Inmunoterapia con alérgenos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas




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INMUNOTERAPIA CON ALÉRGENOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

COMITÉ DE INMUNOTERAPIA

SEAIC

2010

EDITORES

DR. PEDRO GUARDIA MARTÍNEZ

Coordinador del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Director de la UGC de Alergología. HU Virgen Macarena. Sevilla

DRA. CARMEN MORENO AGUILAR

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

F.E.A de Alergología. HU Reina Sofía. Córdoba

DRA. ANA ISABEL TABAR PURROY

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC.2007-10

Jefa de Servicio de Alergología. HU Virgen del Camino. Pamplona

AUTORES

DRA. ALICIA ARMENTIA MEDINA

Vocal, no permanente, del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC.2007-10

Médico Adjunto de Alergología. Hospital Universitario Pio del Rio Hortega. Valladolid

DR. JUAN Mª BEITIA MAZUECOS

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto de la Sección de Alergología. H.U. de Guadalajara.

DRA. AMPARO CONDE ALCAÑIZ

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto UGC de Alergología. HU Virgen Macarena. Sevilla

DRA. ÁNGELA GONZALO GARIJO

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Jefa de Sección de Alergología. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz

DR. PEDRO GUARDIA MARTÍNEZ

Coordinador del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Director de la UGC de Alergología. HU Virgen Macarena. Sevilla

DRA. M.E LLAMAS HUERTA

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto de la Unidad de Alergología. Hospital General de Granollers. Barcelona

VIRGINIA de LUQUE PIÑANA

Secretaria del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto UGC de Alergología. HU Virgen Macarena. Sevilla

DRA. CARMEN MORENO AGUILAR

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

F.E.A de Alergología. HU Reina Sofía. Córdoba

FERNANDO RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto Alergología.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

INMACULADA SÁNCHEZ MACHÍN

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Médico Adjunto Alergología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

LETICIA SANCHEZ MORILLAS

Miembro del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC.

Hospital Central de la Cruz Roja. Madrid

DRA. ANA ISABEL TABAR PURROY

Vocal del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC. 2007-10

Jefa de Servicio de Alergología. HU Virgen del Camino. Pamplona

DRA. CARMEN VIDAL PAN

Jefa de Servicio de Alergología. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago.
PROLOGO (T. CHIVATO)

JUSTIFICACIÓN DEL DOCUMENTO DEL COMITÉ DE INMUNOTERAPIA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ALEGOLOGÍA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA (SEAIC)

Las enfermedades alérgicas constituyen una de las principales patologías crónicas que el ser humano puede presentar a lo largo de toda su vida y según los expertos con una clara tendencia alcista en lo referente a incidencia, prevalencia y morbilidad. Afrontar el reto de reducir el coste socioeconómico de estas enfermedades y permitir que los sujetos que las sufren puedan desarrollar un día a día “normal” en su labor cotidiana, su ocio y tiempo libre, es una misión fundamental de alergólogos y de los profesionales de la salud centrados en la prevención, educación, diagnóstico y manejo terapéutico de las personas alérgicas.

En el manejo terapéutico de las enfermedades alérgicas la inmunoterapia o vacunación con alérgenos juega un importante papel, en pacientes correctamente seleccionados, con un extracto altamente caracterizado si se administra a dosis adecuadas y por tiempo apropiado. En las dos últimas décadas se han producido importantes hitos que están “zarandeando” la forma de utilizar la inmunoterapia y por ello los miembros del comité de inmunoterapia (CIT) de la SEAIC, del período 2007-2010, hemos considerado necesaria este documento, conjugando la evidencia científica disponible con los aspectos de práctica cotidiana de la inmunoterapia con alérgenos (ITA) en nuestro país.

El comité de inmunoterapia de la SEAIC elaboró en 1990 un primer posicionamiento, “Normativa sobre inmunoterapia en enfermedades alérgicas”1. Desde entonces han transcurrido 20 años y grandes cambios en el conocimiento de distintos aspectos de la ITA y en como la empleamos los alergólogos de nuestro país, y es motivo más que suficiente para la elaboración del presente Documento Español de inmunoterapia, elaborado por los distintos integrantes del núcleo básico del CIT y con la colaboración de algunos miembros no permanentes del mismo y un no miembro. El objetivo básico del presente documento es el de aportar, como hemos indicado no solo evidencias científicas, sino abordar el manejo actual práctico en nuestro país y datos de qué indicamos, como indicamos y como administramos la inmunoterapia en nuestro país.

A lo largo del presente documento vamos a usar la nomenclatura propuesta recientemente por el comité de inmunoterapia de la EAACI, que denomina a la inmunoterapia como inmunoterapia con alérgenos (ITA).

No vamos a realizar una revisión bibliográfica sino revisión de los artículos que marcan tendencias, así como tampoco vamos a volver a hacer una relación de datos y situaciones altamente contrastadas y documentadas, como indicaciones y contraindicaciones, monitorización, etc., sino que presentaremos una visión de como se realiza, a día de hoy, la ITA en España.

Pedro Guardia Martínez. Coordinador del CIT de la SEAIC (2007-2010)

  1. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL EMPLEO CLÍNICO DE LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA CON ALÉRGENOS

Carmen Moreno Aguilar, Ana I. Tabar Purroy, Pedro Guardia Martínez

La historia es un puente que nos sirve para saber como hemos llegado al día de hoy y el porqué hemos llegado de la manera en la que conocemos y practicamos algo. En el campo de la inmunoterapia con alérgenos (ITA), esta historia tiene 100 años y el uso clínico ha pasado por muchos avatares, estando a día de hoy claramente contrastado, según la medicina basada en las pruebas o evidencia (MBE), junto con la amplia experiencia clínica de su uso cotidiano, su eficacia y seguridad cuando se emplea en el paciente seleccionado, con un extracto de calidad, con dosis adecuadas y por un tiempo apropiado.

La ITA ha evolucionado de forma muy importante, en su siglo de uso clínico, en todos los aspectos. Los conocimientos actuales acerca de los mecanismos de la ITA nada tienen que ver con la hipótesis inicial que dio origen a los primeros ensayos clínicos. El desarrollo progresivo de técnicas inmunológicas específicas, bioquímicas y de biología molecular nos ha permitido llegar a diagnósticos causales por la identificación de alérgenos. Esto nos ha permitido en primer lugar, diagnósticos ajustados y después, el desarrollo de vacunas con una composición conocida, progresivamente mejor caracterizada y, en consecuencia, más eficaz. La realización de ensayos controlados ha permitido demostrar la eficacia de la ITA, identificar en lo posible las situaciones clínicas de riesgo para garantizar unas pautas de administración y actuación correctas y controlar los riesgos en lo posible. Por último, disponemos evidencias de su capacidad preventiva, lo que puede permitirnos modificar las indicaciones y los objetivos de la ITA. Sin embargo, quedan aún preguntas importantes sin responder de aspectos con importantes repercusiones clínica, como la duración óptima.

Clásicamente la ITA, según la definición propuesta por la OMS 2 en 1993, consiste en la administración gradual de cantidades crecientes de una vacuna alergénica a un sujeto alérgico, alcanzando una dosis que es eficaz mejorando los síntomas asociados con la exposición posterior al alérgeno causante. Para nosotros en la práctica cotidiana de la ITA, en España, consideramos como definición de la ITA “la administración repetida de una vacuna con alérgenos clínicamente relevantes a los que el sujeto es alérgico hasta alcanzar una dosis eficaz que controle los síntomas asociados a la exposición del alérgeno o los alérgenos causantes”3.

Aunque la idea de Jenner de estimular el sistema inmune artificialmente es del siglo XIX, celebramos ahora un siglo de inmunoterapia porque en 1911 Noon publicó en Lancet4 la primera experiencia en tratamiento de un paciente con un extracto de pólenes. Desde entonces han ido cambiando los conocimientos sobre las vacunas alergénicas. Fue en la década de los 30 del siglo XX cuando se supo que los alérgenos son proteínas no necesariamente tóxicas y la estandarización basada en el nitrógeno proteico sustituyó a la basada en el cociente peso/volumen, pero no sería hasta 40 años más tarde que nacería la cultura de la valoración de los extractos alergénicos en base a su actividad biológica5 que todavía sigue vigente, aunque mejorada desde 1996 con la cuantificación de los alérgenos individuales en unidades de masa6. La estandarización biológica y todo lo que se deriva de ella fue posible gracias a que previamente se había descubierto la IgE7. La posibilidad de aislar y cuantificar alérgenos individuales contenidos en extractos biológicos propició la aparición rápida de información sobre muchos ellos, debiendo actuar la Organización Mundial de la Salud como árbitro de su registro y nomenclatura a partir de 1996.
Mientras en USA los fabricantes de inmunoterapia han utilizado un único sistema de estandarización aprobado por la FDA, los europeos utilizan estándares propios, dando como resultado la coexistencia de numerosas unidades y extractos en dosis poco comprensibles y no comparables. El programa CREATE8 agrupa a fabricantes, clínicos y agencias sanitarias con el objetivo de aprobar técnicas de estandarización que puedan ser adoptadas en Europa. Aunque el CREATE nació a principios del 2000, en la actualidad no se ha introducido ningún cambio significativo en el mercado de inmunoterapia europeo como consecuencia de su existencia.

A pesar de todos estos avances, hasta el siglo XXI no se ha conseguido el primer registro farmacéutico para un producto de inmunoterapia9, al que rápidamente ha sucedido el segundo10. La situación administrativa actual hace esperar una reducción del número de productos a favor de una mayor calidad, que pasa por la mejor documentación clínica de las vacunas que aparecen en el mercado.

La tecnología proteómica aplicada a los alérgenos está permitiendo una mejor comprensión de su naturaleza11 lo que mejora sustancialmente la selección del paciente candidato a inmunoterapia. A partir de 2002 se empiezan a publicar resultados del uso de inmunoterapia basada en alérgenos individuales12, 13.
Desde los comienzos de la inmunoterapia la administración se ha realizado en dos fases, inicio y mantenimiento. Los regímenes de inicio rápidos o ultrarrápidos venían siendo utilizados con fines de investigación, y de forma mayoritaria en la práctica diaria se han utilizado fórmulas conservadoras de varias semanas. Corresponde a un fabricante y varios clínicos españoles la iniciativa de trasladar al día a día la administración subcutánea agrupada mediante la documentación de pautas que pasaron a prospecto de vacunas14, 15, 16, así como la eliminación de la fase de inicio en sublingual17 . Ambas prácticas se han instalado con éxito en las clínicas alergológicas españolas y en la actualidad son numerosos los fabricantes que adaptan sus productos a este tipo de administración.

RESUMEN: La historia de la ITA nos aporta datos suficientes que respaldan su actual empleo según las formas de uso clínico de esta herramienta para el tratamiento de determinadas enfermedades y enfermos alérgicos. Para ello es necesario una adecuada selección del paciente, basado en un correcto diagnóstico de la causa, con vacunas de calidad, que contenga el/los alérgenos responsables del cuadro clínico, con una dosis óptima y por un tiempo apropiado.


  1. CARACTERIZACIÓN DE LOS EXTRACTOS PARA ITA

Pedro Guardia Martínez, Virginia de Luque Piñana, Mª Estrella Llamas Huerta, Carmen Moreno Aguilar, Amparo Conde Alcañiz

Desde la utilización de los primeros extractos alergénicos cuantificados en unidades Noon (cantidad de sustancia activa que se podía extraer a partir de un microgramo de polen fresco) para el tratamiento etiológico de las enfermedades alérgicas (por aquellos años denominada "fiebre del heno"), la fabricación de estos extractos ha experimentado una evolución muy importante en lo que respecta a los métodos de purificación, formas de presentación, excipientes y sobre todo en el campo de la estandarización biológica, proceso fundamental para conseguir extractos alergénicos reproducibles y consistentes en el tiempo y requisito legal, hoy en día, para el registro de productos de ITA en la Unión Europea (UE)1, 7, 18.

El proceso de caracterización de un extracto para diagnóstico y tratamiento con alérgenos se basa en el esquema de la figura 2.1.


Figura 2.1: Pasos generales en la elaboración de un extracto alergénico.
Según la actual normativa y experiencia acumulada en la elaboración de alérgenos para diagnóstico y tratamiento queda claro que estos deben seguir unas normas claras y estrictas y que no vamos a pormenorizar, pues en las referencias señaladas pueden ser consultadas. En el proceso de caracterización se emplean diferentes métodos, y con ella se ha de evaluar la:


  • Potencia total del alérgeno

  • Actividad biológica

  • Cuantificación de alérgeno/s mayoritario/s


Para solventar los problemas derivados del uso de distintos procedimientos en Europa de estandarización y caracterización, surgió como hemos indicado anteriormente en el año 2002 el proyecto CREATE8 , 19 cuyos objetivos establecen:


  • Evaluar el uso de alérgenos recombinantes o naturales purificados y anticuerpos monoclonales para obtener materiales de referencia certificados.




  • Validación de los ensayos ELISA para la cuantificación de los alérgenos mayoritarios, creando un modelo para desarrollar un panel de preparaciones de referencia internacionales que homogenicen la estandarización alergénica a nivel mundial.


Pese al CREATE no disponiendo, por el momento, de la suficiente cantidad de este material de referencia que posibilite la comparación de los productos estandarizados en unidades de masa de alérgeno mayor existentes en el mercado. En la actualidad se han certificado como materiales de referencia los siguientes alérgenos:


    • Pólenes de gramíneas: rPhl p 5a, rPh1 p 5b.

    • Polen de olivo: rOle e 1

    • Polen de abedul: rBet v 1

    • Ácaros: rDer p 1, rDer p 2, rDer f 1, rDer f 2.


Los extractos alergénicos actuales estandarizados en unidades de masa de alérgeno mayoritario han de expresar, concomitantemente, la potencia biológica del mismo.

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