Aula interactiva # 2




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UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA

FACULTAD DE CIENCIAS Y FILOSOFIA

DEPARTAMENTO BIOQUIMICA, BIOLOGIA MOLECULAR Y FARMACOLOGIA

SECCION BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
BIOINFORMÁTICA 2006-I

Prof. Mirko Zimic

AULA INTERACTIVA # 2
Alineamiento múltiple, Matrix-plot, BLAST.


Primera parte:
El análisis de las similitudes y diferencias a nivel de bases o aminoácidos individuales busca inferir relaciones estructurales, funcionales y evolutivas entre las secuencias en estudio. El método comparativo más común es el alineamiento de secuencias. Este puede involucrar dos secuencias (“pairwise alignment”) o más de dos secuencias (“multiple alignment”). Un objetivo del alineamiento de secuencias es determinar si dos o más secuencias presentan una similitud suficiente que justifique la inferencia de una homología evolutiva entre ellas. La homología indica si dos secuencias son homólogas o no, dependiendo del grado de similitud y la significancia estadística del alineamiento.
Es poco probable que dos proteínas con secuencias similares de aminoácidos hayan evolucionado independientemente. Tales similitudes indican, por lo tanto, que las dos proteínas deben estar relacionadas y que comparten un ancestro común. Las proteínas relacionadas se dice que son homólogas.

Durante la evolución, los genes sufren mutaciones (por ej.: cambios puntuales, rearreglos, duplicaciones). Como resultado, algunos productos génicos (proteínas) sufren cambios, por ej.: su estructura primaria es alterada, generalmente por un aminoácido a la vez (aunque modificaciones únicas más drásticas pueden también ocurrir). Además de estas mutaciones puntuales (sustitución de un aminoácido por otro), la secuencia de una proteína puede perder algunos de sus aminoácidos (mutación por deleción) o tener aminoácidos insertados (mutación por inserción). Estos cambios posibilitan que ciertas proteínas contengan regiones que presentan homología con varias otras proteínas. Si se examinan las diferencias entre dos proteínas homólogas, se observa una tendencia general de encontrar residuos de aminoácidos químicamente similares en la misma posición (residuos conservados) en ciertas regiones. La sustitución, por ejemplo, de un residuo acídico (ej.: Glu por Asp) es probable de tener una menor consecuencia para las interacciones con residuos cercanos que la sustitución de Glu por Val, un residuo hidrofóbico.

Al encontrar un alto grado de similitud de secuencia entre dos proteínas, uno podría inferir que comparten una historia evolutiva común, y a partir de ello podríamos anticipar que tendrán estructuras 3D similares así como funciones biológicas similares. Todo esto tomando en cuenta que las condiciones del medio ambiente se mantengan las mismas, de manera que la función se haya preservado durante el curso de la evolución.


Matrices de sustitución


Para incrementar la sensibilidad de los alineamientos se utilizan matrices de sustitución. Este método se usa para alinear secuencias homólogas de organismos muy cercanos. Las matrices de sustitución están basadas en el análisis de la frecuencia con la cual un aminoácido dado es observado de ser reemplazado por otros aminoácidos entre proteínas para las cuales las secuencias pueden ser alineadas. Estos métodos se basan en el hecho de que ciertos residuos de aminoácidos pueden reemplazarse fácilmente unos a otros en proteínas relacionadas, debido a sus propiedades fisicoquímicas similares (por ej.: polaridad, tamaño, carga). Las matrices de sustitución incluyen un sistema de puntajes que otorga distinto peso a las conservaciones o sustituciones de residuos de aminoácidos, evaluadas para cada par de aminoácidos entre dos secuencias. Los puntajes (“scores”) de los alineamientos involucran típicamente la construcción de una matriz 20 x 20, en la cual los aminoácidos idénticos y aquellos de carácter similar (sustituciones conservadas) reciben un puntaje mayor que aquellos de carácter distinto (cambios no conservados). De esta manera permiten incrementar la sensibilidad de alineamientos débiles de secuencias de proteínas a ser comparadas.
Una vez que se ha calculado un puntaje (“score”) para un alineamiento dado, es importante determinar si este puntaje es lo suficientemente alto para poder inferir una homología entre las secuencias comparadas. La evaluación de la significancia estadística de un alineamiento se basa en la comparación del “score” observado con aquel de la distribución esperada de acuerdo a una función de probabilidad contínua, lo que permite hallar la probabilidad de que un alineamiento con un “score” determinado sea simplemente por coincidencia al azar o represente una homología real. La significancia de un alineamiento dependerá de ciertos parámetros particulares del sistema de “score” utilizado, así como del tamaño del espacio de búsqueda empleado.


Alineamiento Múltiple


El alineamiento múltiple involucra a varias secuencias simultáneamente. Los métodos se basan en los algoritmos de alineamiento progresivo en los que una serie de alineamientos par a par (“pairwise”) son conducidos para alinear grupos mayores de secuencias que se presumen -de inicio- de ser homólogas.
Uno de los programas de alineamiento múltiple más comúnmente usados es el CLUSTALW. Este programa toma un conjunto de secuencias ingresadas y realiza una búsqueda de homología por comparación “par a par” de las secuencias. Una matriz de distancia es calculada de acuerdo a la divergencia de cada par de secuencias; con esta matriz se elabora un árbol guía filogenético. Seguidamente, las secuencias son alineadas progresivamente de acuerdo al orden de la ramificación en el árbol guía. En cada paso, un algoritmo de programación dinámica es utilizado con una matriz de peso por residuo. La inclusión de “gaps” (espacios) es necesaria puesto que permite representar eventos de inserción o deleción al comparar dos o más secuencias, pero es controlada por un puntaje de penalidad.

Existen muchos otros métodos y programas de alineamiento (MultAlin, ProfilsScan, Macaw, etc.), y se puede verificar que cada uno de ellos puede dar diferentes resultados. Esto no implica que un método sea mejor que otro. El usuario debe optar cuidadosamente por una técnica particular, haciendo los ajustes finales de alineamiento probablemente a mano.


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