Inmunoterapia con alérgenos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas




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fecha de publicación20.01.2016
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FORMULACIÓN DE VACUNAS ALERGÉNICAS EN ESPAÑA


En el mercado Español se encuentran disponibles diversas presentaciones/formulaciones para el uso de la ITA en nuestros pacientes. Al igual que en el apartado de caracterización, no vamos a llevar a cabo la elaboración de un listado de ellas, pues pueden ser consultadas en la guía farmacoterapéutica de inmunoterapia elaborada por el CIT de la SEAIC (www.vacunasalergia.es).
El alergólogo debe ser consciente de que la documentación que avala a un producto para la ITA es específica para él y que no puede ni debe ampliarse a cualquier otro extracto para ITA, aunque sea para el mismo alérgeno.
Las vacunas alergénicas para ITA se prescriben a pacientes con enfermedades alérgicas demostradas.
Cuando un paciente muestra múltiples sensibilidades a causa de alérgenos relacionados y no relacionados puede prescribirse una vacuna que contenga la mezcla de todos ellos, debiendo indicarse la cantidad relativa de cada componente. Estas mezclas pueden conllevar dos problemas: una dilución excesiva de múltiples alérgenos puede generar una dosis subóptima de cada alérgeno por separado y la potencia de cada uno de los alérgenos puede deteriorarse con mayor rapidez cuando se diluyen o cuando se mezclan con otros, ya que algunos alérgenos poseen una actividad enzimática de tipo proteasa que altera la composición de otros.
Los alérgenos relacionados pueden tener reactividad cruzada por la existencia de epítopos comunes, con lo cual, en la práctica, no habría diferencia al utilizar una vacuna con uno solo de estos alérgenos o al usar una mezcla de ellos.
La realización de un diagnóstico cuidadoso identificaría qué alérgenos sensibilizantes son los dominantes para ser utilizados en ITA y evitar los problemas potenciales que ocurren cuando se mezclan en algunas vacunas. A modo de guía se podrían utilizar las siguientes mezclas20:


  • Mezclas de alérgenos relacionados con reactividad cruzada:

  • Polen de gramíneas (Phleum pratense, Lolium perenne, Poa pratensis, Secale cereale y otros).

  • Polen de árboles caducifolios (Alnus glutinosa, Betula verrucosa, Corylus avellana y otros).

  • Ácaros relacionados (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae).




  • Mezclas de otros alérgenos no relacionados, en caso de que pudiera disponerse de los datos de estabilidad y de eficacia clínica, indicando la cantidad relativa de cada uno de los componentes.



2.2 SITUACIÓN ACTUAL DEL EMPLEO DE INMUNOTERAPIA EN ESPAÑA.
Nuestro país presenta una característica en lo referente a la práctica alergológica en relación con otros países, como es el de tener reconocida la especialidad de alergología, con una adecuada formación de especialistas en esta materia, lo cual repercute de forma substancial en el uso de la IT.
Según HJ Malling21, en Europa, sobre el teórico del total de pacientes candidatos a recibir ITA, en nuestro país se prescribe este tratamiento en el 54% de los pacientes, frente al 69% en Francia, el 59% en Alemania, situándose en el otro extremo Gran Bretaña (1%) o Suecia (3%). Si nos atenemos a la preferencia por la vía de administración, nuestro país elige fundamentalmente, en más del 68%, la vía subcutánea, de forma similar a Alemania, frente a países como Francia o Italia en los que la sublingual es la mayoritariamente escogida para tratar a sus pacientes. Otro de los datos que apunta Malling es el elevado número de empresas fabricantes/comercializadoras de vacunas de alérgenos en España, 19 en la actualidad, y que la previsión, con la entrada en vigor de la normativa europea se reduzca su número.

Según datos oficiales, proporcionados por las casas farmacéuticas incluidas en Farmaindustria (fuente: AIMFA), y referentes al pasado 2009, se han atendido, por indicación del especialista, un 32% de tratamientos en vía sublingual (Figura 2.2), frente al 68% por vía subcutánea, y dentro de este apartado el 65% lo han sido en extractos de tipo nativo, frente al 35% de tipo modificados.
En relación al tipo de aeroalérgeno empleado/prescrito existe una amplia variabilidad geográfica en España, pero haciendo una estimación global, los datos proporcionados por diversas empresas son lo que aparecen en la Tabla 2.1. En ella se aprecia como, por grupo de alérgeno, los pólenes ocupan la primera posición en prescripción, seguidos por los ácaros, hongos y epitelios. De todas formas, a día de hoy, siguen prescribiéndose un elevado porcentaje de formulaciones en mezclas, y algunas de ellas de “perfil bajo” (ácaros junto a pólenes, por ejemplo), aunque con una tendencia a su desaparición (4,07% del total de prescripción), en relación a hace varios años.



Figura 2.2

En la Tabla 2.2 presentamos de forma resumida la situación de los diferentes tipos de extractos que se comercializan en España, junto con unos breves comentarios/observaciones sobre su actual uso.

RESUMEN de la caracterización: hoy día sin una óptima selección del alérgeno/alérgenos a incluir en la vacuna, y de la vacuna con la que tratar, la efectividad de la ITA no tendría uno de los tres pilares básicos que sustentan su eficacia.


TOTAL prescripción 2009

 

%

 

 

 

POLENES

 

55,06

ACAROS




38,86

HONGOS

 

4,37

EPITELIOS

1,71


Tabla 2.1


Vía de administración

Alérgenos

Formulación

Observaciones

V. Subcutáneas

Nativos

Acuosos

Aeroalérgenos

  • En desuso

  • Tasa ↑ EE AA(*)

  • Dosis frecuentes requeridas

Himenópteros

  • También existe estudio con extractos depot

Depot 22

  • Amplia documentación

  • Los más utilizados

  • Buena tolerancia

Modificados

Depot 23, 24, 25, 26

  • Empleo creciente

  • Dosis inicio similar/la misma a mantenimiento

  • Optimo perfil de seguridad

  • Deberá aportar datos de cuantificación de alérgenos

V Sublinguales

Nativos

Líquida27

Documentada su eficacia y seguridad.

Dosis requeridas superiores a la ITSc.

Comprimidos28, 29.

El procedimiento seguido en el desarrollo clínico de esta inmunoterapia, idéntico al de cualquier fármaco “normal” antes de ser comercializado, ha marcado en el uso de extractos alergénicos para tratamiento de enfermedades alérgicas un antes y un después.


Tabla 2.2

(*): EE AA: efectos adversos


  1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA ITA

Carmen Vidal Pan, Carmen Moreno Aguilar, Ana I Tabar Purroy, Juan M. Beitia Mazuecos.

Tras un siglo de uso inicialmente empírico de la ITA y de como se producía su efecto clínico, empezamos a acumular evidencias a favor de que la ITA ejerce su efecto principalmente a nivel de la inmunidad celular, induciendo una situación de tolerancia inmunológica que se mantiene a largo plazo y que esta acción está mediada por un subtipo de linfocitos T: los linfocitos T reguladores (Treg)30.

La fisiopatología de la respuesta inmune alérgica es compleja y está influenciada por varios factores como la susceptibilidad genética, vía de exposición, la dosis y las características estructurales del alérgeno. El estudio de los mecanismos de acción de la inmunoterapia específica es, de la misma manera, complejo. De una forma simplificada podría decirse que la inmunoterapia induce cambios en tres niveles: anticuerpos, células efectoras y células T, niveles relacionados entre sí.

La inmunoterapia subcutánea (ITSC) aporta las mayores evidencias, actualmente disponibles sobre los mecanismos de acción de la ITA, existiendo menos evidencias de como funciona la inmunoterapia sublingual (ITSL) pero algunos estudios sugieren que existen paralelismos en ambos tipos de ITA, con la inducción de células reguladoras31. Respecto a este tipo de ITA se han realizado ensayos con alérgenos marcados con isótopos radioactivos cuyos resultados sugieren que los alérgenos son procesados por células dendríticas presentes en la mucosa oral32.

3.1 Cambios en los anticuerpos

A los 6 meses del inicio de la inmunoterapia específica se puede objetivar un descenso significativo de los niveles de IgE específica que se acompañan de una reducción en el tamaño de la pápula de la prueba cutánea (que equivaldría a una disminución de la sensibilización alérgica) y un aumento de anticuerpos de tipo IgG (especialmente a expensas de IgG4) e IgA. De todo ello, ha sido el aumento de la IgG4 al que se le ha dado una mayor relevancia.

La IgG4 específica actuaría como anticuerpo con función bloqueante sobre la IgE de dos posibles formas:

  • Agregación de los receptores FcγRIIb (para la IgG) con los receptores FcεRI (para la IgE) que tendría como consecuencia su inhibición funcional.

  • Inhibición de la presentación del antígeno facilitada por IgE30.


Sin embargo, y en contra de lo que cabría esperar, el aumento de la IgG4 no va paralelo a la mejoría clínica. Esto podría ser debido, de un lado, a un problema de medición ( la IgG4 específica que se mide no va dirigida frente a las mismas moléculas que la IgE), o a un problema de funcionalismo (la IgG4 no es monoespecífica y sus cadenas ligeras y pesadas se pueden separar y combinar dando lugar a anticuerpos bifuncionales que pueden no estar dirigidos frente a los mismos epítopos que la IgE y por ello no ejercen efecto bloqueante) como se ilustra en la figura 3.1.


Fig. 3.1



La teoría de los anticuerpos bloqueantes ha experimentado un claro resurgimiento cuando ha empezado a entenderse la enfermedad alérgica como una respuesta a proteínas individualizadas y no a materiales biológicos completos33, 34.

En la ITSL se produce un incremento en los niveles de IgG4 frente al alérgeno comparado con placebo35 con un muy limitado impacto sobre la respuesta IgE
3.2 Cambios en las células efectoras

La inmunoterapia actúa sobre las células efectoras tanto de la respuesta inmediata como tardía inhibiendo la liberación de mediadores y la respuesta inflamatoria aguda y crónica tras la exposición al alérgeno.

Respecto a la respuesta inmediata, es posible que la inmunoterapia induzca desde el principio un aumento del umbral para la liberación de mediadores por mastocitos y basófilos y, aunque desconocemos el modo en que ocurre, los receptores para estos mediadores en los órganos diana podrían sufrir cambios que los situara en estado parcialmente refractario, precisándose una mayor cantidad de mediadores para producir reacciones clínicas36. La posibilidad de estudiar la activación de basófilos mediante marcadores como CD63 y CD203 o CD-sens apoya el efecto de la inmunoterapia sobre este grupo celular37.

Por su parte, y en relación a la respuesta tardía, se sabe que la inmunoterapia actúa sobre eosinófilos, neutrófilos, basófilos y células T activadas, responsables todos ellos de la respuesta inflamatoria persistente, tanto de forma directa, inhibiendo la migración celular al foco tras la exposición alergénica como indirectamente, a través de una inhibición de los mediadores proinflamatorios 38.

En lo que respecta a la ITSL se ha observado una reducción significativa de los neutrófilos, los eosinófilos y las moléculas de adhesión ICAM-1 tras el tratamiento, lo cual se pone de manifiesto tras pruebas de provocación específica de antígeno, y que demuestra una disminución en la respuesta inflamatoria dependiente del alérgeno por efecto de la ITSL39.

3.3 Cambios en las células T

El conocimiento de las células T y sus comportamientos ha experimentado un crecimiento muy notable en el último tercio del siglo XX.

  • Ha sido demostrado que el éxito de la inmunoterapia está relacionado con un cambio fenotípico Th2→Th1, estando en la intimidad de este fenómeno la apoptosis de células T CD4+40. La principal consecuencia funcional de este fenómeno es la reducción en los niveles de productos Th2: IL-4, IL-13, IL-5 e IL-9 tanto a nivel periférico como en los órganos diana, y aumento de los niveles de IFN-γ como expresión de Th1.

  • También se tiene evidencia de la importancia de los clones celulares Treg, caracterizados por la expresión fenotípica CD4+ CD25+ FOXP3+, capaces de ejercer un control sobre las funciones indeseadas de las células Th2 a través de múltiples acciones41. Los efectos de estas células son múltiples, destacando la aparición de IL-10 (favorece el cambio IgE→IgG4) y de TGF-β (aumenta la producción de IgA) y la acción directa de las T reg sobre las Th2 suprimiendo su respuesta.

  • En los últimos años se ha descrito el posible papel de nuevas poblaciones de células T como las células Th17 o las células Th9 pero el efecto de la inmunoterapia específica sobre ellas no está totalmente dilucidado42, 43.



En lo concerniente a la ITSL durante la inmunoterapia se produce un incremento de estas células Treg con una producción de TGF-β, IL-10, citocinas que controlan la respuesta inflamatoria, produciéndose una hiporrespuesta antígeno-específica. Sólo muy recientemente hemos comenzado a tener evidencia de como la ITSL es capaz de inducir la aparición de linfocitos TREG44. Los mismos autores demostraron también la presencia en los nódulos linfáticos cervicales de Linfocitos T productores de IL-10.
La figura 3.2 nos presenta, según C Vidal, los cambios que se inducen por la ITA, centradas en la célula T reg.


Figura 3.2

En la Tabla 3.1 se muestran los efectos clínicos e inmunológicos de la ITSC, y en lo que respecta a las modificaciones de anticuerpos y células inflamatorias observadas tras la ITSL38 tenemos un número mucho menor número de estudios y los resultados se resumen en la tabla 3.2.
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