Inmunoterapia con alérgenos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas




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6.1 PAUTAS DE ADMINISTRACION:

La práctica diaria de administración de inmunoterapia en España es muy distinta de la de los vecinos europeos y también de los países americanos. La razón es que aquí se viene haciendo una revisión crítica de los modelos de administración convencionales desde hace más de 20 años. Las pautas de inicio agrupadas y simplificadas con inmunoterapia subcutánea tienen un alto grado de implementación en España debido a que su “promoción” fue iniciada por Fdez-Tavora122 desde un ámbito asistencial en el que ha permanecido hasta ahora, y en segundo lugar a que ALK-Abelló pronto documentó una pauta agrupada incluyéndola en el prospecto de algunas de sus vacunas14, 15, 16 . A partir de ahí se han introducido numerosas pautas de inicio, que tienen en común su simplificación respecto a las convencionales en términos de número de visitas y de inyecciones.

      1. Pautas de inicio de la ITA

6.1.1.1 Muchas pautas diferentes: ¿Por qué?

Las pautas que tradicionalmente hemos estado denominando como “convencionales” tienen un enorme parecido entre sí: Duran de 12 a 16 semanas, el paciente recibe 1 inyección en cada visita y se inician con dosis 5.000 a 100.000 veces menores que la dosis de mantenimiento. Esto responde a un principio facilitador que pretende normalizar la administración: las dosis se expresan como alícuotas de los extractos comercializados (ej: 0,5 ml del vial “2”). Esta práctica repetida machaconamente durante años inscribe en el subconsciente del clínico un principio universal de dosificación que nos induce a asumir dos conceptos erróneos: 1): las dosis expresadas de esta manera son correctas y 2): este tipo de pauta sirve para todo.

Cuando el alergólogo se incorpora a la administración de inmunoterapia se da cuenta de que la fase de inicio puede ser mejor diseñada y lo hace empezando por documentar nuevas pautas, que dependen de la realidad clínica con todas sus variables: perfil de los pacientes, diferencias entre los extractos, carga asistencial, rendimiento en eficacia, satisfacción de los que intervienen, accesibilidad, costes sanitarios etc. El resultado es que todo ello no puede ser optimizado en una única ecuación y aparecen pautas diferentes que tienen sin embargo varias cosas en común: están más documentadas que las convencionales, mejoran uno o varios aspectos de la administración y no se sustentan en la arbitrariedad.

Entonces, la respuesta a la pregunta ¿por qué muchas pautas diferentes? resulta obvia: porque no hay una pauta ideal para todo, ya que cada producto es diferente al otro. Qué tal si cada producto definiera su pauta ideal y la registrara?

6.1.1.2 Los elementos de una pauta de inicio

Cualquier pauta racional debe partir de dos elementos básicos: un paciente bien diagnosticado y un extracto bien estandarizado. Solamente si sabemos cuál es el problema del paciente (antígeno responsable) y tenemos un medicamento capaz de tratar ese problema (dosis efectiva del principio activo) tiene sentido abordar la administración. A partir de este punto hay preguntas clínicas para las que a veces existen respuestas documentadas. En otros casos hay que recurrir al sentido común, teniendo en cuenta que la seguridad del paciente debe estar en presente en todo momento:

  • ¿Por qué dosis empezar? : Tan alta como sea posible.

  • ¿Cuántas visitas?: Cuantas menos, mejor.

  • Cuántas inyecciones por visita?: Dos parece razonable

  • ¿Qué período de observación?: 60-90 minutos tras la última

  • En caso de reacción sistémica: ¿Qué hacer? Repetir la dosis o retirar la inmunoterapia.

6.1.1.3 ¿Por qué dosis empezar?

Empezar por dosis muy bajas ha sido no solamente una costumbre, sino un referente de seguridad. Sin embargo no hay evidencia científica que lo apoye46. La revisión de una serie de tres cohortes de pacientes tratados según sendas pautas agrupadas, con un mismo extracto de polen de Olea europea con la misma dosis de Ole e 1 ha revelado que la tasa de reacciones sistémicas no se relaciona estadísticamente con la dosis de inicio más baja; tampoco con la más alta: Parece existir una dosis crítica por debajo de la cual no tiene mucho sentido empezar136. Una serie de Fdez-Távora122 que describía una alta tasa de reacciones, sin embargo comprobó que éstas no se producían en los primeros grupos de dosis. Los autores concluyeron con buen juicio que estas dosis eran innecesarias. En el caso de la inmunoterapia con venenos de himenópteros también ha sido descrito que empezar por dosis iguales o superiores a 1 µg es seguro128,137, en contra de las recomendaciones históricas.

RESUMEN: La primera dosis debe ser la más próxima posible a la óptima de tratamiento, para el alérgeno en cuestión.

6.1.1.4 ¿Cuántas visitas?

El sentido común nos dice que cuantas menos mejor. Si se han eliminado las dosis innecesarias por abajo ya estamos acortando la pauta significativamente. Otras acciones que contribuyen a la reducción en el número de visitas son la administración de varias dosis en una misma visita y la ampliación de la diferencia entre dosis sucesivas. Un análisis comparativo de tres cohortes de pacientes tratados con el mismo extracto de Alternaria demuestra que con un número corto de visitas (2-3) se puede alcanzar la dosis de mantenimiento con una tasa mínima de reacciones sistémicas 125, 127. En estos estudios el número de dosis por visita era el mismo, pero en otros casos se ha intentado una reducción en el número de visitas, agrupando muchas inyecciones en cada una de ellas (efecto “compresión de una pauta convencional”). El resultado no ha sido el mejor tanto por la acumulación de dosis que ha podido ser la causa de una tasa de reacciones inaceptable122.

El empleo de extractos polimerizados modificados está permitiendo que la dosis de inicio sea la misma que la de mantenimiento138

RESUMEN: El número de visitas debe ser el mínimo que permita una administración segura.

6.1.1.5 ¿Cuántas dosis por visita? - ¿Qué período de observación?

Estas dos variables son interdependientes. Una visita de máxima comodidad tendría una única dosis, pero aumentaría el número de visitas necesarias como se ha dicho en el apartado anterior. El efecto “dosis acumulada” debe tenerse en cuenta antes de sobrecargar una visita de inicio de inmunoterapia con demasiadas dosis y no es el único problema. La aparición de reacciones retardadas debe considerarse a la vista de la experiencia que venimos acumulando en los últimos años139, 140 , y parece obvio que la permanencia de 30 minutos en la unidad de inmunoterapia es insuficiente. El análisis de los tiempos de latencia de la mayor parte de las reacciones sugiere que este período se establezca en 60-90 minutos tras la última inyección, manteniendo el de 30 minutos tras las restantes141, 142.

Si queremos administrar más de una inyección y no alargar excesivamente la permanencia del paciente en la unidad de inmunoterapia, cuando se utilizan extractos adsorbidos en hidróxido de aluminio, dos inyecciones por visita es un objetivo que parece razonable desde un punto de vista asistencial y que ha sido documentado y utilizado suficientemente en España, con un rendimiento asistencial bueno143, 125, 126, 77, 139, 140, 142 .

RESUMEN: Una visita con dos inyecciones puede ser el modelo básico de una pauta de inicio adecuada. El período de observación final no debe ser inferior a una hora para extractos adsorbidos en hidróxido de aluminio.

6.1.1.6 En caso de reacción sistémica ¿Qué hacer?

La presencia de reacciones sistémicas ha marcado la “dosis individual terapéutica” con mucha frecuencia en los años previos, de manera que se iniciaba el mantenimiento con una dosis inmediatamente inferior a la que provocaba la reacción. Con esta práctica se aceptaban dos hechos que son erróneos: 1) la dosis terapéutica puede ser cualquiera, siempre que la tolere el paciente y 2) las reacciones sistémicas dependen de factores propios del paciente que no son manejables, por lo tanto no se pueden evitar.

En el siglo XXI se impone pensar de otra manera:

1) la dosis terapéutica se establece en un ensayo clínico de eficacia-seguridad en todos los fármacos; en la inmunoterapia también. Como en todos los fármacos, si el paciente tolera la dosis terapéutica se continúa con la administración y si no tolera debe suspenderse. La administración mantenida de dosis subterapéuticas es un principio rechazable en farmacología, y el sentido común nos induce a aceptar este principio.

2) la administración de inmunoterapia es una técnica en sí misma y la tolerancia de una dosis-objetivo puede inducirse con intervenciones adecuadas. La inmunoterapia con venenos de himenópteros constituye un modelo elocuente de esta afirmación.

La decisión a tomar tras una reacción sistémica con inmunoterapia depende en buena medida de la interpretación que se haga de la misma. Si descartamos factores puntuales como inestabilidad clínica, y farmacológicos como estandarización-dosificación imprecisa, una reacción sistémica durante la inducción puede traducir dos realidades: a) el paciente ha llegado a su techo de tolerancia y b) el paciente no tolera esta dosis en las circunstancias en que le ha sido administrada (considerando todas las variables de la pauta que venimos analizando). Optar por la segunda implica admitir que una dosis que ha producido una reacción adversa, tal vez ha producido al mismo tiempo un efecto terapéutico, aumentando el umbral de tolerancia al alérgeno. Administrar la misma dosis de nuevo parece ser la única forma, hoy por hoy, de salir de dudas. Se impone diseñar un modo de hacerlo con las máximas garantías para el paciente.

Las guías internacionales que seguimos en la actualidad45 recomiendan explícitamente reducir la dosis en la visita siguiente a una reacción sistémica que no constituya amenaza vital. Esta recomendación se basa exclusivamente en recomendaciones emitidas con anterioridad en otras guías y tienen por tanto un nivel bajo de evidencia (D). No hemos encontrado publicaciones sólidas sobre reacciones sistémicas múltiples, pero en la comunicación de una serie de 3970 pacientes que habían recibido inicio de inmunoterapia mediante pauta agrupada, 296 sufrieron una reacción sistémica y 63 de estos, sufrieron una segunda, comprobándose que en 51 (81%) se había procedido a una ralentización de la pauta tras la primera reacción142.

En el caso de la inmunoterapia con venenos de himenópteros, la dosis terapéutica mínima está claramente identificada y es imperativo que no se realicen mantenimientos por debajo de ella. La incidencia de efectos adversos serios durante el inicio tiene gran relevancia sobre pacientes alérgicos individuales que necesitan ser tratados por un elevado riesgo. En estos casos la premedicación puede constituir una ayuda. En general se utilizan paraguas farmacológicos de antihistamínicos144, 145 o montelukast146. El omalizumab se ha utilizado en casos puntuales y con resultados desiguales147, 148.

En inmunoterapia con aeroalérgenos una posible actuación ante una reacción sistémica no amenazante para la vida, podría ser la de administrar en la siguiente visita, la misma dosis desdoblada en dos hemidosis separadas con un intervalo de media hora. Constituye una práctica habitual en las unidades de inmunoterapia de diferentes centros de Alergología en nuestro país, y se obtienen resultados óptimos en la práctica habitual.

RESUMEN: Una reacción sistémica durante el inicio no debe equivaler a bajar la dosis de mantenimiento ineludiblemente.

6.1.1.7 Tipos de pautas de inicio de la ITA
Como hemos dicho la mejor pauta es la que se adapta al tipo de extracto, al paciente y a donde iniciemos la ITA, no obstante a modo orientativo reseñamos las usualmente llevadas a cabo en nuestro país.
Convencional: dosis semanales y posteriormente quincenales hasta alcanzar en unas 12-15 semanas, la dosis de mantenimiento mensual. Se inicia por viales con una concentración 1/1000, 1/100, 1/10 más diluidas de la concentración del vial final de mantenimiento. La frecuencia de reacciones sistémicas con las pautas convencionales según un estudio del comité de Inmunoterapia de la SEAIC con 488 pacientes fue del 3,7 %( 0,3 % de las dosis administradas 118.

Rápida (rush): en uno a tres días se alcanza la dosis de mantenimiento. Se utilizan extractos acuosos. Debido a la alta frecuencia de reacciones sistémicas y a que se alcanza la dosis de mantenimiento en un corto período de tiempo se usan principalmente en pacientes con anafilaxia por venenos de himenópteros y deben ser administradas siempre en un centro hospitalario (A). Pautas rápidas con venenos de himenópteros no han sido relacionadas con una incidencia mayor de reacciones sistémicas. (A). En los últimos años el empleo de extractos alergoides ha permitido utilizar este tipo de pauta con estos extractos, permitiendo que la dosis de inicio sea la misma que la dosis de mantenimiento149

Agrupadas (cluster): se alcanza el mantenimiento en dos a cuatro semanas. Se suele empezar por el vial de máxima concentración o al menos con la dilución 1/10. Ha sido destacado el papel de grupos españoles en la búsqueda de nuevas pautas de administración, así la búsqueda de una mejor tolerancia, eficacia y cumplimiento que han llevado a investigar nuevas fórmulas de administración en cuanto a dosis de inicio, pautas y aumento de dosis o intervalos, con niveles de seguridad y eficacia. Incluso a día de hoy continúa siendo una línea de investigación la búsqueda no sólo de formas de inicio sino también de mantenimiento. Este tipo de pautas deben ser administradas siempre supervisadas por un alergólogo y no podrán iniciarse en un centro de salud. La premedicación debe administrarse previa a la inmunoterapia con pauta cluster o rush con aerolaergenos para reducir el riesgo de reacciones adversas. (A). No obstante existe escaso cuerpo de doctrina en la actualidad para esta afirmación, en el caso de aeroalérgenos.

RESUMEN GLOBAL PARA PAUTAS DE INICIO: La pauta de inicio se documentará para cada extracto, será tan sencilla como sea posible y finalizará cuando la dosis terapéutica (previamente determinada) sea tolerada.

      1. Pautas de mantenimiento de la ITA

La concentración de mantenimiento debe ser formulada para alcanzar una dosis considerada como terapéuticamente efectiva para cada uno de los componentes que conforman el extracto. La dosis efectiva prevista es considerada como dosis de mantenimiento y está establecida para determinados alérgenos expresados en la Tabla 6.1. Algunos pacientes no llegarán a tolerar esta dosis y experimentará beneficios clínicos a dosis inferiores. (A). Aunque nosotros no estamos de acuerdo con esta evidencia, como hemos indicado en la sección 6.1.1.6 (La administración mantenida de dosis subterapéuticas es un principio rechazable en farmacología).


AUTOR

EXTRACTO

ALERGENO

DOSIS (microgr/ml)

Haugaard

D.pteronyssinus

Der p 1

7

Wahn

D.pteronyssinus

Der p 1

24

Olaguibel

D.pteronyssinus

Der p 1

4

Creticos

Gato

Fel d 1

15,1

Alvarez Cuesta

Gato

Fel d 1

13

Osterballe

Gramíneas

Phl p5/6

36/18

Van Metre

Amb .elatior

Amb a 1

5/10

Müller/Hunt

Himenópteros

Total

100


TABLA 6.1: Dosis óptima de alérgeno

La estructura de la pauta de mantenimiento ha sido consagrada por el uso de una forma sencilla: una única dosis y un intervalo de 4 a 6 semanas. La duración del tratamiento sigue siendo controvertida.

En inmunoterapia subcutánea, cuando un paciente alcanza la dosis de mantenimiento el intervalo de administración de ésta puede variar desde 4 semanas para aeroalérgenos hasta 8 semanas para venenos. Algunos individuos pueden tolerar intervalos mayores entre dosis de mantenimiento. (A).

En inmunoterapia sublingual una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, suele repetirse 3 veces a la semana de forma generalizada, aunque en otros casos se administran diariamente, como en el caso, entre otras, de la vacuna en comprimidos liofilizados.

Hoy día las más usualmente empleadas en la ITSC son:

Preestacional y coestacional: En inmunoterapia de pólenes. La inmunoterapia prestacional se inicia antes de la estación polínica (primavera) y se alcanza la dosis de mantenimiento que se repetirá mensualmente suspendiéndola una vez se inicie la polinización. Existe una tendencia muy reciente que postula iniciar esta ITA justo antes de la polinización y mantenerla durante esta época, suspendiéndola tras la fase de polinización, para reiniciarla en forma booster, al inicio de la estación polínica siguiente150. .

Perenne: La inmunoterapia se inicia en cualquier época del año y la dosis óptima de mantenimiento se administra durante todo el año, manteniéndola de forma continuada durante 3 a 5 años. En la ITA con pólenes que se administre cooestacionalmente se ha venido reduciendo de forma rutinaria la dosis de alérgenos durante la estación polínica (C), pero esto no es necesario cuando el paciente está asintomático, siendo la tendencia actual administrar la dosis de mantenimiento sin reducirla siempre y cuando previa a la aplicación nos cercioremos de que el paciente está sin síntomas bronquiales y el PEF se mantiene por encima del 80% del basal45

6.1.2.1 Dosis de mantenimiento.

Ya se ha mencionado anteriormente la importancia de la dosis de mantenimiento o dosis terapéutica, que se administrará de forma mantenida mientras dure el tratamiento. En el caso de la inmunoterapia con pólenes es una práctica frecuente la reducción de la dosis de mantenimiento durante la polinización. La última guía europea45 ya hace una revisión de este hábito injustificado, recomendando controlar adecuadamente los síntomas del paciente de la misma manera que con los otros extractos. Algunas unidades de inmunoterapia españolas adoptan esta práctica, aunque la recomendación no ha atravesado el límite de los prospectos de los fabricantes.

6.1.2.2 Intervalo entre dosis

No existe evidencia científica que apoye la duración del intervalo entre dosis de mantenimiento más allá de nuestra larga experiencia en ello. Un estudio español describió una respuesta similar en dos grupos de pacientes tratados con pólenes con intervalos desiguales151. La inmunoterapia con veneno de himenópteros ha sido objeto de algunos alargamientos en los intervalos, particularmente relacionados con poblaciones altamente expuestas, necesitadas de tratamiento indefinidamente152 o de pacientes polisensibilizados 153.

6.1.2.3 Duración de la inmunoterapia

No existe un período de tiempo definido para mantener la inmunoterapia. La referencia actual está en mantener ciclos de inmunoterapia en torno a cinco años, y nunca menos de tres. No existen estudios controlados que definan con exactitud la duración óptima ni la conveniencia de administración booster tras la discontinuación. En España tampoco existe doctrina especial al respecto. La severidad de la enfermedad, los beneficios obtenidos tras el tratamiento y la necesidad de tratamiento son todos los factores que debemos tener en cuenta para continuar o suspender la inmunoterapia de forma individual para cada paciente. (D). La mejoría clínica del paciente puede ser demostrada precozmente tras alcanzar la dosis de mantenimiento40, 154, 16(A). Los pacientes deben ser evaluados y revisados cada 6 a 12 meses mientras reciben la inmunoterapia. (A).

6.2. MANEJO PRÁCTICO DE INMUNOTERAPIA SUBCUTANEA

Tradicionalmente ha habido circunstancias que se han establecido como criterios para reducir la dosis de inmunoterapia. El conocimiento cada vez más exacto del mecanismo de acción de la inmunoterapia así como la mejor estandarización de los extractos nos ha llevado a cuestionarnos algunos de éste y otros planteamientos tradicionalmente aceptados. En la actualidad optamos por:

  1. No reduciremos la dosis de manteniendo habitualmente administrada al paciente, cuando se encuentre en periodo de polinización, en caso de pacientes clínicamente estables o asmáticos con control del PEF que mantengan valores estables >al 80% del basal, De igual proceder seguiremos para el seguimiento en atención primaria, si hemos informado adecuadamente al paciente y a los profesionales de este nivel asistencial. Hoy día no hay base científica pata reducir la dosis, pues esta se basaba en recomendación C. Así mismo con el empleo de extractos de calidad, estandarizados no hay por qué reducir la dosis al inicio de nuevo vial.

  2. En caso de reacción local: actualmente no consideramos reducir dosis. Estudios publicados indican que la aparición de reacciones locales no parecen predecir la aparición de reacciones sistémicas155. No existe evidencia de que estas reacciones representen un factor predictivo de reacciones adversas, y han estado basadas en evidencia (C).

  3. Aunque los fármacos -bloqueantes no aumentan el riesgo de presentar reacciones sistémicas, per se, si pueden determinar un peor control de las reacciones sistémicas acontecidas con la ITA y tardaran más en recuperarse156. Cuando la adrenalina no es eficaz, en los pacientes que sufran reacción grave y se encuentren en tratamiento con -bloqueantes, el glucagón intravenoso podría revertir el broncoespamo y la hipotensión refractaria activando la vía de la adenilciclasa y evitando el receptor -adrenérgico157.

  4. La ITA en los niños es eficaz y con frecuencia bien tolerada (A) 67, 45, 129. En los niños menores de 5 años hay que valorar la relación beneficio-riesgo de forma individual (A)67, 45, 129. Para algunos autores la ITA en este rango de edad no es aconsejable porque puede resultar traumática en niños muy pequeños y por la dificultad para comunicarse con el niño en caso de reacciones sistémicas158, sin embargo hay trabajos recientes que demuestran su seguridad y eficacia72. Esta recomendación, de no indicar ITA en menores de 5 años, se basa en el estudio de Hejjaoui de 1990159 en el que se analizaban con extractos acuosos distintos esquemas de pautas posibles a emplear.

  5. En las mujeres embarazadas la ITA puede mantenerse si se había alcanzado la dosis de mantenimiento, pero no debe iniciarse ni aumentar la dosis por el riesgo asociado al tratamiento de las reacciones sistémicas (aborto espontáneo, parto prematuro o hipoxia fetal)67, 45 (C). El inicio de la ITA durante el embarazo podría ser considerado cuando la ITA estuviera indicada para una situación de riesgo vital, como la anafilaxia por venenos de himenópteros178.

  6. En los pacientes ancianos, las enfermedades asociadas a la edad (hipertensión arterial, coronariopatías, enfermedades cerebrovasculares, arritmias...) y algunos de los tratamientos empleados para las mismas (-bloqueantes) podrían aumentar el riesgo de la ITA. Por ello, se debe prestar especial consideración a los beneficios y riesgos de la ITA en este grupo de población, aunque la edad aisladamente no excluiría la indicación de la ITA 178, 160 (D).

  7. La ITA podría estar indicada en los pacientes con inmunodeficiencias o enfermedades autoinmunes (D). No hay estudios controlados sobre la seguridad de la ITA en estos pacientes ni hay en la actualidad evidencia sustancial que demuestre que la ITA es perjudicial. La decisión de comenzar la ITA debe ser individualizada y los beneficios y riesgos deben ser evaluados de forma individual178 .

  8. Existe un bajo riesgo de reacciones sistémicas severas con una inmunoterapia alergénica apropiadamente administrada. Las recomendaciones que hacen referencia a la presencia de reacciones graves se basan en recomendación C. Con menor evidencia (D) se ha venido recomendando que la dosis de inmunoterapia debe ser reducida después de una reacción sistémica. En el caso de presentar reacción sistémica tras inmunoterapia administrada en centro de salud, debe ser derivado al médico especialista para su evaluación.

A pesar de que un paciente presente reacciones sistémicas en la fase de inicio de la inmunoterapia (convencional o agrupada) debemos continuar con su administración de forma siempre cautelosa y a criterio del especialista (en ocasiones con ajuste de dosis) y según la respuesta al tratamiento con adrenalina, y siempre tras informar y con la conformidad del paciente. En la mayoría de estos pacientes lo habitual es la tolerancia final de la inmunoterapia y mostrar eficacia clínica.

El alergólogo valorará la posibilidad de continuar la pauta según la gravedad de la reacción sistémica (grado 0, I y II podría, a su criterio, mantener la pauta sin reducir dosis; grado III ó IV repetir dosis anterior tolerada /ralentizar el protocolo). En nuestra experiencia, de administración controlada de inmunoterapia en una Unidad de Inmunoterapia ( con administración a más de 7000 pacientes y 23500 dosis, en 15 años) no reducimos la dosis después de la aparición de reacciones adversas sistémicas de grado inferior a III, sin que hayamos tenido, posteriormente efectos adversos ni requerir medidas terapéuticas ex profeso.

6.2.1 Causas y tiempo de interrupción transitoria de la inmunoterapia específica

    • Infecciones o procesos inflamatorios de la vía respiratoria, enfermedades infecciosas febriles y enfermedades exantemáticas: Debe retrasarse una semana, tras finalizar el cuadro, la aplicación de la dosis correspondiente.

    • Fases en que se reproducen los síntomas propios de la enfermedad del paciente (preferentemente en el caso de asma) y cuando el FEM disminuya un 20 % de FEM basal, en este caso, debe retrasarse una semana la aplicación de la dosis correspondiente.

    • Si existiesen con frecuencia reagudizaciones/inestabilidad clínica que impidiesen llevar a cabo el programa de tratamiento con ITA, el paciente debe ser reevaluado por el alergólogo para estabilizar su estado clínico antes de continuar con la ITA.

    • Haber recibido en los diez días previos vacuna de virus vivos.



Es habitual reducir la dosis de la inmunoterapia administrada cuando el intervalo entre dosis se prolonga, pero con baja evidencia (D). Se considera retraso desde la fecha teórica en la que correspondería la administración y no desde la última fecha de aplicársela.

La reanudación del tratamiento en cualquiera de los casos de interrupción transitoria mencionados anteriormente y la dosis de reinicio serán en función del tiempo que haya sido interrumpida la inmunoterapia así como el lugar donde se administra la inmunoterapia ya que la actitud debe ser más conservadora cuando se trata de un centro de salud, atendiendo al siguiente esquema que se presenta a continuación.

Fase de iniciación: Como hemos indicado en repetidas ocasiones, si la ITA es administrada por alergólogo en unidad de inmunoterapia no procede este apartado pero en el caso de ser administrada la iniciación en AP:

  • Hasta dos semanas de retraso administrar misma dosis, desde entonces reducir por cada semana de retraso 0,2 ml el volumen de la última dosis administrada.


Fase de mantenimiento:

  • Retraso de hasta 8 semanas: Repetir la última dosis tolerada.

  • Más de 8 semanas: reducir 0,2 ml, la dosis de mantenimiento, por cada 15 días de retraso.

En el caso de que la inmunoterapia se administre en una Unidad de Inmunoterapia la actitud debe/puede ser menos conservadora, proponiendo la metodología de trabajo empleada en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario Virgen Macarena, de Sevilla:

Fase de inicio:

  • Retraso inferior a 6 semanas: seguir la pauta.

  • Retraso superior a 6 semanas: reducir 0,2 ml por cada semana de retraso.

Fase de mantenimiento:

  • Retraso de hasta 5 meses: administrar misma dosis de mantenimiento repartida en dos dosis (mitad) con intervalos de 30 minutos.

  • Retraso superior a 5 meses: reducir la dosis en 0,2 ml por cada 2 semanas de retraso, desde estos 5 meses y administrar en dos dosis a intervalo de 30 minutos.

6.3 MANEJO PRÁCTICO DE INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

El manejo de esta forma de administrar IT está aún menos consensuada que la ITSc, pero están produciéndose modificaciones con mayor rapidez de está, y así hoy día no es infrecuente comenzar directamente por la dosis de mantenimiento. Recientemente la organización mundial de alergia (WAO) se ha posicionado sobre esta modalidad de ITA161.

En general en la ITSL, la dosis terapéutica se administraba inicialmente 2 ó 3 veces por semana45, aunque hoy día se tiende a la administración diaria o al menos 3 días en semana. .Las pautas y dosis de mantenimiento recomendadas por los fabricantes son una propuesta que puede modificarse a criterio del especialista. En la ITSL no existe consenso sobre la dosis óptima de mantenimiento. La administración de esta inmunoterapia desde el inicio es por el propio paciente en su domicilio (salvo el inicio de inmunoterapia sublingual con látex y por indicación en ficha técnica de Grazax®). Se recomienda que la dosis de inmunoterapia sublingual sea siempre a la misma hora, cada día. La tendencia actual es realizar pautas de tratamiento pre-coestacionales con la ITSL dado que en una terapia de mantenimiento más larga disminuye demasiado el grado de cumplimiento de los pacientes.

En el caso de inmunoterapia sublingual, debe retrasarse la dosis en las mismas circunstancias que la subcutánea: en procesos infecciosos agudos, fiebre, crisis asmáticas, y de forma específica en caso de procesos infecciosos bucales y extracciones dentarias no deberá administrarse hasta 24-48 horas después de normalizarse el estado de salud del paciente (o cualquier otra circunstancia que impida mantener el extracto debajo de la lengua al menos dos minutos).

6.3.1 Ajuste de dosis en caso de retraso en la administración:

Fase de iniciación: al igual que sucede con la ITSC, la tendencia es a igualar la dosis de inicio a la de mantenimiento, no obstante y de forma arbitraria (C) se acepta el siguiente posicionamiento:

  • Menos de siete días: no se modificará la pauta.

  • Entre 7 y 15 días: reducir 1 gota/pulsación por cada 5 días de retraso

  • Más de 15 días: debe reiniciarse la administración.

Fase de mantenimiento:

  • Hasta 2 semanas: no se modificará la pauta.

  • Entre 2 y 4 semanas: reducir un escalón de dosificación por cada semana de retraso.

  • Más de 5 semanas reiniciar el tratamiento.

El reajuste en inmunoterapia sublingual con determinados extractos resulta cada día más sencillo ya que existen en el mercado inmunoterapias sublinguales con dosis de inicio próximas a la dosis de mantenimiento, o incluso la misma, sin precisar por tanto reajuste de la dosis en caso de retrasos. En ambos casos reajustar la dosis por parte del paciente o el médico de atención primaria resulta muy sencillo.

6.3.3 Efectos adversos:

Locales: relativamente frecuentes y de baja intensidad, no determinan la suspensión del tratamiento. Consistentes en prurito orolabial, nasal y a veces ocular, edema labial, estornudos e hidrorrinorrea. Incluso en ocasiones aftas orales y edema de ganglios. En estos pacientes se podrán reducir estos síntomas con la administración previa (30 minutos antes de antihistamínicos orales). Suelen ser de carácter transitorio y ceden con el tiempo.

Sistémicos: de características similares a los ocurridos con inmunoterapia subcutánea. El paciente debe suspender su administración y consultarlo con el especialista prescriptor que será quien valore la reacción así como la continuación o suspensión (excepcional) de la inmunoterapia. Tenemos que tener en cuenta que son muy infrecuentes este tipo de reacciones con la inmunoterapia sublingual pero tienen el inconveniente de que en caso de aparecer no ocurren en un centro sanitario como en la inmunoterapia subcutánea.

7 COSTE–EFECTIVIDAD DE LA INMUNOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

Fernando Rodríguez Fernández, Inmaculada Sánchez Machín

7.1 INTRODUCCIÓN

Es un hecho evidente el creciente consumo de recursos económicos que conlleva la atención sanitaria. Las enfermedades alérgicas, en especial el asma y la rinitis, no son ajenas a este incremento del gasto. Este elevado coste puede tener su origen, entre otras causas, en el aumento de la frecuencia de estas enfermedades así como en el empleo de medicamentos cada vez más caros, junto a más seguros y eficaces.

Queriendo integrar la actuación médica con la gestión económica los nuevos estudios y ensayos clínicos van incorporando dentro de las variables a considerar y medir ciertos datos relativos a la farmacoeconomía162, introduciendo conceptos a veces más propios de operaciones financieras que de problemas sanitarios. Dentro de estos conceptos encontramos los análisis coste-beneficio, coste-efectividad, siendo el primero de estos más economicista y el segundo con matices más sanitarios, y que se completan con la valoración percibida por los pacientes en el análisis coste-utilidad, en el cual el gasto monetario generado se relaciona con una valoración subjetiva o preferencia de los pacientes en relación con su estado de salud, valoración que los economistas denominan utilidad, la cual ajustada a la calidad de vida, se expresa en una escala con una nueva unidad de medición, los años de vida ajustados por calidad de vida (QALY, quality adjusted life years), en la cual se valoran las preferencias del paciente y la supervivencia del mismo y se intenta “traducir” en gasto monetario generado. Esta última variable empieza a determinarse en los ensayos clínicos más recientes.

Diferentes estudios epidemiológicos a nivel nacional 2005163 (2) y Europeo164 (3), nos señalan la importancia de la prevalencia de las patologías alérgicas, en torno al 25% de la población, y el coste que ocasionan su atención, alrededor de 30.000 millones de €. En estas elevadas cantidades se incluyen los costes directos, derivados del consumo de medicación, asistencia a consultas médicas e ingresos hospitalarios y también los costes indirectos, derivados del absentismo y disminución del rendimiento laboral y escolar, impacto en las actividades sociales y deportivas y el empleo de medidas de desalergenización. A estos costes se debieran añadir otro tipo de costes, los llamados costes intangibles, derivados del dolor y sufrimiento causados por la enfermedad, sin embargo éstos últimos son de muy difícil cuantificación y se consideran en menor medida.

El trabajo más extenso sobre el coste económico de la patología alérgica realizado en nuestro país fue llevado a cabo por Nieto y cols.165; en él se refleja el progresivo aumento del costo global del tratamiento de las enfermedades alérgicas y en especial del asma. Basándose en datos de consumo de fármacos obtenidos del International Marketing Services (IMS), en el espacio de 12 años (1989-2000) el gasto farmacéutico se ha multiplicado por 4,8 (Figura7.1). También se observó en el periodo de 10 años (1989-1998) una disminución progresiva del porcentaje de gasto farmacéutico en el asma atribuido a la inmunoterapia, pasando del ser el 37% del mismo en el año 1989 a constituir apenas el 11% en el año 1998.



En este mismo espacio de tiempo el consumo de β-miméticos de acción corta, el cual puede constituir una estimación indirecta del control del asma, ha aumentado considerablemente pasando de originar un gasto de 8,3 millones de euros en 1989 a alcanzar los 21,5 millones en 1998, datos que reflejan un peor control de esta enfermedad (Figura7.2). En este estudio también se constata el hecho del progresivo aumento del control de la enfermedad asmática por parte de la Medicina Primaria (médicos de familia y pediatras) con una menor relevancia del alergólogo, lo que conllevaría a un menor diagnóstico y tratamiento etiológico, hechos que pueden estar en el origen de la existencia de un mayor gasto farmacéutico con un peor control de la enfermedad. Esta última observación es compartida por Vollmer166, que concluye que el control del asma y la rinitis por el alergólogo reduce los costes sanitarios y la utilización de recursos en relación al manejo exclusivo de estas enfermedades por parte de los médicos generalistas.



Una vez que tenemos claro la creciente cuantía económica que supone el control y tratamiento del asma y la rinitis, así como la lógica importancia que las autoridades sanitarias dan a la moderación del gasto, resulta cuando menos paradójico el hecho de que en la actualidad todavía haya quien cuestione la utilización de un tratamiento como la inmunoterapia (ITA), tratamiento avalado y respaldado por la OMS2, que ha superado con éxito el escrutinio de un meta-análisis67 acerca de su utilidad en el asma bronquial, concluyendo éste último que la ITA es eficaz en el control de la enfermedad asmática originando además un menor consumo de medicación, añadida a la recomendación de la OMS (WHO) de que la inmunoterapia es el único tratamiento etiológico que puede modificar la evolución natural de las enfermedades alérgicas2, frente a los fármacos en los que la mejoría sintomática y el control de la enfermedad solo actúan a corto plazo.
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