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fecha de publicación27.10.2016
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[CARTA DE CUBIERTA]
Revisión
Síndrome de Guillain-Barré en un hospital de referencia en México
Carrillo-Mora Paul,1 Mena-Barranco Francisco J,2 Navarrete-Báez Hugo3

Todos los autores han contribuido de forma sustancial al diseño, realización, análisis y presentación de los productos de este trabajo, de forma tal que han tomado responsabilidad por éste. Cada autor cree que este artículo representa la comunicación de un trabajo válido, verídico y ético, y cada autor ha revisado el contenido de este escrito y lo ha aprobado para su publicación, siendo esta autorización dictaminada por el autor de correspondencia, pero cuya responsabilidad es delegada a éste, sin conflictos, por cada uno de los autores.

Además, todos los autores dan fe de la precisión con la que se hicieron los análisis, hasta el punto donde el error humano no advertido haya permitido lograr. Los autores declaran que este trabajo nunca ha sido publicado, ya sea de forma parcial o total, en otra revista de divulgación de científica, y que el mismo no está siendo considerado en ninguna otra parte para su publicación. Por otro lado, no existe afiliación alguna con cualesquiera organización con un interés monetario o ético directo o indirecto con la sustancia de lo tratado en este escrito científico; por lo que todos los autores declaran que no existe conflicto de interés alguno que afecte el diseño y el reporte de los resultados del estudio.

[PÁGINA DE INFORMACIÓN DE LOS AUTORES]

Estado actual de las terapias modificadoras en Enfermedad de Alzheimer

Carrillo-Mora Paul,1 Mena-Barranco Francisco J,2 Navarrete-Báez Hugo3

1 Departamento de Neurorrehabilitación. Instituto Nacional de Rehabilitación. Grupo de Estudio de Demencias, Academia Mexicana de Neurología.

2 Servicio de Neurología. Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca. Grupo de Estudio de Demencias, Academia Mexicana de Neurología.

3 Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Baja California. Grupo de Estudio de Demencias, Academia Mexicana de Neurología.

Dirección para correspondencia:

Dr. en C. Paul Carrillo-Mora. Calz. México-Xochimilco 289, Ciudad de México, D.F. Código Postal 14389. E-mail: neuropolaco@yahoo.com.mx

[PÁGINA DE TÍTULO]

Tipo de artículo: Revisión

Título: Estado actual de las terapias modificadoras en Enfermedad de Alzheimer

Título corto (palabras de cabecera): Terapias modificadoras en Enfermedad de Alzheimer

Título en inglés: Current status of modifying therapies in Alzheimer's disease

Autores: Carrillo-Mora Paul, Mena-Barranco Francisco J, Navarrete-Báez Hugo

Cuenta de palabras en el resumen: 231

Cuenta de palabras en el abstract: 198

Cuenta de palabras del texto en extenso: 8537

Número de tablas: 0

Número de figuras: 2

[RESUMEN]

Todas las estimaciones epidemiológicas a nivel mundial coinciden en que en las próximas décadas se espera un incremento importante en los casos de enfermedad de Alzheimer (EA). Por este motivo, a nivel mundial hay un impulso sin precedentes en la investigación tanto básica como clínica sobre nuevas alternativas terapéuticas para la EA que no solo posean un efecto sintomático sino que realmente logren modificar significativamente el curso de la enfermedad (terapias modificadoras). Actualmente una impresionante variedad de blancos terapéuticos están siendo explorados (algunos de ellos incluso ya en el ámbito clínico), todos ellos basados en la modificación de alguno de los factores fisiopatológicos implicados en la EA: inhibidores y moduladores de gamma secretasa, activadores de alfa secretasa, inmunoterapia activa y pasiva contra Aβ y tau, inhibidores de la agregación de Aβ y tau, inhibidores de la fosforilación de tau, antioxidantes, anti-inflamatorios, estatinas, terapia génica, etc. En el presente artículo se realiza una revisión acerca del estado actual que guardan las terapias modificadoras de la enfermedad en EA según su blanco terapéutico. Lamentablemente los resultados de la gran mayoría de los estudios clínicos han arrojado resultados negativos por dos principales causas: la severidad de los efectos colaterales y la falta de eficacia significativa o ambas. En este momento se están desarrollando fármacos que a nivel experimental han demostrado efectos prometedores pero faltará ver sus efectos clínicos y su seguridad a largo plazo.

Palabras Clave: Alzheimer, inhibidores de gamma secretasa, inmunoterapia, México, terapias modificadoras de la enfermedad.

[ABSTRACT]

Current status of modifying therapies in Alzheimer's disease

All epidemiological estimates worldwide agree that in the coming decades it is expected a significant increase in Alzheimer's disease (AD) cases. For this reason, there are globally unprecedented research efforts in both basic and clinical scope in the development of new therapies for AD that possess not only a symptomatic effect but actually modify significantly the course of disease (disease modifying treatments). Currently an amazing variety of therapeutic targets are being explored (some of them even already in clinical field), all based on the modification of one of the pathophysiological factors involved in AD: inhibitors and modulators of gamma secretase, alpha secretase activators, active and passive immunotherapy against Aß and tau, aggregation inhibitors of Aß and tau, phosphorylation tau inhibitors, antioxidants, anti-inflammatory, statins, gene therapy, and other factors. In this article we review the current status about the disease-modifying therapies in AD by therapeutic target. Unfortunately, current results of the vast majority of clinical studies have been negative for two main reasons: the severity of side effects and the lack of significant efficacy or both. Currently developing drugs in experimental studies have shown very promising effects but we should wait to see their clinical effects and long-term safety.

Key words: Alzheimer´s disease, disease modifying treatments, gamma secretase inhibitors, Mexico, immunotherapy.

[TEXTO PRINCIPAL]

INTRODUCCIÓN

Es un hecho irrefutable que la población mundial está envejeciendo, los adelantos en la medicina, entre otros factores han conducido al incremento paulatino en la expectativa de vida y la longevidad de la población. Este fenómeno en todo el mundo ha sido visto como un triunfo sanitario, sin embargo, el aumento de la longevidad también ha traído como consecuencia un incremento en la incidencia de una gran variedad de enfermedades en las que la edad es uno de los factores predisponentes más importantes, por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y diversas enfermedades neurodegenerativas.1 En este sentido la Enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de deterioro cognitivo a nivel mundial y está bien establecido que el riesgo de padecerla se incrementa exponencialmente con la edad.2 En la actualidad se estima que más de 24.2 millones de personas en todo el mundo padecen demencia y que hay 4.6 millones de casos nuevos cada año. Las proyecciones al respecto estiman que la incidencia de la enfermedad se duplicará cada 20 años y que para el año 2040 hasta un 70% de los pacientes con demencia se encontrará en los países en vías de desarrollo.3 En México carecemos de estadísticas precisas y sistemáticas acerca de la frecuencia de demencia pero algunos esfuerzos recientes señalan una incidencia de entre 3.3 y 16% de pacientes con demencia en la población mayor de 65 años.4,5,6 Paralelamente, la estimación futura de un incremento significativo en los casos de EA ha desencadenado un esfuerzo mundial en la búsqueda de alternativas terapéuticas más eficaces para el manejo de la enfermedad. Hasta el momento los tratamientos disponibles para el manejo de la EA se consideran solo sintomáticos debido a que no se ha demostrado que modifiquen significativamente el curso de la enfermedad. Por lo tanto, conocer el estado actual de los tratamientos modificadores que se encuentran en estudio y desarrollo en EA resulta de gran importancia para el personal de salud que atiende este grupo de pacientes, por lo que realizar una revisión actualizada de estas terapias será el objetivo del presente artículo.

Definición de tratamiento modificador de la enfermedad

Definir adecuadamente lo que significa un tratamiento modificador de la enfermedad no resulta sencillo ya que en la literatura se han propuesto varias definiciones. Por un lado, un grupo de ellas basadas principalmente en aspectos clínicos (retraso en la progresión de la enfermedad), y otras basadas en aspectos fisiopatológicos de la enfermedad (modificación de biomarcadores patológicos).7 Considerar ambos aspectos por separado conlleva importante limitaciones, por ejemplo, considerar solo el retraso en la progresión de la enfermedad puede resultar incorrecto debido a que en algunos estudios los tratamientos sintomáticos (anticolinesterásicos) han demostrado retrasar el deterioro en algunos aspectos de la enfermedad aunque la evolución continúe con una pendiente paralela a los no tratados. Por otra parte, el considerar solo la reducción o modificación de un biomarcador de la enfermedad (atrofia hipocampal, niveles de proteína tau o Aβ en el líquido cefalorraquídeo, etc.) sin considerar cuales con los efectos clínicos de esta modificación resulta también un error evidente. Una definición más incluyente podría ser: cualquier tratamiento farmacológico o intervención terapéutica que impacte la patología subyacente de la EA respecto a la muerte neuronal y produzca un efecto medible y significativo sobre el curso clínico de la enfermedad.8

En investigación clínica existen dos tipos de diseños experimentales que permiten establecer el efecto modificador de la enfermedad de los tratamientos: el ensayo clínico con retiro escalonado y el ensayo clínico con inicio retrasado. En el ensayo clínico con retiro escalonado se forman dos grupos que reciben en la fase inicial el mismo tratamiento y después de observar una respuesta positiva se retira el tratamiento en uno de los grupos y se observa la evolución; de existir un efecto modificador se espera que exista un deterioro pero nunca semejante al grupo que solo recibe placebo; en el caso de un efecto solo sintomático el deterioro eventualmente será igual al del grupo placebo (Figura 1 A). Por otro lado, en los estudios de inicio retrasado un grupo recibe tratamiento y otro grupo recibe placebo y transcurrido cierto tiempo los pacientes del grupo placebo reciben también el tratamiento; de existir un efecto solo sintomático los pacientes presentan una mejoría, sin embargo, la pendiente de deterioro continua de forma paralela el grupo placebo; por otra parte, de existir un efecto modificador presentan una mejoría pero la pendiente de deterioro siempre es diferente al placebo de manera que la diferencia entre ambos grupos se hace más amplia con el paso del tiempo (Figura 1 B). Este ultimo tipo de estudio en la práctica es el que más se utiliza, sin embargo, ambos tienen limitaciones debido a que los tiempos que se debe esperar para observar los efectos o los deterioros no están establecidos del todo, a la fecha el consenso europeo ha sugerido que el seguimiento mínimo sea de 18 meses para un estudio clínico con un tratamiento modificador.7,8

Fisiopatología de la EA

Una descripción detallada y a profundidad sobre la fisiopatología de la EA trasciende a los objetivos del presente artículo. Sin embargo, resulta importante presentar primero un panorama general y breve a cerca de las teorías y mecanismos que han sido implicados en el origen y progresión de la EA debido a que la mayoría de los blancos terapéuticos que son utilizados en los tratamientos modificadores están basados precisamente en la modificación o manipulación de estos mecanismos.

Hipótesis amiloidea

La hipótesis amiloidea de la EA fue propuesta formalmente por primera vez por Hardy & Allsop en 1991, y continúa siendo una de las hipótesis etiológicas que más sustento científico tiene hasta la actualidad.9 Esta hipótesis propone que los efectos tóxicos derivados de la producción y acumulación excesiva del amiloide beta (Aβ) tanto intra como extracelular es uno de los eventos iniciales y centrales que originan y perpetúan el daño neuronal progresivo característico de la enfermedad.10,11

El amiloide beta (Aβ) es un péptido de 39 a 42 aminoácidos que fue por primera vez aislado de los vasos sanguíneos meníngeos de pacientes con EA y que es el componente principal de una de las lesiones histopatológicas que se consideran típicas de la enfermedad: las placas seniles, neuríticas o placas amiloides.12 El Aβ es producido normalmente por todas las neuronas mediante el procesamiento proteolítico secuencial de una proteína integral de membrana tipo I, denominada proteína precursora de amiloide (PPA), a través de dos complejos enzimáticos, las β y las γ secretasas.13 El primer paso de la proteólisis de la PPA es realizada principalmente por enzimas con actividad de α-secretasa (primordialmente ADAM 10), estas enzimas cortan a la PPA dentro del dominio intramembranal que correspondería al fragmento Aβ, lo cual produce fragmentos solubles más grandes y evita la formación de fragmentos más pequeños y tóxicos como el Aβ (vía no amiloidogénica).14 La acción de la α-secretasa libera el dominio N-terminal extracelular de la PPA llamado sαAPP soluble el cual ha demostrado poseer diversas propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. Por otra parte, el fragmento C-terminal de la PPA que queda anclado a la membrana (C83 ó CTFα) es nuevamente proteolizado por la γ-secresasa, produciendo la secreción por un lado, de los fragmentos p3 (Aβ 17-40 y 17-42), que tienen ciertas propiedades tóxicas celulares aunque de baja potencia, y por otro lado la liberación intracelular del dominio intracelular de la PPA (AICD) el cual ha demostrado propiedades neuroprotectoras.14 (Figura 2). En la llamada vía amiloidogénica la PPA es proteolizada secuencialmente primero por la β-secretasa (identificada como la aspartil proteasa BACE1), lo cual genera un fragmento soluble del dominio N-terminal llamado sAPPβ y el CTFβ que permanece unido a la membrana para ser nuevamente proteolizado por el complejo γ-secretasa produciendo entonces el Aβ.15 La γ-secretasa está compuesta por un complejo de 4 proteínas: Nicastrina, PEN-2, Aph-1 y presenilina 1 ó 2 (PS1 y PS2), de las cuales las presenilinas representan el sitio catalítico del complejo enzimático.

Es importante mencionar uno de los respaldos más importantes que ostenta esta hipótesis proviene de que se ha demostrado que todas las mutaciones más frecuentemente asociadas con la EA tanto de tipo familiar como esporádica (PPA, PS1, PS2, APOE e4), de una u otra forma incrementan o modifican la tasa producción de Aβ, lo cual sugiere una participación muy importante del Aβ en la fisiopatología de la enfermedad.15 Por otra parte, en la literatura existe una evidencia muy amplia a cerca de la toxicidad del Aβ (especialmente de las formas más largas como el Aβ 1-42). En este sentido en múltiples estudios se ha demostrado que las propiedades tóxicas del Aβ están mediadas por varios mecanismos, como son: estrés oxidante, disfunción mitocondrial, alteraciones en la permeabilidad membranal, inflamación, disfunción sináptica, excitotoxicidad a través de su interacción con receptores de diversos neurotransmisores (NMDA y AMPA), etc.16-20 Sin embargo, es justo mencionar que también existe evidencia de que bajo ciertas circunstancias (dosis bajas, formas solubles, etc.) el Aβ ha demostrado ejercer efectos positivos como antioxidante, antiapoptótico, como factor trófico, neuroprotector e incluso promoviendo la actividad sináptica, etc. Esto resulta muy importante debido a que presupone que el Aβ también tiene un papel fisiológico muy importante.21

Sin embargo, existen varios aspectos que contradicen seriamente el papel central del Aβ en la EA: 1) Se ha observado una muy pobre correlación entre la cantidad de lesiones amiloides o placas neuríticas y el deterioro cognitivo en los pacientes con EA; 2) La presencia de placas amiloides en el tejido cerebral de pacientes con envejecimiento normal sin deterioro cognitivo 22; 3) Las escasa evidencia de efectos clínicos significativos de las terapias antiamilodogénicas actuales.23
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