido al descenso del Factor II.
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Exámenes útiles para el diagnóstico (test de screening) de alteración de la hemostasia y aspectos que estudia de cada una de ellas.
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Hemostasia Primaria: Se refiere a las plaquetas y su función, para lo que se requiere:
Tiempo de sangría
Recuento plaquetario
Con ellos podemos evaluar número y función plaquetaria. Recuentos >100.000 no producen alteración del tiempo de sangría. Entre 50.000 y 100.000 el tiempo de sangría se alarga levemente y aparecen sangramientos ante traumas severos. Menos de 50.000 produce aparición fácil de equímosis, púrpura cutáneo ante leves traumas y sangramiento luego de cirugías. Bajo 20.000 existe riesgo de sangramientos espontáneos, petequias y hemorragia intracraneal.
Un recuento normal pero un tiempo de sangría prolongado indica una disfunción plaquetaria, la que requiere de exámenes más específicos para evaluar qué función es la que está alterada.
Hemostasia secundaria: Se refiere a la coagulación y por lo tanto al funcionamiento de toda la cascada. Se puede evaluar con:
El TP evalúa la vía extrínseca de la coagulación y por lo tanto se altera al haber déficits de factores II, V, VII y X. El TTPA evalúa la vía intrínseca y se altera en deficiencias de factores VIII, IX, XI, XII. El TT evalúa la conversión de fibrinógeno en fibrina y por lo tanto se altera en las deficiencias de fibrinógeno.
Una fácil aproximación es la siguiente (usando sólo TP y TTPA):
Si cualquiera de los dos está normal la vía final común está normal
Si uno de los dos está anormal el problema es en la parte proximal de las distintas vías
Si ambos están anormales el defecto casi siempre está ubicado en la vía final común.
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Mecanismos y causas de púrpura tombocitopénico.
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La trombocitopenia (TCP) puede ser causada por disminución de la producción, secuestro y aumento de la destrucción periférica.
Aumento de la destrucción:
PTI: causa más frecuente de las TCP, la causa es la producción de anticuerpos antiplaquetarios, es de causa desconocida pero en niños puede ser desencadenada por una infección viral previa.
TCP inducido por drogas: la droga usualmente actúa como hapteno-antígeno cuando se asocia a proteínas plasmáticas. El anticuerpo formado puede tener acción antiplaquetaria o bien activar complemento. La quinidina, procainamida, sulfas, hidralazina y penicilina son las drogas que más frecuentemente producen TCP.
TCP inducido por heparina: es infrecuente, la heparina induce la formación de anticuerpos anti GPIIbIIIa a induce la activación plaquetaria similar a un daño vascular. Esta agregación puede causar trombosis y TCP
Otras TCP autoinmunes: enfermedades que se relacionan con la producción de anticuerpos antiplaquetarios son: enfermedades del mesénquima (Sjögren, lupus, AR) y la enfermedad de Grave´s.
Causas inmunes infecciosas: resultan de reacciones cruzadas de anticuerpos o de reacciones inmunes inespecíficas que terminan en la destrucción de plaquetas asociadas a infecciones.
TCP asociada a VIH: se ven dos mecanismos: depósito de complejos inmunes en receptores FC de plaquetas y megakariocitos; anticuerpo antiplaquetario para la GPIIbIIIa, esto sería por una reacción cruzada con el VIH. El segundo mecanismo es el más frecuente.
TCP asociada a sepsis: se cree que sería causada por complejos inmunes, pero se postula también un rol de citokinas.
TCP asociada a mononucleosis: a veces se asocia a una desregulación de la inmunidad donde hay presencia de anticuerpos antiplaquetarios.
TCP destructivas no infecciosas:
Microangiopatías: la más característica es el Púrpura Trombótico Trombocitopénico (PTT), que donde se postula que habría una alteración patológica del endotelio, resultando en sustancias procoagulantes (como multímeros gigantes de FvW) lo que causaría una agregación y consumo de plaquetas.
CID: formación sistémica anormal de trombina lo que resulta en un consumo exagerado de plaquetas.
Válvulas protésicas: destrucción traumática de plaquetas.
En todas ellas existe una "microangiopatía" donde existe un frotis alterado donde se ven glóbulos rojos fragmentados.
Disminución de la producción. En una TCP debe hacerse un estudio medular, si no existe aumento de megakariocitos (como en los aumentos de destrucción) se asume que se debe a producción inadecuada. En general con esa biopsia medular, la causa de la TCP generalmente es evidente: aplasia medular, infiltración por linfoma/leucemia, metástasis de tumores primarios (mama, próstata).
Secuestro. El pool de plaquetas se encuentra importantemente depositado en el bazo, por lo que cualquier causa de hiperesplenismo puede producir una TCP (por ej. Hipertensión portal). Con estos datos tenemos que ante una TCP hay que estudiar el Bazo, si no existe esplenomegalia se debe estudiar la médula.
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Características clínicas de la aplasia medular
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El inicio es generalmente insidioso. Las manifestaciones están dadas por la disminución de las tres series:
Glóbulos rojos: Síndrome anémico.
Leucocitos: a pesar de que el paciente puede estar muy neutropénico rara vez se presenta como infección, pero si los neutrófilos bajan a <500 el riesgo de infecciones aumenta exponencialmente.
Plaquetas: Alteración de la hemostasia primaria lo que produce sangramientos muco-cutáneos (sd. purpúrico).
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Características clínicas y de laboratorio del síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID).
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Síndrome caracterizado por la activación sistémica de la coagulación lo que resulta en formación de fibrina y oclusión trombótica de vasos de tamaño pequeño y mediano. Ello puede contribuir a falla de múltiple órganos. Además, producto del consumo masivo de plaquetas y de factores de la coagulación, pueden producirse sangramientos marcados. Los sangramientos pueden ser la forma de presentación, ellos suelen ser de piel y mucosas, heridas quirúrgicas y sitios de punción. Menos frecuentemente puede haber acrocianosis, trombosis, cambios pregangrenosos en dedos, genitales y nariz.
El diagnóstico se hace basándose en:
Enfermedad asociada a CID. (tabla)
Recuento plaquetario < 100.000 o un descenso rápido en el recuento.
Prolongación de los tiempos de coagulación (TP y TTPA).
Presencia de productos de degradación del fibrinógeno (dímero D).
Descenso de niveles plasmáticos de anticoagulantes como la ATIII.
Tabla J-1. Condiciones clínicas asociadas a CID
Sepsis
Trauma
Grave injuria tisular
Trauma cefálico
Embolía grasa
Cáncer
Enf. mieloproliferativas
Tumores sólidos (próstata, páncreas)
Complicaciones obstétricas
Embolía de líquido amniótico
Abruptio placentae
Alteraciones vasculares
Hemangioma gigante
Aneurisma aórtico
Reacción a toxinas (veneno de serpiente, anfetaminas)
Alteraciones Inmunes
Reacción alérgica severa
Reacción hemolítica post transfusional
Rechazo a transplante
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Características clínicas y de evolución de la leucemia mieloide crónica
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Enfermedad maligna del sistema hematopoyético de origen clonal que se caracteriza por aumento de las células mieloides, eritroides y plaquetas en la sangre periférica y una hiperplasia mieloide en la médula ósea.
Se puede presentar en cualquier grupo de edad, incluidos los niños, pero la mediana de presentación son los 53 años. Los síntomas de presentación son fatiga, anorexia y baja de peso pero ±40% de los pacientes son asintomáticos y se pesquisa por un hemograma anormal. El examen físico lo más frecuente es la esplenomegalia (50% de los casos, que puede ser también sintomática con plenitud precoz y dolor hipocóndrico izquierdo). Ocasionalmente también síntomas derivados de trombosis o leucocitosis severa: enf vasooclusiva, trombosis venosa, AVE, IAM, etc.
La evolución clínica es la progresión de una fase crónica benigna a una crisis blástica precedida de una fase acelerada en el plazo de 3 a 5 años.
Fase acelerada: caracterizada por grados crecientes de anemia, evolución citogenética clonal, blastos circulantes o medulares >15% y <30%, blastos y promielocitos medulares = o > a 30, basófilos medulares o circulantes = o > a 20% o plaquetas <100.000.
Crisis blástica: se define como una leucemia aguda con blastos medulares o circulantes = o > a 30%.
Referencias.
NEJM (CID, CML, AML)
Harrison´s Principles of Internal Medicine, 14th ed.
Apuntes de clases del curso de hematología
Hematologic Pathofisiology. R. Rubin, L. Leopold.
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