Noticiero genetico segehu nº 8 Marzo de 2008




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fecha de publicación16.01.2016
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NOTICIERO GENETICO SEGEHU  Nº 8 - Marzo de 2008

La Sección de Genética Humana (SEGEHU) de la SAG vuelve a dirigirse a los amigos y colegas dedicados a tareas vinculadas con Genética Humana, ofreciendo este Noticiero Genético para difundir novedades relacionadas con la Genética Médica y Humana.

El mantenimiento y la difusión del mismo continúan estando a cargo de Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> y José E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>

Se invita a todos los colegas a enviar sus contribuciones, adjuntando un pequeño comentario de la novedad y el PDF o documento correspondiente. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que pueda depender de las preferencias personales de los organizadores. Seguramente muchos de Uds tienen material de buena calidad que sea de interés para toda la comunidad de genética humana. Agradecemos a los que han respondido a nuestra solicitud enviando material, y esperamos que otros respondan a este requerimiento.

Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, los PDF de los artículos o documentos completos que se pueden solicitar a M Roubicek o JE Dipierri.
Las turbulentas regiones pericentroméricas: microdeleción 16p11.2–p12.2 y fenotipo específico
Las regiones pericentroméricas del genoma son estructuralmente complejas y presentan una abundancia de duplicaciones segmentales susceptibles de deleciones y rearreglos cromosómicos. Se describe una microdeleción en 16p11.2–p12.2 asociada a un fenotipo particular caracterizado por cara plana, protrusión frontal, paladar y labios hendidos, glosoptosis, micrognatia, apertura bucal con salivación, hendiduras palpebrales orientadas hacia abajo, hipotelorismo, orejas de implantación baja y malformadas, defectos cardíacos, infecciones de oído recurrentes con pérdida de la audición, baja talla, trastornos alimentarios, hipotonía y retraso mental. El fenotipo en algunos aspectos recuerda a un Pierre Robin ya que la mayoría de de los afectados (5 casos descriptos hasta ahora) presentan la secuencia de éste (paladar hendido, glosoptosis y micrognatia), pero la cara en su conjunto es muy característica. La mayoría de estas duplicaciones son “de novo”. La falta de alineamiento meiótico de las duplicaciones segmentales, seguido por una recombinación homóloga no alélica, sería el mecanismo citogenético más probable para explicar este microdeleción.
Discovery of a previously unrecognized micodelection syndrome of 16p11.2–p12.2

Blake C Ballif1, Sara A Hornor2, Elizabeth Jenkins3, Suneeta Madan-Khetarpal3, Urvashi Surti4,5, Kelly E Jackson6,Alexander Asamoah6, Pamela L Brock6, Gordon C Gowans6, Robert L Conway7, John M Graham, Jr7, Livija Medne8, Elaine H Zackai8, Tamim H Shaikh8, Joel Geoghegan9, Rebecca R Selzer9, Peggy S Eis9, Bassem A Bejjani1,2,10 & Lisa G Shaffer1,2
We have identified a recurrent de novo pericentromeric deletion in 16p11.2–p12.2 in four individuals with developmental disabilities by microarray-based comparative genomic hybridization analysis. The identification of common clinical features in these four individuals along with the characterization of complex segmental duplications flanking the deletion regions suggests that nonallelic homologous recombination mediated these rearrangements and that deletions in 16p11.2–p12.2 constitute a previously undescribed syndrome.
1Signature Genomic Laboratories, Spokane, Washington 99202, USA. 2Health Research and Education Center, Washington State University, Spokane, Washington 99210, USA. 3Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, USA. 4Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania 15260, USA. 5Magee-Womens Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, USA. 6Weisskopf Child Evaluation Center, Louisville, Kentucky 40202, USA. 7Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California 90048, USA. 8The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA. 9NimbleGen Systems, Madison, Wisconsin 53711, USA. 10Sacred Heart Medical Center, Spokane, Washington 99204, USA.

Correspondence should be addressed to L.G.S. (lshaffer@wsu.edu).
Nat Genet. 2007 Sep;39(9):1071-1073.

C:\Mis documentos\PDF NOTICIERO SIN USAR\Ballif Nat Genet 2007.pdf;
Alteraciones en el desarrollo renal

En esta revisión del tema se detallan cuatro etapas sucesivas del desarrollo renal, cuyas alteraciones pueden ocasionar diversas malformaciones y otros defectos congénitos. Se describen los muchos genes que intervienen en estas etapas y que puden estar involucrados en las diversas alteraciones. Las 4 etapas son: inducción del uréter; crecimiento; nefrogénesis; y desarrollo del patrón nefronal. Sus alteraciones determinan, respectivamente, agenesia renal o uréteres múltiples; hipoplasia renal; displasia renal o tumor de Wilms; y defectos del patrón nefronal. Los pasos de la formación del nefrón (vesícula renal, cuerpo en forma de coma) se describen en detalle y con buenos esquemas gráficos. Otras alteraciones incluidas en el artículo son: hidronefrosis, megauréter, síndrome nefrótico, disgenesia tubular, reflujo ureteral. La poliquistosis renal no es tratada en detalle en esta revisión. Síndromes específicos mencionados que presentan alteraciones del desarrollo renal incluyen, entre otros (con sus genes entre paréntesis): Ellis van Creveld (EVC), Frasier, Dennys-Drash, WAGR (WT1); Uña-rótula (LMX1B); branquiootorrenal (EYA,SIX); síndrome renal-coloboma (PAX2); Townes-Brocks (SALL1); Pallister-Hall (GLI3); Fraser (FRAS1,FREM1); campomélico (SOX9). Hay un párrafo dedicado al tumor de Wilms y su relación con la señalización de beta-catenina. Otros genes clave mencionados repetidamente incluyen los siguientes: RET, HOXA11, GDF11, BMP4, WNT11, FOXC1, FOXD1, WTX y el FGF8. Resulta evidente que el desarrollo renal depende de múltiples genes, cuyas mutaciones pueden producir una gran diversidad de cuadros patológicos. Sobre los riñones en herradura aun no hay suficiente información molecular.
Renal abnormalities and their developmental origin

Andreas Schedl.

Université de Nice-Sophia Antipolis, Nice, France
Congenital abnormalities of the kidney and urinary tract (CAKUT) occur in 1 out of 500 newborns, and constitute approximately 20–30% of all anomalies identified in the prenatal period. CAKUT has a major role in renal failure, and there is increasing evidence that certain abnormalities predispose to the development of hypertension and cardiovascular disease in adult life. Moreover, defects in nephron formation can predispose to Wilms tumour, the most frequent solid tumour in children. To understand the basis of human renal diseases, it is essential to consider how the kidney develops.
Nature Reviews Genetics 2007 (October) 8, 791-802

¿Posible tratamiento preventivo para el síndrome de Treacher Collins (STC)?
Un trabajo desarrollado por investigadores de Kansas City, Missouri, EEUU y Manchester, Reino Unido, se basó en el descubrimiento de que la proteína Treacle, producto del gen TCOF1 cuyas mutaciones producen el síndrome, posee funciones relacionadas con la biogénesis ribosómica en las regiones organizadoras nucleolares (NORs). Este hecho y el hallazgo de una relación entre el ciclo celular y la apoptosis dependiente de la proteína p53 en la génesis de esta alteración hereditaria, indujo a examinar si, inactivando la función de la p53, se podría prevenir su efecto deletéreo sobre la formación y proliferación de la cresta neural de la cual proceden las estructuras craneofaciales afectadas. En una serie de experimentos en un modelo roedor (ratón), usando un inhibidor químico de p53 (pifithrin-α), los autores lograron suprimir el desarrollo de las malformaciones craneofaciales en los embriones mutantes. Reconocen que se trata de estudios muy preliminares y que falta considerar varias cuestiones: el tratamiento se administró muy tempranamente en el desarrollo embrionario; la inhibición de p53 podría favorecer génesis de tumores; y no todos los casos de STC presentan mutaciones en el gen TCOF1. Un comentario editorial postula la posible aplicación futura de similar metodología preventiva a otras malformaciones. (Saving face: rescuing a craniofacial birth defect. S J McKeown, M Bronner-Fraser. Nat Med 2008;14:115-116).

Prevention of the neurocristopathy Treacher Collins syndrome through inhibition of p53 function
Natalie C Jones1, Megan L Lynn1, Karin Gaudenz1, Daisuke Sakai1, Kazushi Aoto1, Jean-Phillipe Rey1, Earl F Glynn1, Lacey Ellington1, Chunying Du1, Jill Dixon2, Michael J Dixon2,3 & Paul A Trainor1
Nature Medicine 2008;14:125-133

Abstract
Treacher Collins syndrome (TCS) is a congenital disorder of craniofacial development arising from mutations in TCOF1, which encodes the nucleolar phosphoprotein Treacle. Haploinsufficiency of Tcof1 perturbs mature ribosome biogenesis, resulting in stabilization of p53 and the cyclin G1–mediated cell-cycle arrest that underpins the specificity of neuroepithelial apoptosis and neural crest cell hypoplasia characteristic of TCS. Here we show that inhibition of p53 prevents cyclin G1–driven apoptotic elimination of neural crest cells while rescuing the craniofacial abnormalities associated with mutations in Tcof1 and extending life span. These improvements, however, occur independently of the effects on ribosome biogenesis; thus suggesting that it is p53-dependent neuroepithelial apoptosis that is the primary mechanism underlying the pathogenesis of TCS. Our work further implies that neuroepithelial and neural crest cells are particularly sensitive to cellular stress during embryogenesis and that suppression of p53 function provides an attractive avenue for possible clinical prevention of TCS craniofacial birth defects and possibly those of other neurocristopathies.

1. Stowers Institute for Medical Research, 1000 East 50th Street, Kansas City, Missouri 64110, USA.
2. School of Dentistry, University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK.
3. Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK.
Correspondence to: Paul A Trainor1 e-mail: pat@stowers-institute.org

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