Enfermedades y síndromes asociados con el trastorno autista: breve descripción actualizada




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fecha de publicación25.03.2016
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Enfermedades y síndromes asociados con el trastorno autista: breve descripción actualizada
Dr. A. Diez Cuervo

Asesor Médico de la Asociación PAUTA

La investigación actual de los distintos fenotipos conductuales pone de manifiesto la existencia de un grupo de síndromes y enfermedades con características genotípicas y fenotípicas específicas que los individualizan, pero con características conductuales peculiares que, en algunos casos, se asocian con el trastorno autista. Esta situación ha sugerido, por una parte, la posibilidad de la existencia de subgrupos de autismos con etiologías bien determinadas, y, por otra, que, dentro de unos años, el diagnóstico autismo sea una etiqueta que acompañe o no al diagnóstico principal de determinadas afecciones infantiles, dependiendo esta filiación de que sus características conductuales aparezcan o no junto al trastorno primario. A continuación se describen los de mayor interés.
Síndrome de Angelman (denominado también síndrome de la “muñeca feliz”): Descrito por el pediatra inglés Angelman (1965)1. Presenta una incidencia de 1:20.000 a 1:30.000, afectando por igual a hombres y mujeres. Se sugiere una transmisión de tipo autosómico dominante. En el 60-75% de los casos, se ha detectado una microdeleción (pérdida de un pequeño fragmento de un cromosoma) en la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15 (15q11-q13-GABRAB3) recibido de la madre, similar a la deleción encontrada en el Síndrome de Prader-Willi, aunque en este caso en el cromosoma 15 recibido del padre. También en algunos casos se ha informado de translocación (transferencia de material genético de un cromosoma a otro cromosoma no análogo) o inversión (una parte del cromosoma es invertida) del cromosoma 15 materno e, incluso, una disomía uniparental (cuando la persona hereda los dos cromosomas de un progenitor) del cromosoma 15.

Es evidente desde el nacimiento o en la primera infancia, empeora con la adolescencia, y las expectativas de vida son las normales. El trastorno se caracteriza por microbraquicefalia, aplanamiento occipital y aspecto facial característico (hipoplasia facial medial, tendencia a boca abierta, prognatismo, protusión de lengua, ojos hundidos frecuentemente azules, cabello rubio...). Se añade retraso del desarrollo psicomotor y mental, marcha atáxica, temblores, agitación de manos, ataques de risa inmotivados, ausencia de lenguaje motor (no suelen adquirir más de tres a seis palabras) con mejor lenguaje comprensivo, hiperactividad, crisis epilépticas, trastornos del sueño, buena memoria geográfica y para caras de personas, rumiación, pica, introducción de objetos o las manos en la boca, deficiente interacción social, aspecto feliz (que no indica felicidad), suelen ser afectivos y sociables, tienen dificultades para conciliar y mantener el sueño. Algunos casos presentan atrofia del nervio óptico, iris ligeramente coloreados,... Dos tercios de las personas afectadas presentan autismo o trastorno generalizado del desarrollo. En el primer año de vida, resulta difícil el diagnóstico diferencial con el síndrome de Rett, ya que ambos trastornos se caracterizan por un retraso en el desarrollo del sistema nervioso central que proporciona retraso mental, anomalías físicas y trastornos del lenguaje que parecen compartir en muchas ocasiones.
1 Angelman H. “Puppet children”: a report on three cases. Dev Med Child Neurology 1965; 7:681-683


Síndrome de Cornelia de Lange (síndrome de Brachmann-de Lange): Descrito por Brachmann (1916)1 y tipificado como síndrome por de Lange (1933)2. Su incidencia se sitúa alrededor de 1:10.000 a 1:40.000, afectando igual a mujeres y hombres. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, se ha sugerido la posibilidad de una herencia autosómica dominante debida a un gen responsable en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.3). También se ha sugerido una duplicación del cromosoma 3 (3q26.3-?)

Se caracteriza por bajo peso al nacer, importante retraso del crecimiento, talla baja, retraso del desarrollo, extremidades superiores con deformidades (antebrazos, manos y pies cortos; sindactilia parcial del 2º y 3º dedos...), dentición tardía y dientes ampliamente separados, microbraquicefalia, hirsutismo, anomalías faciales características (nariz pequeña y respingona, paladar ojival, cejas arqueadas bien definidas, a menudo extendidas en abanico y reunidas en el centro, pestañas rizadas, labios delgados, boca en forma de media luna creciente, filtro amplio...), pérdida de audición, miopía, astigmatismo, atrofia óptica, estrabismo, alteraciones cardíacas congénitas, hernia de hiato, estenosis pilórica, criptorquidia, trastornos de la alimentación (regurgitación, vómitos, dificultades para masticar y tragar...), infecciones respiratorias recurrentes...

Es frecuente la existencia de retraso mental (CI medio 0,37 en pacientes menores de siete años y de 0,26 en mayores de 13 años). Son frecuentes las consiguientes dificultades de aprendizaje, aunque con un aceptable desarrollo de la organización perceptiva, memoria visoespacial y habilidades motoras finas, mientras que es más deficitaria la comunicación verbal con escaso o ausencia de vocabulario y mejor comprensión verbal. Pueden expresar sólo una vez una palabra o frase, con claridad y sentido, que nunca vuelven a utilizar. Las crisis epilépticas suelen ocurrir en el 15-20% de las personas afectadas. Se han descrito características autistas, que incluyen ausencia y/o alteración de las relaciones sociales, rechazo delcontacto físico, escasa reacción al dolor y los sonidos, movimientos autoestimulatorios estereotipados, inflexibilidad para el cambio, preferencia por un ambiente estructurado. Suelen ser hiperactivos, irritables, emisores de gritos exagerados, con conductas estereotipadas autolesivas y con agresividad contra los demás, por lo que frecuentemente suelen necesitar supervisión en casa y fuera de ella.
1 Brachmenn W. Ein Fall von symmetrischer Monodaktylie durch Ulnadefekt, mit symmetrischer Flughautbildung in den Ellenbogen sowie anderen Abnormalitäten. Jahrbuch für Kinderheilkunde und Phsysche Erziehung 1916; 84: 225-235
2 de Lange C. Sur un type nouveau de degénération (typus Amstelodamensis). Arch Méd Enfants 1933; 36: 713-719

Esclerosis tuberosa (epiloia, enfermedad de Bourneville): Este autor denominó así a esta enfermedad (1880)1 por la existencia de focos de esclerosis con el aspecto de verdaderas tuberosidades (tubérculo: patata) que muestran los tumores cerebrales de esta enfermedad. El término epiloia fue acuñado para subrayar la triada de epilepsia, inteligencia baja (low intelligence) y adenoma sebaceo. Su prevalencia es superior al 1:7000 personas. Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, consecutiva a la alteración del cromosoma 9 (9q34-TSC1) en un 50% de los casos y al cromosoma 16(16p13-TSC2) en otro 50%. Debe realizarse el estudio genético a las familias de riesgo. Los paciente globalmente afectados raramente vive más más de 25 años, dependiendo de la localización y extensión de las lesiones en el sistema nervioso central y de la aparición de neoplasmas.

Las personas que padecen la enfermedad presentan lesiones tipo hamartoma (susceptibles de una evolución tumoral) en la piel, sistema nervioso central, en riñones o corazón. Los angiofibromas o hamartomas periungueales son más frecuentes en los pies que en las manos. Los angiofibromas faciales (adenomas sebáceos de Pringle) son patognomónicos de esta enfermedad y aparecen entre los dos y los cinco años de edad. Pueden observarse manchas acrómicas o hipomelánicas en el 70-90% de los casos, en todas las áreas excepto en la cara.

Como se ha dicho anteriormente, la enfermedad se describe como una afección caracterizada por epilepsia, retraso mental y adenomas sebáceos (que suelen aparecer a partir de los cuatro años), aunque la enfermedad tiene una expresión muy variable. Estas lesiones clásicas de la esclerosis tuberosa en el SNC predominan en el cortex de los lóbulos frontal y parietales, en los ganglios basales y, con menor frecuencia, en cerebelo, existiendo la creencia de que la localización de las tuberosidades corticales puede ser más importante que el número total de las mismas por sus efectos sobre el lenguaje, la conducta y la función cognitiva para el desarrollo de autismo. Los tumores que afectan a los nervios ópticos y a la retina constituyen las manifestaciones oftálmicas mejor conocidas, que pueden ser responsables de escotomas (zona ciega o parcialmente ciega en el campo visual) o de amaurosis (ceguera).

Prácticamente toda persona con manchas acrómicas y espasmos de flexión (síndrome de West) con trazados EEG de hipsarritmia en los primeros meses de vida padece una esclerosis tuberosa, estando documentada la existencia de autismo entre el 17-58% de las personas con esta enfermedad, que sugiere una posible causa genética común.

Es frecuente que algunas personas afectadas presenten alteración de la conducta social, hiperactividad, episodios de descontrol y brotes destructivos, etc., habiéndose referido casos de pacientes adultos necesitados de hospitalización psiquiátrica, diagnosticados de “esquizofrenia atípica”, sospechándose que pudieran ser autistas adultos mal diagnosticados.

1 Bourneville DM. Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales: idiotie et épilepsie hemiplégique. Arch Neurol. 1880; I: 81-91

Fenilcetonuria (hiperfenilalaninemia, PCU): Es la forma más grave de la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Fölling la describió por primera vez en 19341 (nueve años antes de que Kanner describiera el autismo infantil), en un grupo de niños con trastornos de aprendizaje que eliminaban gran cantidad de ácido fenilpirúvico por orina con un olor típico a ratones o paja mojada. La incidencia se sitúa alrededor del 1:5000 nacimientos, existiendo una gran variabilidad en distintos países. La deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa origina una acumulación de fenilalanina en sangre, en líquido cefalorraquídeo y otros tejidos, que resulta tóxico, y se elimina en gran cantidad en la orina como ácido fenilpirúvico. Se hereda de manera autosómica recesiva, y es consecuencia de mutaciones del gen PAH, localizado en el cromosoma 12 (12q22-q24.1).

La principal consecuencia del trastorno metabólico es la instauración de un retraso mental grave, junto con perímetro craneal pequeño, hipertonía, espasticidad, temblor, hiperactividad, estereotipias, brotes disruptivos, agresividad, alejamiento, déficit de las funciones ejecutivas, trastornos del sueño, autolesiones..., por lo que eexisten muchas publicaciones que documentan y justifican la concurrencia de autismo y PCU, sobre todo desde la primera revisión de Friedman2

En los recién nacidos suele advertirse la presentación temprana de vómitos frecuentes, crisis epilépticas, diarrea, eczema... y el olor característico de la orina a ratones o paja mojada. Suelen ser niños/as rubios/as, con ojos azules, piel pálida, seca, y eczematosa. Afortunadamente, es una enfermedad que está sometida a detección obligatoria de los recién nacidos, con tomas de muestras de sangre en las primeras 24 horas de vida (“prueba del talón” y, en caso positivo o dudoso, otras más específicas), y, en la actualidad, se dispone de tratamiento corrector con la instauración de una dieta pobre en fenilalanina. Lógicamente, la detección de un caso impone el consejo genético familiar.

1 Fölling (citado por Fishler K, Azen CG, Henderson R, Friedman EG, Koch R. Psychoeducational findings among children treated for phenylketonuria. Am J Ment Deficiency 1987; 92: 65-73

2 Friedman EG. The “autistic syndrome” and phenylketonuria. Schizophrenia 1969; 1:249-261.

Hipomelanosis de Ito (incontinencia pigmenti achromians, síndrome de Ito, nevus de Ito): Fue descrita por este autor japonés (1952) con la denominación de “incontinencia pigmenti achromians”. Es uno de los trastornos neuroectodérmicos más frecuentes, señalándose una incidencia del 1:1000, con una ratio de mujer:varón de 2:1, respectivamente. Su etiología es desconocida y la mayoría de los casos son esporádicos, habiéndose sugerido una variedad de diferentes mosaicismos (presencia de células de diferente constitución cromosómica) cromosómicos, en particular los referidos al cromosoma X.

Se caracteriza por hipopigmentación de la piel, pálida o blanquecina, con bordes irregulares, tamaño muy variado, que puede distribuirse por cualquier zona del cuerpo, y que está presente desde el nacimiento o aparecen durante la lactancia, con modificaciones en los primeros años de vida. La hipopigmentación puede verse también en el iris. En un tercio de los casos la alteración epidérmica incluye manchas de “color café con leche”, nevus angiomatosos y mancha mongólica. Algunos casos presentan cambios en el color del cabello (grisáceo) o incluso alopecia.

Por lo general muestran deficiente implantación dentaria, y, a veces, labio leporino y paladar hendido. Son también manifestaciones frecuentes la hipotonía, escoliosis, deformidades torácicas, alteraciones oculares, epicantus, hipertelorismo, nistagmus, estrabismo, criptoquidia...

Aunque en pocos casos puede acompañarse de un nivel mental normal, lo más frecuente es la presentación temprana de retraso mental (90%) y de epilepsia (50%), casi siempre originadas por trastornos de la migración neuronal, macro y/o microcefalia.

Existen varias publicaciones que asocian la existencia de autismo con Hipomelanosis de Ito en el 18% de los casos, casi siempre en retrasados mentales severos que se acompañan de trastornos del sueño, conductas autolesivas, hiperactividad, etc. Otros trabajos señalan la concurrencia del síndrome de Asperger.

1 Ito M. Studies on melanin. XI. Incontinentia pigmenti achromians. A singular case of nevus depigmentosus systematicus bilateralis. Tohoku J Experiment Medicina 1952; 55:57-59

Neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen, NF1): Las neurofibromatosis tienen un carácter hereditario de tipo autosómico dominante, debido a mutaciones del gen NF1 en el cromosoma 17 (17q11.2). Comprenden varias formas distintas, según la presencia y/o ausencia de sus características más típicas, pero la que tiene mayor interés, en relación con el autismo, es la Forma Periférica descrita por von Recklinghausen (1882)1, y denominada posteriormente NF1, representando el 80% de todas las formas, con una incidencia de alrededor del 1:3000 de los nacidos, tanto mujeres como hombres. El 50% de las personas afectadas no tienen historia familiar y representan mutaciones nuevas.

Es el mejor ejemplo de tumores del sistema nervioso que ocurren en todas las partes del cuerpo. Las características físicas son muy variables y conocidas, con un curso progresivo, propensión de desarrollar malignidad. La NF1 se sospecha por la presencia de manchas “color café con leche” (MCL), que suelen observarse ya en el nacimiento, aunque pueden aparecer en el primer año de vida, y siempre antes de los cinco años, con un crecimiento en el tamaño y el número hasta la vida adulta. El diagnóstico se basa en la presencia de al menos seis MCL de más de 15 mm de diámetro, distribuidas por cualquier parte del cuerpo, y dos o más neurofibromas cutáneos (tumores benignos) que, muchas veces, no se advierten hasta la pubertad con un crecimiento importante posterior. Estos tumores son patognomónicos de la forma periférica (NF1) y se desarrollan a lo largo de los nervios periféricos y autonómicos. Pueden observarse otros hallazgos (anomalías óseas en todas las partes del esqueleto, glioma óptico, pecas en axilas, dos o más nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados del iris a menudo bilaterales) cuya presencia se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad, parientes de primer grado afectados...).

Puede acompañarse de retraso mental, crisis epilépticas de semiología variada, talla corta, macrocrania, diversas alteraciones estructurales encefálicas, trastornos del lenguaje, dificultades de aprendizaje, hiperactividad, conducta disruptiva, y alteraciones de la conducta social y de la comunicación que han llevado a ser diagnosticados, en algunos casos, como autistas.

1 Von Recklinghausen F. Ueber die Nultiplen Fibroma der Haut und ihre Beziehung zu den Multiplen Neuroem. Berlin: A. Hirschwald, 1882

Síndrome de Noonan (síndrome de Ullrich-Noonan, fenotipo de Turner): Descrito por Noonan y Ehmke (1963)1. Su incidencia se estima en alrededor del 1:2000 nacimientos, tanto en varones como en mujeres. Se hereda de manera autosómica dominante. Entre el 30 y el 75% de los casos se transmite directamente de padres a hijos, siendo esporádicos los restantes casos. El gen responsable se ha localizado en el cromosoma 12 (12q.22-qter [terminal o extremo del brazo largo del cromosoma]), en la mayoría de los casos vía materna, debido a que los varones suelen presentar criptorquidia e infertilidad.

Se caracteriza por retraso mental (24% de los casos) y cardiopatía congénita (estenosis pulmonar), talla corta, deformidad característica del tórax (pecho excavado en la parte superior y carinado en la parte inferior), escoliosis, hipotonía, dismorfias (ptosis palpebral, hipertelorismo, nariz con depresión en la raíz y base amplia, cuello corto, orejas de implantación baja), criptorquidia, retraso de la pubertad... El aspecto craneal y facial cambian con el aumento de la edad (contorno de cara más triangular, ojos menos prominentes...), por lo que sus características son variables.

Un porcentaje significativo de casos suele presentar déficits del funcionamiento cognitivo, dificultades de aprendizaje, trastornos visomotores, espasticidad de grado variable con incoordinación de los movimientos finos y rápidos, hiperreflexia, alteraciones del lenguaje, conductas inflexibles con tendencia a la rutina, patrones de comportamiento estereotipado y restringido, dificultades en las relaciones sociales con compañeros, etc., lo que ha conducido a que algunos casos hayan sido diagnosticados como autistas.

1 Noonan JA, Ehmke DA. Associated noncardiac malformations in children with congenital heart disease. J Pediatrics 1963; 63: 468-470 (Abstract)

Síndrome de Prader-Willi (síndrome de Prader-Labhart-Willi): Estos tres autores describieron (1956)1 un cuadro con obesidad, manos y pies pequeños, retraso mental y talla corta. Su incidencia se estima en alrededor de 1:16000 nacidos vivos, con igual afectación en mujeres y hombres. El 70-85% de los casos son esporádicos, como consecuencia de una microdeleción (pérdida de un fragmento) en el cromosoma 15 (15q11-13-SNRPN) de origen paterno (al contrario que en el Síndrome de Angelman, cuyo origen es materno); el resto está causado por disomía uniparental (cuando la persona hereda los dos cromosomas de un progenitor) en este caso materna del cromosoma 15.

Las principales características parecen derivar de una disfunción hipotalámica que incide en la alteración de la sensación saciedad, las hormonas sexuales y del crecimiento, regulación del sueño, respiración, temperatura corporal y la propensión al vómito. En el período neonatal los afectados suelen presentar hipotonía marcada, con disminución o ausencia de reflejos tendinosos, succión y deglución torpes, escasez de movimientos, etc., aspecto que mejora con la edad En el desarrollo, se instaura retraso psicomotor global, obesidad, cara ancha, frente prominente, boca triangular, paladar ojival, talla corta, manos y pies pequeños, tendencia a la hiperfagia, hipogenitalismo, hipogonadismo con retraso de la pubertad, disminución de la líbido, infertilidad y osteoporosis....y, en algunos casos, la obesidad progresiva puede conducir a la presentación de diabetes mellitus, hipertensión arterial, síntomas cardiovasculares, dificultades respiratorias, trastornos del sueño con episodios de apnea... y, consecuentemente, a un aumento de la morbilidad y mortalidad, en algunos casos.

Suelen presentar retraso y alteraciones del lenguaje, dificultades psicomotoras y de la coordinación gruesa y retraso mental moderado-leve. Con el aumento de la edad, aparecen trastornos de conducta muy relacionados con la tendencia a la ingesta compulsiva de alimentos y la necesidad de su control por parte de padres y educadores, llegando el 90% de los afectados a presentar conductas autolesivas de importancia. Asimismo, pueden presentar brotes de rabietas y conductas agresivas con y sin relación con la comida, junto con irritabilidad, conductas obsesivas, impulsividad, e, incluso, pueden desarrollar alucinaciones, agitación, paranoia, depresión con tendencias suicidas. Dentro de la patología psiquiátrica se han publicado casos diagnosticados de autismo.

1 Prader A, Labhart A, Willi H. Ein Syndrome von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach myatonieartigen Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz Med Wochenschr 1956; 86: 1260-1261
Síndrome de Rett: Fue descrito por el pediatra vienés Andreas Rett (1966)1, pero su trabajo pasó desapercibido, hasta que Hagberg y col. (1983)2 publicaron una revisión de 35 niñas afectadas, lo que originó un interés creciente por este trastorno. Tiene una prevalencia de alrededor del 1:10000. Hasta hace poco tiempo, se encontraba incluido dentro los Trastornos generalizados del desarrollo, sin identidad específica, admitiéndose que sus alteraciones psíquicas correspondían a una forma de autismo en mujeres, dado que sólo lo padecen las mujeres que tienen afectado uno de sus cromosomas X. Cuando quien lo tiene afectado es el varón, muere antes o poco después de nacer.

La sospecha de una mutación genética dominante localizada en el cromosoma X como causa etiológica, ha sido confirmada por los resultados de la investigación llevada a cabo por Amir y col., publicados en octubre de 1999, concluyendo que el síndrome está causado por diversas mutaciones del gen MECP2, ligado al cromosoma X (Xq28).

Los llamados criterios diagnósticos necesarios son: períodos pre y perinola aparentemente normales; desarrollo psicomotor normal hasta los 6 primeros meses de vida; perímetro craneal normal al nacer, con desaceleración del crecimiento entre los 3 meses y los 4 años; pérdida del uso intencional de las manos entre los 6 y los 30 meses; disfunción de la comunicación y conducta social durante el mismo período; instauración de retraso psicomotor y lingüístico graves; movimientos estereotipados de las manos (”lavado”, “amasado”, golpeteo, aplauso...); apraxia (alteración de la integración de gestos) y estereotipias bucales (babeo, bruxismo [rechinamiento de los dientes principalmente durante el sueño]); aparición del trastorno de la marcha (ataxia [incoordinación motora producida por un defecto de la información propioceptiva o por afectación del cerebelo o de sus conexiones], astasia-abasia [imposibilidad para estar de pié y para la deambulación]), a partir de 1-4 años de edad. El diagnóstico suele ser reservado hasta la edad de 2-5 años.

Existen otros criterios, denominados de apoyo o de soporte, como disfunción respiratoria en vigilia, con apnea e hiperventilación repetidas; anomalías EEG; crisis epilépticas en un 50% de los casos; distonía muscular en extremidades inferiores que puede asociarse a espasticidad y a atrofia muscular distal; trastornos vasomotores periféricos, cifoescoliosis, retraso del crecimiento y pies hipotróficos con trastornos vasomotores (frialdad).

Se distinguen cuatro estadíos en el curso evolutivo: 1) de instauración con estancamiento del desarrollo; 2) de rápida regresión (deterioro rápido, “catastrófico”); 3) pseudoestacionario, y 4) de deterioro motor tardío.

Existen criterios de exclusión entre los que se encuentran: retraso del crecimiento intrauterino; microcefalia congénita/neonatal; visceromegalia; retinopatía o atrofia óptica; signos de enfermedad degenerativa y/o progresiva identificable; evidencia de daño cerebral adquirido perinatal; trastornos neurológicos adquiridos por infección o traumatismo craneal...

En la actualidad, se admite la existencia de varias formas atípicas: forma frustre; de comienzo precoz con crisis epilépticas; de regresión tardía; con lenguaje conservado; congénita, y otras variantes.

1 Rett A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonämie in Kindesalter. Wiener Med Wochenschrift 1966; 166: 723-726

2 Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s of 35 cases. Ann Neurol 1983; 14: 471-479

Síndrome de Sotos (gigantismo cerebral): Descrito por Sotos y col. (1964)1. Su etiología es desconocida. Habitualmente se le considera un trastorno esporádico, aunque se han publicado casos familiares con herencia autosómica dominante e, incluso, recesiva. Con frecuencia la edad de los padres es avanzada, característica advertida en los trastornos autosómicos dominantes en los que ocurren elevadas tasas de nuevas mutaciones Los estudios bioquímicos y hormonales son normales, incluida la hormona del crecimiento.

Su diagnóstico se basa en los datos somatométricos y algunos rasgos fenotípicos peculiares. Son niños con peso y talla exagerados desde el nacimiento con macrocrania, frente prominente, paladar ojival, hipertelorismo, dentición precoz, edad ósea avanzada, envergadura mayor que la altura, dolicocefalia, eje palpebral hacia fuera y abajo, implantación alta del cabello, prognatismo, manos y pies grandes, etc. El crecimiento suele ser muy rápido en los primeros cuatro años de vida con una disminución gradual posterior en la tasa del crecimiento del perímetro craneal y de la talla, de tal manera que en la vida adulta sólo son ligeramente más altos de la media.

Suele acompañarse de retraso mental moderado (83% de los casos), con déficits perceptivos y lentitud y torpeza de la coordinación motora. Un tercio presenta hipotonía que puede ocasionarles dificultades en la alimentación. No es infrecuente la presentación de crisis epilépticasSe han descrito algunos casos con fenotipo conductual de tipo autista. Está documentado el riesgo de complicaciones de tipo tumoral (tumor de Wilm, hepatocarcinoma, tumor neuroectodérmico, osteocondroma, carcinoma vaginal...)
1 Sotos JF, Dodge PR, Muirhead D, et al. Cerebral gigantism in childhood: a syndrome of excessively rapid growth and acromegalic features and a non progressive neural disorder. N Engl J Med 1964; 271: 109-116

Síndrome de West (espasmos infantiles, tics de Salaam, crisis salutatorias): West (1841)1 describió el trastorno que presentaba su propio hijo. Posteriormente, fueron Vázquez y Turner (1951)2 quienes regularon el síndrome caracterizado por espasmos infantiles (extensión o flexión del tronco con flexión brusca de la cabeza), detección y/o regresión del desarrollo psicomotor y trazado de hipsarritmia en el EEG. Su presentación más frecuente es entre los 4 y los 7 meses de edad, siempre antes del año de edad. Los niños lo padecen más que las niñas. Se distinguen dos tipos: el sintomático o secundario, en lactantes que presentan daño cerebral previo de etiología conocida; y el esencial o primario en lactantes sin signos previos de daño cerebral sin etiología conocida. Por lo general, el esencial o primario suele tener un pronóstico favorable, con franca normalización, siempre que se instaure un tratamiento precoz y eficaz, mientras que el sintomático suele tener un pronóstico más sombrío. No se conoce la causa genética exacta de este síndrome, sospechándose una herencia ligada al cromosoma X. La frecuencia es mayor en niños que en niñas, con una ratio de 2:1, respectivamente.

Está bien documentada la existencia de una estrecha correlación entre el síndrome de West y la instauración del trastorno autista. La etapa en que surgen los espasmos infantiles es el período del desarrollo cerebral en el que existen posiblemente la mayor cantidad de modificaciones neurobiológicas de extraordinario interés para la maduración normal del cerebro, (abundante mielinización y organización de los neuroblastos, actividad mitótica rápida, máximo crecimiento y desarrollo de las espinas dendríticas, duplicación de la cantidad de ADN en el SNC, abundancia de sinapsis excitatorias recurrentes y disminución de los procesos inhibitorios...), lo que hace al cerebro más susceptible a los factores desencadenantes de las crisis y que se produzcan las graves alteraciones cerebrales en este síndrome, siendo, precisamente en esas edades, cuando parece descender el umbral convulsivo, lo que también se advierte en las convulsiones febriles.

Se ha especulado que en la etiología de este síndrome podrían estar involucrados distintos tipos de anomalías que, por mecanismos subyacentes parecidos, podrían producir alteraciones biológicas asociadas tanto al síndrome de West como al trastorno autista (neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, X-frágil, fenilcetonuria, infecciones, trastornos de la migración neuronal...).
1 West WJ. On a Peculiar Form of Infantile Convulsions. Lancet I, 1841: 724

2 Vázquez HJ, Turner M. Epilepsia en flexión generalizada. Arch Argent Pediat 1951; 35: 111-114

Síndrome de Williams (síndrome de Williams-Beuren; hipercalcemia infantil idiopática [IIH]): Fue descrito, en primer lugar, por Fanconi y Girardet1, después identificado por Williams y col. (1961)2 en cuatro niños con estenosis aórtica supravalvular, con facies característica y retraso mental, y, poco después, por Black y Bonham Carter (1963)3 como IIH.

Se trata de un trastorno genético, con una prevalencia muy escasa en la población (1:20.000 a 1:50.000 nacimientos), con igual prevalencia en mujeres y hombres). La mayoría de los casos son esporádicos, habiéndose encontrado recientemente una microdeleción en el cromosoma 7 (7q11.23-elastina), sospechándose la posibilidad de la implicación de otros genes.

Las personas afectadas pueden ser reconocidas antes de los dos años. Se caracterizan por combinación de talla corta y lento crecimiento, enfermedad cardiovascular (estenosis aórtica supravalvular o estenosis de la arteria pulmonar, hipercalcemia en la infancia (no siempre) y características craneofaciales, extraordinariamente típicas (dolicocefalia, cara estrecha y mejillas prominentes, boca grande con labios abultados, arcos orbitarios prominentes, iris estrellados, filtro amplio, nariz respingona con dorso ancho, ojos en forma de almendra, orejas ovaladas, barbilla pequeña, dientes pequeños..., que se denomina como “cara de duende”. Puede existir confusión con el síndrome de Noonan sobre todo en la primera infancia aunque, con el aumento de la edad, las características físicas en el síndrome de Williams se hacen más patentes.

Respecto de la posible hipercalcemia infantil de estas personas, se sospecha la existencia de una anomalía en la producción o función de la calcitonina.Recientemente, se ha sugerido que una proteína, llamada péptidorelacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que se encuentra junto al gen de la calcitonina es quien mediatiza la disminución de la producción de calcitonina y se localiza en muchas zonas del SNC con receptores en altas concentraciones en tejido cerebral, gastrointestinal y cardiovascular, particularmente afectados en el síndrome de Williams.

Suelen presentar retraso mental ligero, en el 97% de los casos, con un C.I. medio de 0.56, problemas en las habilidades motoras gruesas y en la maduración psicomotora, hipersensibilidad a los ruidos, hiperactividad, déficit de atención..., y, curiosamente, suelen ser son comedores obstinados de pica y alimentos con conservantes. Su lenguaje comprensivo es muy inferior al expresivo, lo que resulta sorprendente, utilizando frases gramaticalmente correctas, por lo general estereotipadas. Presentan alteraciones en la relaciones interpersonales con los compañeros, siendo muy afectivos y cercanos a los adultos, incluso desconocidos. Asimismo, es frecuentes la preocupación absorbente por patrones estereotipados y restrictivos de interés anormal, adhesión inflexible a conductas obsesivas y rutinarias, con preocupación persistente por actividades, objetos y temas concretos, habiéndose diagnosticado casos con trastorno autista, aunque estas personas suelen diferenciarse por las anomalías cardiovasculares, la hipertensión arterial, los niveles elevados de calcio y ser muy sociables.

1 Fanconi G, Girardet P. Chronische Hypercalcämie, kombiniert mit Osteosklerose, Hyperazotämie, Minderwuchs und kongenitalen Missbildungen. Helvetica Paediatr Acta 1952; 7:314-334

2 Williams JCP, Barratt-Boyes BG, Lowe JB. Supravalvular aortic stenosis. Circulation 1961; 24: 1311-1318

3 Black JA, Bonham Carter RE. Association between aortic stenosis and facies of severe infantile hypercalcaemia. Lancet 1963; 2: 745-749

Síndrome de X-frágil (Síndrome de Martin-Bell, [fra(X]): Martin y Bell (1943)1 fueron los primeros en describir un patrón de alteración cognitiva en varones que parecía estar relacionado con el cromosoma X. Posteriormente, Lubs (1969)2 identificó el punto frágil en el brazo largo del cromosoma X (Xq27.3) y, más recientemente, Verkerk y col. (1991)3 describieron las múltiples secuencias repetidas de los nucleótido CCG (citosina-guanina-guanina) en Xq27.3 por la expresión alterada del gen FMR-1 (Fragile X Mental Retardation 1). Se trata de la segunda causa más frecuente del retraso mental, con una incidencia del 1:1250 en los varones y el 1:2000 en las mujeres, con un patrón de herencia dominante y con penetrancia incompleta, por lo que también las mujeres pueden estar afectadas

La expansión del gen FMR-1 contiene una secuencia de CGG repetida de 6 a 52 veces (media:28-30) en el genoma humano normal, encontrándose menos de 40 repeticiones en el 97% de los casos. Si el número de copias de la secuencia CGG oscila entre 52 y 200, las personas presentan una premutación y son portadoras aunque sin efectos en su fenotipo, pero con riesgo de tener descendencia afectada. Y cuando el número de copias de la secuencia CGG es superior a 200, los sujetos presentan una mutación completa y están afectados en su nivel mental y en su fenotipo. Esta es la razón por la que hace tan sólo unos pocos años, muchos de los casos diagnosticados como positivos eran declarados normales (falsos negativos) al no poder precisarse la alteración citogenética específica.

Por lo general, este síndrome proporciona alteraciones somáticas, que suelen ponerse de manifiesto con el aumento de la edad; en particular, macrocefalia, hipoplasia facial medial, cara alargada con mandíbula grande y prominente, orejas grandes y aladas, paladar ojival, discreta ptosis palpebral, dedos gruesos, y macroorquidismo postpuberal (curiosamente, la primera anomalía asociada con el cromosoma marcador X). Estas características suelen ser más sutiles en las mujeres afectadas. Se ha sugerido una displasia subyacente del tejido conjuntivo dado el aumento de la incidencia de dilatación de la aorta (52%) y el prolapso de la válvula mitral (22%) en los adultos.

Sus características psíquicas consisten con retraso psicomotor y mental, trastornos del lenguaje expresivo (perseveración de sonidos, palabras y frases, errores de articulación, dificultad para iniaciar una conversación...), y mejor maduración del lenguaje receptivo, déficit de atención, rabietas, manierismos motores, babeo persistente, autolesiones y rasgos autistas. Se ha descrito la presentación de crisis epilépticas en un 25% de los casos (rango de 9-45%). En los últimos años, se han realizado numerosas investigaciones sobre la asociación entre autismo y el fra(X), con resultados desiguales y poco concluyentes, desde el 0 al 18,5% de los casos, habiéndose sugerido que la posible asociación de ambos síndromes está más relacionada con el retraso mental y algunas características del comportamiento, como un solapamiento de los fenotipos conductuales de ambos síndromes (déficit cognitivo, dificultades en las relaciones interpersonales, aversión de la mirada...), debida a la intensidad de expresión y a la numerosidad de genes implicados, siendo el autismo la forma más grave del espectro clínico.

Dado que, a veces, los rasgos fenotípicos pueden pasar desapercibidos, se aconseja hacer siempre el diagnóstico citogenético (FMR-1) en los pacientes afectados de retraso mental de etiología desconocida y/o con alteraciones de conducta que sugieran la existencia de autismo, aunque muestren un fenotipo aparentemente normal. Según el resultado, deberá realizarse el estudio a la madre y hermanos/as. El consejo prenatal resulta todavía bastante complicado por el amplio rango de la expresión fenotípica, sobre todo en mujeres, y por la incapacidad para distinguir a un varón transmisor de un falso negativo citogenético pero positivo por análisis molecular. Es probable que la amniocentesis, utilizando el diagnóstico molecular, sea ampliamente aplicada y con seguridad en un futuro inmediato.

1 Martín JP, Bel J. A pedigrí of mental defect showing sex-linkage. J Neurol Psychiatry 1943; 6: 154-157

2 Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; 21: 231-244

3 Verkerk AJMH, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu Y-H, Kuhl DPA, Pizzuti A el al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991; 65: 905-914

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