Noticiero genetico segehu nº 12 Agosto de 2008




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títuloNoticiero genetico segehu nº 12 Agosto de 2008
fecha de publicación05.01.2016
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 NOTICIERO GENETICO SEGEHU  Nº 12 - Agosto de 2008
La Sección de Genética Humana (SEGEHU) de la SAG vuelve a dirigirse a los amigos y colegas dedicados a tareas vinculadas con Genética Humana, ofreciendo este Noticiero Genético para difundir novedades relacionadas con la Genética Médica y Humana.

Agradecemos los comentarios favorables de varios de Uds. quienes nos alientan a continuar en esta aventura.

Invitamos a todos los colegas y amigos a enviar contribuciones, adjuntando un pequeño comentario de la novedad y el PDF o documento correspondiente. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que pueda depender de las preferencias personales de los organizadores. Seguramente muchos de Uds tienen material de buena calidad que sea de interés para toda la comunidad de genética humana.

Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, los PDF u otras fuentes electrónicas de los artículos o documentos completos, que se pueden solicitar a Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o a José E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar> La condición es que no sean utilizados con fines comerciales.
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Fallecimiento de un pionero, maestro, y gran persona: Víctor A. McKusick

Sin duda, todos tenemos alguna experiencia, aunque sea mínima, que nos hace recordar a este gran hombre. En lugar de comentarios, adjuntamos un artículo en su homenaje, escrito por Francis Collins en la revista Science.
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Miopatía inducida por las estatinas - potente asociación con un polimorfismo genético.
En un estudio realizado por un grupo colaborativo de la unidad de estudios epidemiológicos, cuyo director fue el conocido epidemiólogo Sir Richard Doll (1913-2005), en la Universidad de Oxford, Inglaterra, los autores utilizaron el método de GWAS - mediante búsqueda de asociaciones entre ciertas alteraciones (en este caso, la ocurrencia de miopatía en personas bajo altas dosis de estatinas), y determinados polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP). Usaron más de 300.000 marcadores, en 85 pacientes con miopatía y 90 controles sin miopatía, todos bajo tratamiento con altas dosis de simvastatina (80 mg/d). Hallaron una fuerte asociación entre un polimorfismo de SNP situado en el cromosoma 12 y la ocurrencia de miopatía, en comparación con las personas sin miopatía bajo una dosis igual. Este SNP resultó estrechamente ligado con otro polimorfismo SNP, y ambos están ubicados en el gen SLCO1B1 (en exon 6 e intron 11, respectivamente; uno en segmento codificante y otro en uno no codificante). El gen en cuestión es de los ya previamente sospechados de estar involucrados, por codificar un polipéptido que regula la captación de estatinas por el hígado. El alelo C del segmento codificante, presente en el 15% de la población estudiada (europea), eleva el riesgo relativo (odds ratio) de miopatía en los pacientes que ingieren dosis altas de estatina, unas 4,5 veces en los heterocigotas, y casi 17 veces en homocigotas (CC), en comparación con los homocigotas TT. Los autores sugieren un posible uso futuro de la determinación de tal polimorfismo para indicar riesgos de complicaciones cuando se indican estatinas en dosis elevadas.
Un artículo editorial en el mismo número de la revista, por Y.Nakamura, comenta la situación actual de la Farmacogenómica orientada hacia respuestas variables a los medicamentos, y menciona un registro de la FDA denominado:

"Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels", que está disponible en http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm.


SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy -- A Genomewide Study

The SEARCH Collaborative Group*

N Engl J Med 2008;359:789-99


Address reprint requests to the SEARCH Collaborative Group at the Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, University of Oxford, Richard Doll Bldg., Old Road Campus, Roosevelt Dr., Oxford OX3 7LF, United Kingdom,
or at search@ctsu.ox.ac.uk.
Abstract
Background

Lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy results in substantial reductions in cardiovascular events, and larger reductions in cholesterol may produce larger benefits. In rare cases, myopathy occurs in association with statin therapy, especially when the statins are administered at higher doses and with certain other medications.

Methods

We carried out a genomewide association study using approximately 300,000 markers (and additional fine-mapping) in 85 subjects with definite or incipient myopathy and 90 controls, all of whom were taking 80 mg of simvastatin daily as part of a trial involving 12,000 participants. Replication was tested in a trial of 40 mg of simvastatin daily involving 20,000 participants.

Results

The genomewide scan yielded a single strong association of myopathy with the rs4363657 single-nucleotide polymorphism (SNP) located within SLCO1B1 on chromosome 12 (P = 4×10−9). SLCO1B1 encodes the organic anion–transporting polypeptide OATP1B1, which has been shown to regulate the hepatic uptake of statins. The noncoding rs4363657 SNP was in nearly complete linkage disequilibrium with the nonsynonymous rs4149056 SNP (r2 = 0.97), which has been linked to statin metabolism.

The prevalence of the rs4149056 C allele in the population was 15%. The odds ratio for myopathy was 4.5 (95% confidence interval [CI], 2.6 to 7.7) per copy of the C allele, and 16.9 (95% CI, 4.7 to 61.1) in CC as compared with TT homozygotes. More than 60% of these myopathy cases could be attributed to the C variant.

The association of rs4149056 with myopathy was replicated in the trial of 40 mg of simvastatin daily, which also showed an association between rs4149056 and the cholesterol-lowering effects of simvastatin. No SNPs in any other region were clearly associated with myopathy.

Conclusions

We have identified common variants in SLCO1B1 that are strongly associated with an increased risk of statin-induced myopathy. Genotyping these variants may help to achieve the benefits of statin therapy more safely and effectively.
Editorial. Pharmacogenomics and drug toxicity. Yusuke Nakamura. N Engl J Med 2008;359:856-858

NOTA: En Argentina, el artículo completo y el Editorial pueden accederse gratuitamente en la página de la revista, bajo http://content.nejm.org/
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Otra displasia esquelética vinculada con mutaciones puntuales
Se trata de una forma de la displasia denominada braquiolmia, caracterizada por alteracones vertebrales y estatura levemente baja. De los tres tipos conocidos, dos presentan herencia autosómica recesiva y fueron descritos en la década de 1970 y 80; el tercer tipo, autosómico dominante, fue descrito por Gardner y Beighton en 1994. A este tipo se refiere el trabajo que comentamos.

Los autores, provenientes de diversas instituciones en varios países, fueron coordinados por el centro de displasias esqueléticas del Cedars-Sinai Medical Center de Los Ángeles en los Estados Unidos; incluyen especialistas de otras instituciones de Los Ángeles; de Lovaina, Bélgica; del Hospital Pereira Rossel y el Hospital Italiano, en Montevideo, Uruguay; y de la Universidad Dokkyo, en Saitama, Japón. Los tres coautores uruguayos son bien conocidos en el ámbito de la genética latinoamericana.

Mediante un escaneo con casi 400 marcadores microsatelitales en 7 miembros afectados de una familia, han hallado 7 regiones cromosómicas con posible ligamiento con la displasia. Con métodos adicionales, en 15 afectados de 2 familias, y programas apropiados de computación, enfocaron su estudio en el gen TRPV4, que codifica un canal catiónico permeable al calcio, como el gen candidato, por su patrón de expresión selectiva en el cartílago. Utilizando secuenciación del ADN, hallaron mutaciones puntuales de este gen en las dos familias estudiadas, las que producen sustituciones de aminoácidos en los péptidos 616 y 620 de la proteína. Estudios adicionales indicaron que ambas mutaciones producen un aumento del efecto activador constitutivo del canal calcio-permeable; el mecanismo detallado está aun sin aclarar.

Este tipo de mutación constituye un novedoso tipo de alteración en la patogénesis de las displasias esqueléticas.

Gain-of-function mutations in TRPV4 cause autosomal dominant brachyolmia

Letter - Nature Genetics 40, 999 - 1003 (2008)
Published online: 29 June 2008 | doi:10.1038/ng.166


Matthew J Rock, Jean Prenen, Vincent A Funari, Tara L Funari, Barry Merriman, Stanley F Nelson, Ralph S Lachman, William R Wilcox, Soraya Reyno, Roberto Quadrelli, Alicia Vaglio, Grzegorz Owsianik, Annelies Janssens, Thomas Voets, Shiro Ikegawa, Toshiro Nagai, David L Rimoin Bernd Nilius & Daniel H Cohn

Abstract
The brachyolmias constitute a clinically and genetically heterogeneous group of skeletal dysplasias characterized by a short trunk, scoliosis and mild short stature. Here, we identify a locus for an autosomal dominant form of brachyolmia on chromosome 12q24.1–12q24.2. Among the genes in the genetic interval, we selected TRPV4, which encodes a calcium permeable cation channel of the transient receptor potential (TRP) vanilloid family, as a candidate gene because of its cartilage-selective gene expression pattern. In two families with the phenotype, we identified point mutations in TRPV4 that encoded R616Q and V620I substitutions, respectively. Patch clamp studies of transfected HEK cells showed that both mutations resulted in a dramatic gain of function characterized by increased constitutive activity and elevated channel activation by either mechano-stimulation or agonist stimulation by arachidonic acid or the TRPV4-specific agonist 4-phorbol 12,13-didecanoate (4PDD). This study thus defines a previously unknown mechanism, activation of a calcium-permeable TRP ion channel, in skeletal dysplasia pathogenesis.

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