Inmunoterapia con alérgenos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas




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RESUMEN: la evidencia actual sugiere que tanto la vía subcutánea como la sublingual comparten un mecanismo de acción común, con inducción en ambos casos de cambios a nivel de los linfocitos T que se mantienen a largo plazo, siendo mayor la evidencia aportada por la ITSC.


Parámetros clínicos

Eficacia a largo plazo

Disminución de síntomas y necesidad de tratamiento farmacológico

Disminución de la respuesta en provocación con alérgeno

Disminución del tamaño y respuesta celular en la respuesta tardía

Mejoría de la calidad de vida

Mastocitos

Disminución de la infiltración tisular

Disminución de la liberación de inhibidores

Disminución de la producción de citocinas proinflamatorias

Basófilos

Disminución de la liberación de mediadores

Disminución de la liberación de citocinas proinflamatorias

Eosinófilos

Disminución de la infiltración tisular

Disminución en la liberación de mediadores

Linfocitos T

Disminución de la proliferación inducida por el alérgeno

Inducción de Linfocitos Treg

Aumento de la secreción de IL-10 y TGFβ

Supresión de linfocitos Th2 y citocinas

Disminución del número de células T en la respuesta tardía

Linfocitos B

Elevación precoz y disminución tardía en la IgE sérica específica

Aumento de los niveles de IgG4 específicos

Aumento de los niveles de IgG1 específica (menor)

Aumento de los niveles de IgA específica

Supresión de la presentación antigénica facilitada por la IgE específica

Células dendríticas

Según el coadyuvante se afectan distintos subtipos

Supresión de la presentación facilitada por la IgE específica

Monocitos

Aumento de los niveles de IL-10


Tabla 3.1. Efectos clínicos e inmunológicos de la ITSC


Respuestas de anticuerpos alérgeno-específicos

(IgE, IgG1, IgG4, IgG1)

Aumento de IgEe e IgG4 específicos en algunos estudios SLIT

Respuestas en células inflamatorias y mediadores

Reducción de niveles de PMN y eosinófilos, algún estudio con mastocitos

Disminución de los niveles de ECP y ausencia de elevación de triptasa tras provocación


Tabla 3.2. Modificaciones inducidas por la ITSL


  1. EFICACIA CLÍNICA DE LA ITA


Alicia Armentia Medina, Ángela Gonzalo Garíjo, Carmen Moreno Aguilar, Ana I. Tabar, Juan M. Beítia Mazuecos, Pedro Guardia Martínez


El éxito de la ITA se asocia a factores como son 1) una correcta selección del candidato a recibir esta herramienta terapéutica, basada en el mejor diagnóstico disponible, 2) en la selección del extracto y 3) en la correcta administración.
Existen guías internacionales que definen los criterios de indicación y contraindicación de inmunoterapia45. Actualmente según estas guías, la ITA está indicada en el tratamiento de la alergia respiratoria y la alergia a veneno de himenópteros, según las indicaciones de la Tabla 4.1.

Algunos de ellos como el cuadro clínico (rinitis-asma-anafilaxia por picaduras) están avalados por evidencia clínica suficiente46. Otros no tanto, como la edad del paciente o la concomitancia de otras patologías. En este documento no vamos a discutir ninguno de estos tópicos porque carecemos de nuevas evidencias que aportar. Sin embargo queremos referirnos a la visión española a principios del siglo XXI, en que las indicaciones de inmunoterapia se ven íntimamente asociadas a la demostración de eficacia, lo que significa incluir tres variables: un tipo singular de paciente, un extracto determinado y una forma de administración específica. Podríamos decir por lo tanto que las indicaciones genéricas de inmunoterapia pasan a ser matizadas.

Pensando en el trabajo clínico hay que responder al menos a dos preguntas:

  1. ¿A quién se le indica la inmunoterapia?

  2. ¿Qué inmunoterapia es la mejor?

Hoy día tenemos suficiente base de la MBE sobre la eficacia y la seguridad de la ITA, pero a la ITA hay que añadirle apellidos como son: se necesita especificar dosis, tiempos de tratamiento, pautas empleadas, perfil de sensibilización de los pacientes y metodología de investigación. Muchas de estas variables son irreconciliables entre publicaciones y se resisten a ser armonizadas y evaluadas en cualquier revisión sistemática. La figura 4.1 trata de ilustrar la visión de la eficacia de la inmunoterapia que los autores tratan de transmitir.


Figura 4.1 XXX


Desde El Comité de Inmunoterapia de la SEAIC se recomienda para homogeneizar los resultados a analizar, en lo referente a estudios sobre ITA, que se sigan para cada uno de los ítem los siguientes criterios:

  • Selección de pacientes: Deberían armonizarse los grupos de inclusión con criterios clínicos y alergológicos:

    • Rinoconjuntivitis y asma clasificados según guía GEMA 200947.

    • Anafilaxia por picaduras clasificada según escala de Müller48.

    • Perfil de sensibilización basado en componentes moleculares.



  • Extractos de inmunoterapia: Deberán definirse expresamente los siguientes parámetros:

    • Dosis terapéutica, incluyendo actividad biológica global y contenido en microgramos de los alérgenos que se consideren relevantes para el estudio.

    • Información suficiente sobre el origen del extracto: fabricante, método de estandarización, identificación del lote, y cuanto permita hacer un seguimiento de la vacuna empleada para el estudio, en situación de práctica clínica habitual.

  • Metodología de evaluación: Los recuentos de síntomas y medicación de rescate ya han sido establecidos como necesarios para valorar la eficacia de un tratamiento mediante comparación de un grupo activo y otro placebo, o de grupos con diferentes tratamientos49.


Se impone la necesidad de que los expertos en rinitis, asma, e inmunoterapia, validen una escala única de puntuación para investigación clínica. En ausencia de una escala validada, se puede utilizar la siguiente para síntomas (en base a GEMA)47: Ausentes: 0; Leves: 1; Moderados: 2; Severos: 3.
Como ya se ha establecido, los cambios inmunológicos, los cambios en la respuesta del órgano diana o en la calidad de vida, son variables secundarias en los estudios de eficacia.

En el caso de estudios de inmunoterapia en anafilaxia por picadura de himenópteros la realización de estudios controlados con placebo debe ser cuidadosamente considerada por razones éticas. La eficacia de un tratamiento podría ser evaluada mediante, entre otros, el test de repicadura controlada50.

La eficacia de la inmunoterapia en niños pequeños debe ser valorada en estudios específicos porque todas las medidas deben ser adaptadas.

En el análisis de los resultados debería discriminarse lo que es estadísticamente significativo y lo que es clínicamente relevante.

En lo sucesivo es muy probable que el desarrollo de productos para inmunoterapia en España se vea afectado por la normativa europea.

RESUMEN: La inmunoterapia como procedimiento está avalada a día de hoy. Sin embargo, no podemos decir lo mismo de todos y cada uno de los productos comerciales existentes en nuestro país.

4.1 DIAGNÓSTICO DEL PACIENTE PARA INMUNOTERAPIA

Hasta hace muy poco, el diagnóstico alergológico se basaba exclusivamente en la realización de pruebas cutáneas y determinaciones de IgE específica frente a extracto completo51. Ambas técnicas combinadas dan una idea de la sensibilización del paciente y cuando las manifestaciones clínicas estaban bien relacionadas con los resultados obtenidos de ellas, el diagnóstico se consideraba cerrado. En la actualidad siguen vigentes y tienen por delante un largo futuro, a pesar de que dependen de extractos alergénicos con serios problemas de estandarización, lo que en el caso de las pruebas cutáneas se agrava por la presencia de numerosos fabricantes con diferentes estándares y por su carácter cualitativo, que hace inviable en la práctica la realización de una curva dosis-respuesta. Ni la prueba cutánea ni la IgE frente a extracto completo discriminan entre el antígeno sensibilizante y el antígeno responsable, principalmente porque no utilizan antígenos individuales sino mezclas indeterminadas de varios de ellos.


  1. Anafilaxia por picadura de himenópteros en pacientes con prueba diagnóstica positiva (Prueba cutánea y/o IgE específica)




  1. Asma alérgica, en aquellos pacientes en que:

    1. Ausencia de control de síntomas con tratamiento médico y medidas de desalergenización.

    2. No desean tratamiento médico

    3. El tratamiento médico induce efectos adversos

    4. No presenten asma severo o mal controlado (FEV1 menor del 70% tras tratamiento farmacológico correcto)



  1. Rinitis alérgica en aquellos pacientes en que:

    1. Ausencia de control de síntomas con tratamiento médico y medidas de desalergenización.

    2. No desean tratamiento médico

    3. El tratamiento médico induce efectos adversos




Tabla 4.1 . Indicaciones de ITA (Comité de Inmunoterapia de la SEAIC y de la EAACI)1, 45

La posibilidad de testar proteínas alergénicas individuales purificadas o recombinantes, constituye un punto de inflexión para el diagnóstico alergológico necesario para la correcta indicación de inmunoterapia.

Entender que la enfermedad alérgica la producen alérgenos y no fuentes alergénicas era un concepto meramente teórico hace muy poco y sin embargo hoy podemos comprobarlo en casos reales y disponemos de fuentes de información suficientemente rigurosas52. No corresponde a este documento entrar en el estudio de las diferentes familias de proteínas alergénicas, pero corresponde señalar que como consecuencia de su irrupción en el panorama de la práctica clínica alergológica se producen dos interesantes novedades diagnósticas: 1) Muchas de las que creíamos multisensibilizaciones son falsas y podemos desenmascararlas testando separadamente alérgenos genuinos de especie y marcadores de reactividad cruzada y 2) Hay más de una forma de ser alérgico a una única especie en función del número de sus alérgenos que reconozca la IgE del paciente53, 54. Ambos hechos tienen una gran importancia para la inmunoterapia y prescindir de ellos no parece razonable. Sin embargo la información disponible es limitada y se necesitan trabajos clínicos que definan perfiles locales de sensibilización y busquen las formas de tratamiento más convenientes. Es en esta dirección en la que nos acercamos a la verdadera “inmunoterapia individualizada”.

RESUMEN: La inmunoterapia está indicada en pacientes alérgicos cuando esté identificado el alérgeno responsable, desde el punto de vista global: clínico e inmunológico. Deben utilizarse todas las herramientas diagnósticas necesarias para definirlo.

4.2 SELECCIÓN DE LA MEJOR VACUNA

La variabilidad entre extractos para inmunoterapia es tan grande que no cabe hacer afirmaciones generales y los resultados de un estudio no son extrapolables a un extracto diferente. Esto resulta crítico cuando nos referimos al contenido en alérgenos individuales, que son el principio activo de los extractos55, 56, 57, 58, 59.

La documentación clínica de los productos para inmunoterapia debería realizarse con anterioridad a su puesta en el mercado, pero lamentablemente no siempre es así. Todos los productos para inmunoterapia subcutánea presentes en el mercado español se comercializan como tratamientos para pacientes individualizados, esto es, carecen de registro sanitario. El resultado es que conviven vacunas de alta calidad con otras sin documentación que las acredite. El prescriptor, que finalmente asume la responsabilidad de conocer en profundidad lo que prescribe, tiene a su disposición los datos de estandarización, dosificación, ensayos clínicos y demás información relativa a los productos comercializados en España, recogida en la Guía Farmacoterapéutica de Inmunoterapia de la SEAIC18. Los autores de este posicionamiento recomiendan su consulta sistemática y el ejercicio de comparación entre extractos antes de seleccionar uno determinado.

RESUMEN: La inmunoterapia está indicada cuando existe un producto de eficacia demostrada, a dosis documentadas y garantizadas. Debe entenderse que el principio activo es el alérgeno y no la fuente alergénica. La selección adecuada de un extracto pasa por la utilización del inventario de productos.


    1. EFICACIA DE LA ITA EN RINITIS Y CONJUNTIVITIS ALÉRGICA, ASMA ALÉRGICO Y ALERGIA A ANTÍGENOS DE INSECTOS:


Muchos estudios doble-ciego controlados con placebo y randomizados han demostrado los efectos beneficiosos de la ITA60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 . La ITA es efectiva para el tratamiento de la rinitis y conjuntivitis alérgica63, 68, 69, asma alérgico60, 61 ,63, 65, 66, 67, 70 y la hipersensibilidad a venenos de insectos61, 71 , y es eficaz tanto en adultos como en niños72, 73. Su eficacia ha sido confirmada para el tratamiento de alergia por alérgenos inhalados46 : pólenes74, hongos75, alérgenos de animales76, 77, ácaros78, himenópteros60 y cucarachas79.

Numerosos estudios han demostrado una mejoría significativa en la calidad de vida mediante la utilización de cuestionarios estandarizados80, 81, 82, 83.

La revisión de los estudios que no demuestran su eficacia se deben a una deficiencia sistemática (error tipo II)84, 85.

Una revisión de 88 ensayos realizados sobre 3459 pacientes asmáticos encuentra una reducción significativa de los síntomas, una disminución de la toma de medicación y una mejoría en la hiperreactividad bronquial tras el tratamiento con ITA específica67. Este meta-análisis demuestra claramente su eficacia.

La ITA específica en rinitis alérgica provoca mejoría persistente tras ser suspendida73, 74, 86 y puede reducir el futuro desarrollo de asma en pacientes con rinitis alérgica82, siendo igualmente apreciada para la vía SL87. La ITA con alérgenos puede prevenir también el desarrollo de nuevas sensibilizaciones en pacientes monosensibilizados88, 89. Una reciente investigación basada en la evidencia confirma que previene el empeoramiento de la enfermedad alérgica y el desarrollo del asma en niños con rinoconjuntivitis estacional90.

En cuanto a la eficacia de las diferentes modalidades de tratamiento (ITA subcutánea, sublingual y nasal), solo la nasal sigue en evaluación por la FDA. La ITA subcutánea y sublingual ha demostrado su eficacia en rinitis y asma en meta-análisis67, 91 pero se requieren aún mas estudios comparando la eficacia de la ITA subcutánea y sublingual92. La evidencia acumulada, por razón de los años de su uso, es más notoria para la vía subcutánea, aunque en los últimos años se está avanzando mucho en el conocimiento de diferentes aspectos de la ITSL, habiéndose publicado seis metanálisis, dos en 2005, dos en 2006, uno en 2008 y otro en 200993, 94, 95, 96, 97, 98, y del análisis de estos metanálisis publicados cabría destacar la gran heterogeneidad de los ensayos clínicos agregados. La validez de la ITSL no puede ser, a la luz de los conocimientos actuales y de los megaensayos realizados que han dado lugar al registro de Grazax® y Oralair®, pero en determinados ámbitos se cuestionan la metodología inapropiada de algunos de los metanálisis que validan la eficacia de la ITASL99.
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