Concepto, clasificación y prevalencia




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títuloConcepto, clasificación y prevalencia
fecha de publicación24.01.2016
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El síndrome del ovario poliquístico.


Contenidos




Objetivos

  • Concepto, clasificación y prevalencia.

  • Fisiopatología

  • Clínica

  • Diagnóstico

  • Complicaciones tardías

  • Tratamiento sin deseo gestacional

  • Tratamiento con deseo gestacional

  • Tratamiento de la Resistencia a la Insulina




  1. Entender qué y cómo se produce el SOP

  2. Describir las complicaciones metabólicas asociadas al SOP, y saber a quién, cómo y cuándo diagnosticarlas

  3. Conocer las opciones terapéuticas para las pacientes sin deseo gestacional y hacer asesoramiento reproductivo en la paciente con deseo de embarazo.


Concepto, clasificación y prevalencia
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad compleja y heterogénea donde coexisten alteraciones ginecológicas con problemas metabólicos, de tal manera que se han propuesto teorías que explican la fisiopatología de ambos procesos. La nueva concepción del síndrome es más genérica ahora, y probablemente habrá elevado su ya alta prevalencia: tenemos datos de que es la endocrinopatía más prevalente en la mujer, afectando al 7-14% de las que están en edad fértil en cualquier parte del planeta. Podemos empezar a entender que su interés es doble: por una parte en la ayuda para la corrección de los defectos hormonales (hirsutismo y ovulación), pero también para prevenir las posibles complicaciones futuras, fundamentalmente la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular.
En mayo de 2003 se produjo un acontecimiento importante que merece ser señalado, ya que en una reunión mundial de expertos celebrada en Rotterdam se establecieron los criterios ahora vigentes para el diagnóstico del SOP. Se acuerda que para el diagnóstico de SOP, una mujer debe presentar dos de los siguientes tres criterios:

  1. presencia de oligo y/o anovulación

  2. signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo ovárico funcional (HAF)

  3. ovarios de apariencia ecográfica poliquística


De acuerdo con estos criterios se han establecido 4 fenotipos que también nos ayudarán para diferenciar cómo tratamos y seguimos a las pacientes con SOP:



    • fenotipo A o clásico (HAF + anovulación + criterios ecográficos)

    • fenotipo B o clásico sin criterios ecográficos (HAF + anovulación)

    • fenotipo C o SOP ovulatorio (HAF + criterios ecográficos)

    • fenotipo D o SOP sin HAF (anovulación + criterios ecográficos)



En cuanto a su frecuencia, el fenotipo A es el más prevalente (60 % de los SOP), seguido de los fenotipos C y D (16%) y el B (7 %). Se acepta que en los fenotipos A y B existe mayor riesgo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares a largo plazo; y que en los fenotipos C y D todavía no existen suficientes estudios que permitan predecir las consecuencias futuras.


Fisiopatología
El SOP es un proceso complejo en cuya patogénesis participan factores ambientales y genéticos, de tal manera que su clínica también es heterogénea. Clásicamente se han postulado varias teorías que intentan explicar su fisiopatología, casi todas sobre la base una hiperactividad de la enzima P450c17, que produce una foliculogénesis anormal y justifica el HAF.
Recientemente, numerosos estudios han relacionado los estímulos nocivos que recibe el feto en periodos claves de su desarrollo con el mayor riesgo de abortos o de retraso del crecimiento, y el padecimiento de determinadas enfermedades en el adulto. El fetal programming (Reprogramación intrauterina) es el término utilizado para definir estos fenómenos, aunque realmente se trata de una manifestación epigenética. La Epigenética hace referencia a aquellas modificaciones heredables en la expresión génica que no corresponden a mutaciones en el ADN, sino a metilaciones y modificaciones de las histonas. En este sentido, existen datos de que los fetos de sexo femenino podrían sufrir una reprogramación de su desarrollo ante la exposición a un ambiente hiperandrogénico intrauterino, incrementando su riesgo de padecer un proceso metabólico y un SOP. De forma análoga, en las pacientes con SOP que han quedado embarazadas se ha observado una tendencia a tener fetos con retraso del crecimiento y bajo peso al nacimiento, factores de riesgo metabólicos ya que, a partir del parto sus adipocitos crecen “como si intentaran recuperar el tiempo perdido”.
Por otra parte, se estima que entre el 30-50 % de las pacientes con SOP presentan cierto grado de resistencia a la insulina (RI) y de hiperinsulinismo (HI). Hablamos de resistencia a la insulina (RI) cuando existe una disminución en la capacidad de esta hormona para ejercer sus acciones biológicas. Su presencia parece tener un origen genético, pero puede considerarse también como una de las secuelas del modo de vida occidental, y tan trascendente es este concepto, que actualmente se considera un rasgo común a enfermedades como la diabetes mellitus, la dislipemia o la hipertensión, formando parte, junto a alguno de estos procesos, del llamado síndrome metabólico.
La insulina influye en la secreción de las gonadotrofinas, reduce la producción de SHBG y de IGFBP-1 e incrementa la síntesis ovárica de andrógenos. De hecho, en la clasificación del SOP, los mismos fenotipos que tienen HA (A, B y C) tienen RI. También se ha descrito un estado de hipersensibilidad del ovario a la insulina, de tal manera que pudiera coexistir un SOP sin RI ni obesidad. La insulina también incrementa los niveles del inhibidor del activador del plasminogeno (PAI), que predispone a la trombosis.
Otras teorías fisiopatológicas del SOP

  • Hipersecreción de LH: en el 60 % de las pacientes con SOP no se observa aumento de la LH, por eso no se considera actualmente como un criterio diagnostico.

  • Disruptores endocrinos: La industrializacion nos expone a una gran cantidad de sustancias no degradables que se acumulan en el tejido graso y actúan como disruptores endocrinos, alterando la homeostasis hormonal y ocasionando graves disturbios en la esfera reproductiva. Sin embargo, es difícil sentar una relación causa-efecto o su umbral toxico. Su contacto durante el embarazo o la lactancia pueden afectar a la descendencia en el contexto de ese fetal programming descrito. Son disruptores endocrinos: Dietiletilbestrol, plaguicidas organoclorados, bifenilos policlorados, dioxinas, surfactantes industriales y componentes de los plasticos, como los ftalatos y el bisfenol A, perfluorados (muchos de ellos son utilizados como antiadherentes de sartenes y otros utensilios de cocina, como elementos de perfumes y como base de algunos cosméticos).

  • Déficit vitamínico: El inositol pertenece al complejo vitamínico B, y actúa en el metabolismo graso e hidrocarbonado aumentado la sensibilidad a la insulina. Su déficit se ha relacionado con la RI y su uso en la clínica se ha sugerido para mejorar la ovulación en pacientes con SOP y RI u obesidad.


Clínica
La principal manifestación clínica del SOP es el HAF, en forma de hirsutismo, acné o calvicie andrógina. En casos extremos, se puede presentar como virilización, con hipertrofia de clítoris, aplasia mamaria, aumento de la masa muscular y voz grave. De todos estos síntomas, el hirsutismo es el más común (60 % de la mujeres con SOP); cuya evaluación debe ser lo más objetiva posible, utilizándose para ello la escala de Ferriman-Gallwey. Desde el punto de vista bioquímico, el mejor marcador de HAF es el aumento de la testosterona total.
La anovulación es un síntoma muy frecuente del SOP, provocado por el mal desarrollo folicular inicial y el exceso de andrógenos. Incluso en el periodo prenatal, se acelera el paso de folículos primordiales a preantrales y antrales pequeños, lo que provoca un aumento en las concentraciones de hormona antimulleriana (AMH) y la dificultad para la acción de la FSH. El exceso de estradiol producido en estos folículos antrales es el responsable de la disminución de la FSH por debajo del umbral necesario para la selección y dominancia foliculares. Además, se ha observado que las pacientes con SOP presentan un patrón pulsátil alterado de la GnRH, lo que provoca una excesiva secreción de LH. Sin embargo no se ha descrito que exista en ellas una mala calidad ovocitaria.
Una notable proporción de mujeres con SOP manifiestan RI, con mayor frecuencia entre las que expresan sobrepeso o clínica de HA. Paralelamente, la conjunción de estos dos trastornos se ha mostrado como situación que dificulta el desarrollo folicular en los ciclos de estimulación de la ovulación y se ha relacionado con el aborto y la diabetes gestacional. Además, existe una creciente preocupación en que el diagnóstico de RI en la adolescencia o edad fértil de la mujer pueda incrementar el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular o diabetes tipo II. Cuando es intensa se asocia con acantosis nigricans: lesion verrugosa, aterciopelada e hiperpigmentada que aparece en los pliegues de la piel, (nuca, axila y pliegue submamario) provocada por la acción mitogénica de la insulina en las células basales de la epidermis.
La obesidad está presente en casi la mitad de las mujeres con SOP, preferentemente de tipo central o “masculina”, la de mayor riesgo cardiovascular. Algunos autores afirman que sobrepeso y obesidad no solo son consecuencia de la alteración metabólica del SOP, sino que colaboran de forma importante en su origen y mantenimiento. Como veremos en el apartado del tratamiento, la pérdida de peso es esencial para mejorar esta endocrinopatía y sus complicaciones.


  • Determinaciones hormonales

No existe acuerdo sobre qué andrógeno hay que medir ni cuáles son los valores de normalidad. La mayoría aconseja medir la testosterona total (TT), aunque solo se encuentra elevada en el 30% de las pacientes con SOP. Lo más sensible es el índice de testosterona libre (ITL) , calculado con la fórmula ITL= TT/ SHBG x 100. El resto de andrógenos (DHEAS, androstendiona y 17OHP) solo se miden si se sospecha otro origen no ovárico. El DHEAS solo se encuentra elevado en el 3% de los casos de SOP. Aunque la androstendiona puede estar elevada hasta en el 40% de los casos, generalmente también se encuentra elevada la TT y solo en un 6-7% de los casos se encuentra elevada aisladamente.


  • Ecografía del SOP.

La existencia de al menos 12 folículos antrales <9 mm o un volumen ovárico superior a 10 ml son los criterios ecográficos de ovario poliquistico. Estos criterios se deben cumplir con las siguientes condiciones:

  • el volumen se calculara de acuerdo con la formula: 0,5 × diámetro largo × ancho × alto

  • el tamaño de cada folículo se corresponderá a la media de ambas mediciones

  • solo será necesario que los criterios se cumplan en uno de los dos ovarios

  • no son aplicables en mujeres que toman anticonceptivos orales

  • si existe un folículo dominante o un cuerpo lúteo, la ecografía deberá repetirse en otro ciclo

  • la ecografía debe realizarse preferentemente por vía vaginal

  • en mujeres con ciclo menstrual regular se realiza en la fase folicular inicial

  • la imagen de ovario poliquítico no es exclusiva del SOP, y puede presentarse hasta en un 20 % de mujeres normales. Su mera presencia no es, por tanto, criterio diagnóstico, pero sí podría considerarse como un factor de riesgo de SOP y lo tenemos en cuenta en mujeres que van a someterse a una técnica de reproducción asistida (TRA) por el mayor riesgo de hiperestimulación.



  • Diagnóstico de la RI

El método más empleado en nuestro medio es el índice de resistencia (HOMA, HOmeostasis Medical Assessment= Insulina basal (mcU/ml) x Glucosa basal (mg) / 405 [rango de normalidad= 2-3]. En general, se sospechará una RI en las pacientes que presenten:

  • Anovulación e Hiperandrogenismo

  • Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2

  • Antecedentes personales de diabetes gestacional

  • Obesidad (IMC > 29,9 Kg/m2)

  • Distribución grasa tipo androide (perímetro cintura > 88 cm)

  • Intolerancia a la glucosa o glucemia anormal en ayunas

  • Hipertrigliceridemia (>150 mg/dl)

  • Hipertensión arterial (>140/90 mm Hg)

  • Adolescentes con anovulación persistente


Diagnóstico diferencial con otras causas de hiperandrogenismo (HA)


  • Tumores productores de andrógenos: generalmente se acompañan de signos de virilización de rápida aparición junto a niveles de andrógenos (TT o DHEAS) muy elevados y ecografía ovárica sin signos de SOP

  • En las formas parciales de hiperplasia suprarrenal el hiperandrogenismo procede fundamentalmente de la elevación de la 17 hidroxiprogesterona (17OHP). En una mujer con HA, niveles superiores a 11 nmol/l sugieren un origen suprarrenal, mientras que niveles inferiores a 6 nmol/l sugieren origen ovárico. La prueba de la dexametasona (1,5 mg/8h, 5 días) disminuye los andrógenos si el origen es ovárico pero los mantiene elevados si es suprarrenal). Para otros déficit enzimáticos (11-hidroxilasa, 3β-OH esteroide deshidrogenasa) puede ser valiosa la determinación de DHEAS, 17-OH pregnenolona y 11 desoxicortisol.

  • Los hirsutismos idiopáticos o periféricos tienen valores normales de TT pero se produce una elevación de la Dihidrotestosterona por un aumento de la actividad de la 5 α-reductasa



Complicaciones a largo plazo
El SOP debe considerarse un problema de salud cuya afección va más allá de la esfera reproductiva de la mujer porque se trata de un proceso que incrementa el riesgo de padecer algún proceso metabólico (diabetes gestacional y del adulto, obesidad, dislipemia), ECV y adenocarcinoma de endometrio. Aunque algunas de estas alteraciones se explican por el sobrepeso, también se han descrito en pacientes delgadas, lo que sugiere que la RI y el HAF son factores independientes de riesgo cardiovascular.
A pesar de las consecuencias perjudiciales para la salud asociadas con el SOP, la mayoría de las mujeres no es consciente de estos riesgos. El reconocimiento temprano y el tratamiento de las secuelas metabólicas deben ser el principal foco de la atención sanitaria a este grupo. Modificaciones del estilo de vida, como la dieta, la pérdida de peso y el ejercicio regular, son de suma importancia.
Tratamiento del SOP en mujeres sin deseo genésico


  • Anticonceptivos hormonales combinados (ACH): en mujeres con signos de HAF, los anticonceptivos hormonales con gestágenos antiandrogénico (drospirenona o clormadinona) son el tratamiento de elección inicial. Su mecanismo de acción se basa en tres puntos:

  • la inhibición de la secreción de LH que hace el gestágeno (con el que también se evita la hiperplasia endometrial)

  • el incremento de la SHBG que realizan los estrógenos (con lo que se consigue disminuir la fracción libre del andrógeno, la biológicamente activa).

  • la supresión de la producción suprarrenal de andrógenos.


En general, para aliviar los signos del HAF, es prudente esperar de 3 a 6 meses a que hagan efecto los AHC, puesto que el ciclo de crecimiento del vello es de unos 4 meses. Si pasado este tiempo no se ha aliviado el hirsutismo, podremos recurrir a otros fármacos antiandrogénicos.


  • Fármacos antiandrogénicos:

  • Espironolactona: es un antagonista de la aldosterona que compite con los receptores androgénicos. También aumenta la SHBG. Sus efectos secundarios son principalmente gastrointestinales y están relacionados con la dosis administrada

  • Finasterida: es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa

  • Flutamida: compuesto no esteroideo que actúa sobre el receptor de andrógenos

  • Acetato de ciproterona: este gestágeno usado en algunas formulaciones de ACH también se puede administrar solo, aunque las dos están en desuso

  • Combinaciones de antiandrógenos: Todos los fármacos mencionados deben combinarse con anticonceptivos ya que su uso durante el embarazo puede feminizar al feto masculino

  • Insulinosensibilizantes (metformina y tiazolidinedionas): Aunque consiguen mejorías en casi todas las pacientes con SOP, son especialmente efectivos en las que presentan diagnóstico de RI u obesidad.

  • El mio-inositol hexaquisfosfato, comúnmente conocido como ácido fítico, se encuentra en la naturaleza en las semillas del trigo, los cítricos, las nueces y las legumbres. Pertenece al grupo de la vitamina B y trabaja de manera íntima con la colina, participando a nivel postreceptor como un segundo mensajero. Los animales monogástricos, entre ellos el hombre, tienen escasas fitasas en su aparato digestivo, por lo que el inositol es metabolizado en su mayoría por las bacterias de la flora intestinal. Pero, incluso no siendo un nutriente esencial en nuestra dieta, su consumo implica ciertos beneficios: por ejemplo, en plasma actúa como un agente hipolipidémico, pero también tiene propiedades antioxidantes gracias a las cuales previene del desarrollo de cánceres y de daños celulares. Además, es hipoglucémico al retrasar la digestión y absorción del almidón, por lo que disminuye las necesidades de insulina. Se ha observado que suplementando la dieta con D-quiro-inositol, su forma galénica, se ha asociado con ovulaciones y embarazos espontáneos, pero de momento, los resultados sobre su uso son escasos y de muestras pequeñas.

  • Tratamientos cosméticos

  • Transitorio: Para pacientes con un hirsutismo leve, pueden utilizarse medidas locales, como el afeitado, la decoloración o las cremas depilatorias

  • Permanente: Electrólisis/termólisis o «depilación eléctrica»

  • Tratamiento de la seborrea o el acné: otras medidas tópicas o sistémicas convencionales

  • Tratamiento de la alopecia androgenética: Los tratamientos son muy poco satisfactorios. El minoxidil tópico ha demostrado ser eficaz en un porcentaje reducido de casos


Tratamiento en mujeres con deseo genésico. Inducción de la ovulación


  1. Individualizar de acuerdo con los diversos factores pronósticos: edad, tiempo de esterilidad, índice de masa corporal, tipo menstrual, grado de HAF, RI y otros factores de esterilidad concomitantes

  2. La pérdida de peso es la primera opción cuando el IMC sea superior a 28, no solo para restablecer la ovulación y favorecer el embarazo, sino también para prevenir los efectos a largo plazo asociadas con el SOP

  3. El tratamiento de primera línea es el citrato de clomifeno, a dosis entre 50 y 100 mg

  4. En pacientes resistentes al citrato de clomifeno, se usan la FSH exógena en pauta lenta

  5. El drilling ovárico (técnica laparoscópica que consiste en la destrucción de varios puntos de cada ovario con el bisturí eléctrico bipolar) debería ser considerado solo en mujeres resistentes a los anteriores tratamientos

  6. La fecundación in vitro se realizara cuando fracasan los tratamientos previos, salvo que existan otras causas de esterilidad que la indiquen

Tratamiento de la resistencia a la insulina



La primera medida debe ser la recomendación de un cambio en los hábitos dietéticos (dieta y actividad física) más la investigación y tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipemia o diabetes). Ante la persistencia de valores de HOMA superiores a 3,2 y pasados 6 meses de dieta y ejercicio, será indicación para un tratamiento farmacológico con Metformina:
En una reciente guía terapéutica publicada por la Sociedad Australiana de Endocrinología y Diabetes se considera que existen razones para su uso, no sólo en pacientes con síndrome metabólico, sino también ante la presencia de obesidad, esterilidad, oligomenorreas o hirsutismo. Su mecanismo de acción se centra fundamentalmente en la detención hepática de la neoglucogénesis, pero su efecto hipoglucemiante se limita a los pacientes con hiperglucemia. También se ha observado una mejora de la sensibilidad a la insulina, una disminución de la absorción intestinal de glucosa y un aumento de su captación y utilización periférica, junto a una disminución del colesterol sérico, de los triglicéridos, del PAI-1 y de la presión arterial. A diferencia de otros antidiabéticos orales, la metformina no modifica la secreción de insulina por el páncreas. Tampoco se le conoce efecto estimulante sobre las células germinales o el estroma ovárico, aunque con su empleo se ha conseguido ciclos regulares y ovulatorios, incluso en mujeres resistentes al clomifeno y menores tasas de hiperrespuesta en ciclos FIV/ICSI


  • Dosis: Aunque no está establecida una dosis óptima para su uso, en la mayoría de los estudios con pacientes que tienen SOP se emplean entre 1500 y 2000 mg diarios. En nuestro país solo existe la presentación de 850 mg por comprimido, y recomendamos comenzar con esta dosis, fraccionada en dos tomas, para evitar los frecuentes efectos gastrointestinales que se presentan con ella. Esta dosis puede ser mantenida durante 14 días en aquellas pacientes con pobre tolerancia al fármaco, pero conviene incrementarla a 1700 mg/día durante el tiempo que juzguemos necesario su tratamiento.

  • Efectos secundarios: los más frecuentes son los gastrointestinales: náuseas, vómitos y dolor abdominal; aunque su efecto adverso más grave es la acidosis lactica (uno de cada 30.000 pacientes tratados al año). Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, disfunción hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, acidosis metabólica aguda, alcoholismo, deshidratación y con el uso de contrastes radiográficos.

  • Metformina y deseo genésico: La mayoría de los ensayos clínicos aleatorios demuestran una mejoría de la ovulación y de la tasa de embarazos en las mujeres anovuladoras resistentes a clomifeno tratadas con metformina, independientemente de su peso corporal.

  • Metformina y embarazo: Un aspecto controvertido en el empleo de metformina ha sido la decisión de continuarla cuando se ha conseguido un embarazo. Es un fármaco de categoria B, esto es, no se han comunicado efectos adversos en el feto cuando se ha utilizado en seres humanos. A pesar de ello, son necesarias más investigaciones para demostrar vehemente su seguridad durante la gestación y el efecto a largo plazo sobre los niños expuestos intrauterinamente.


Algoritmo terapéutico en la paciente con SOP


Puntos clave.

  • El SOP es una endocrinopatía que en la actualidad escapa del ámbito exclusivamente ginecológico y se considera un trastorno endocrino-metabólico que afecta a diferentes órganos y sistemas.

  • Se acuerda que para el diagnóstico del SOP, una mujer debe presentar dos de los siguientes tres criterios: oligo-anovulación, HAF o imagen ecográfica (criterios de Roterdam).

  • De acuerdo con estos criterios diagnósticos se han establecido varios fenotipos del SOP que han ampliado la prevalencia de esta entidad clínica.

  • Según recientes estudios experimentales se cree que el ambiente endocrinológico intrauterino (fetal programming) puede ser determinante en las manifestaciones clínicas que se presentan en la vida adulta.

  • La manifestación clínica más frecuente del SOP es el HAF.

  • En pacientes con SOP existen complicaciones de tipo metabólico y CV a largo plazo.

  • El principal tratamiento para las mujeres con SOP sin deseo gestacional son los ACH.

  • El tratamiento de 1ª línea para las mujeres con SOP y deseo gestacional es el citrato de clomifeno.

  • En pacientes con SOP y RI que no respondan a dieta + ejercicio se recomienda el uso de metformina.




Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara (2015)

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