Al realizar un trabajo monográfico es importante entre las diversas opciones que se presentan, hacer la elección de un tema que sea del agrado e interés del




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  • Criterios necesarios:

  • Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal.

  • Desarrollo psicomotor aparentemente normal los 6 primeros meses.

  • Perímetro craneal normal al nacer.

  • Desaceleración del perímetro craneal entre los 5 meses y los 4 años de vida.

  • Disminución de la actividad voluntaria de las manos entre los 6 meses y 5 años de edad, asociado temporalmente a una disfunción de comunicación y rechazo social.

  • Lenguaje expresivo y receptivo muy deteriorado con afectación del desarrollo psicomotor.

  • Estereotipias de manos, retorciéndolas/ estrujándolas, haciendo palmas/golpeando, ensalivando, lavado de manos y automatismos de fricción.

  • Anomalías en la deambulación o no adquisición de la marcha.

  • Posibilidad de un diagnóstico clínico entre los 2 y 5 años de edad.

  • Apraxia de la marcha y apraxia/ ataxia del tronco, lo cual sucede entre uno y cuatro años de edad. Suelen también asociarse con este trastorno: las “muecas” faciales, bruxismo (rechinar de dientes), hiperventilación, apneas (espasmo del sollozo), aerofagia, constipación y actividad convulsiva.

  • Criterios de soporte:

  • Anomalías del ritmo respiratorio en vigilia.

  • Apneas periódicas en vigilia.

  • Hiperventilación intermitente.

  • Periodos de contener la respiración.

  • Emisión forzada de aire y saliva.

  • Distensión abdominal por deglución de grandes cantidades de aire.

  • Anomalías EEG

  • Ritmo de base lento en vigilia y patrones intermitentes de ritmos lentos (3-5Hz).

  • Descargas paroxísticas con o sin crisis clínicas.

  • Convulsiones.

  • Anomalías del tono muscular con atrofia de las masas musculares y/o distonias.

  • Trastornos vasomotores periféricos.

  • Escoliosis / cifosis.

  • Retraso en el recimiento (talla)

  • Pies pequeños hipotróficos y fríos.

  • Anomalías en el patrón de sueño del lactante, con mayor tiempo de sueño diurno.



  • Criterios de exclusión

  • Evidencia de un retraso en el crecimiento intrauterino.

  • Organomegalia u otros signos de enfermedad de depósito.

  • Retinopatía o atrofia óptica.

  • Presencia de un trastorno metabólico o neurológico progresivo.

  • Trastorno neural adquirido, secundario a neuroinfección o trauma craneal. Se mencionan cuadros atípicos que pueden presentarse con asfixia perinatal, espasmos infantiles, uso de la mano con propósito, ausencia de movimientos estereotipados de las manos y microcefalia. Se ha dicho que el desarrollo temprano es normal, pero existe una gran controversia sobre si el bloqueo del desarrollo fue tan insidioso para no ser detectado o reconocido y así se ha pasado por alto y no es sino hasta 1 ½ años de edad, aproximadamente, que la regresión es evidente. Cuando se hace una estrecha observación, se pueden reconocer desviaciones sutiles, especial-mente de la naturaleza de la hipotonía muscular y gateo anormal. La desaceleración del crecimiento de la cabeza es característica del trastorno de Rett.

En la mayoría de los casos esto ocurre entre los cuatro y seis meses de edad. Muchos niños adquieren el uso de las manos, con propósito, antes de los 18 meses de edad, incluyendo las pinzas y la habilidad para sostener objetos y hacer uso de ellos (vaso, cuchara). La pérdida de este uso generalmente ocurre tan temprano como los ocho meses y tan tardía como los 4 ½ años, pero es más frecuente entre los 18 y los 24 meses de edad. Esta pérdida es patognomónica del trastorno de Rett y puede ser y confiable que precede a los movimientos estereotipados.

Respecto al retardo del crecimiento, se ha visto pobre ganancia de peso y masa muscular reducida a pesar de la buena ingesta alimenticia. Las características sexuales secundarias se desarrollan normalmente con una menstruación regular. Generalmente estas pacientes tienen buen apetito y se sugieren dificultades en la masticación. A veces se presenta estreñimiento temprano de tipo funcional.

La marcha es de base ancha y las piernas con frecuencia se tornan espásticas. Las pacientes suelen presentar cambios tróficos en los dedos y las manos así como movimientos temblorosos.

También especifican criterios para las formas no clásicas, son:




  • Criterios de inclusión:

  • Al menos 3 de los 6 criterios principales.

  • Al menos 6 de los 11 criterios de soporte.

  • Los seis criterios principales, se consideran:

  • Ausencia o reducción de las habilidades manuales.

  • Pérdida del lenguaje/ jerga.

  • Pérdida de las habilidades para comunicarse.

  • Desaceleración del crecimiento cefálico.

  • Estereotipias manuales.

  • Trastorno del desarrollo con un perfil de Síndrome de Rett

  • Los once criterios de soporte son:

  • Anomalías del ritmo respiratorio.

  • Bruxismo.

  • Escoliosis / cifosis.

  • Amiotrofias de extremidades inferiores

  • Pies fríos y cianóticos.

  • Aerofagia.

  • Deambulación anormal o ausente.

  • Trastornos del sueño.

  • Señalar con la mirada características del trastorno de Rett.

  • Gran tolerancia al dolor.

  • Crisis de risa o gritos. (National Institute of Child Health and Human Development NICHD. 2010).



  1. ETAPAS.

Hay cuatro etapas del síndrome de Rett, las cuales son:

  • La etapa I, llamada inicio prematuro, comienza generalmente entre los 6 y 18 meses de edad. Con mucha frecuencia se pasa por alto esta etapa porque los síntomas del trastorno pueden ser muy sutiles y los padres y los médicos no notan el retraso leve inicial en el desarrollo. La niña puede comenzar a mostrar menos contacto visual y presentar menos interés en los juguetes. Puede haber retrasos en las capacidades motoras importantes tales como sentarse o gatear. También puede presentarse frotamiento de las manos y disminución en el crecimiento de la cabeza, pero no lo suficientemente marcados como para llamar la atención. Esta etapa generalmente dura algunos meses, pero puede durar más de un año.

  • La etapa II, o la etapa de destrucción acelerada, normalmente comienza entre las edades de 1 y 4 años y puede durar semanas o meses. Esta etapa puede tener una evolución rápida o gradual a medida que se van perdiendo las capacidades motoras de la mano y el habla. Los movimientos característicos de la mano comienzan a emerger durante esta etapa y a menudo incluyen estrujamiento, temblores, aplauso involuntario o golpes ligeros, así como el llevarse las manos a la boca con frecuencia. Algunas veces, las manos se cruzan al revés o se llevan a los lados, con movimientos de tacto, sujeción y liberación al azar. Los movimientos persisten mientras que la niña permanece despierta pero desaparecen durante el sueño. Pueden ocurrir irregularidades en la respiración tales como episodios de apnea y de hiperventilación, aunque la respiración es generalmente normal durante el sueño. Algunas niñas también presentan síntomas autistas tales como la pérdida de la interacción social y de la comunicación. Pueden presentarse irritabilidad general e irregularidades del sueño. Los patrones de la marcha son inestables e iniciar actividades motrices puede ser difícil. El crecimiento retardado de la cabeza se nota generalmente durante esta etapa.

  • La etapa III, también llamada etapa de estabilización o etapa seudo-estacionaria, comienza generalmente entre las edades de 2 y 10 años y puede durar años. La apraxia, los problemas motores y las convulsiones son prominentes durante esta etapa. Sin embargo, pueden presentarse mejoras en el comportamiento, una disminución en la irritabilidad, el llanto y las características de autismo. Las niñas en la etapa III puede mostrar más interés en el medio que le rodea y puede haber mejoras en su nivel de atención y en las capacidades de comunicación. Muchas niñas permanecen en esta etapa la mayor parte de su vida.

En la etapa III se señala el comienzo de alguna restitución comunicativa, difícil de apreciar, y no se vislumbra la frecuencia de la epilepsia, que es un hecho incontestable en un alto porcentaje del trastorno de Rett. En los puntos añadidos expone el “wake-up” observado en algunos trastornos de Rett, y las niñas que no han adquirido la marcha autónoma a los 10 años pasan a la etapa IV-B. Algunas pacientes mantienen la deambulación durante décadas.

Es en esta etapa en la que algunas niñas presentan una cierta mejoría en la comunicación, probablemente más aparente que real, en la mayoría; pronuncian algunas de las palabras que habían aprendido antes de la regresión, aunque es difícil pronunciarse sobre si tienen sentido propositivo o las dicen al libre albedrío; también se puede observar que cogen algunas cosas pequeñas, que tiran o manosean, como si las sobaran, lo que denominamos “vehicular” las estereotipias; si son chucherías, patatas fritas o golosinas se las llevan a la boca.

  • La etapa IV, llamada etapa de deterioro motor tardío se matiza también el inicio de la terminación de la etapa III. Se denomina etapa IV-A la de las niñas andadoras previas que pierden la deambulación y pasan a la silla de ruedas, y etapa IV-B a las que a los 10 años no han conseguido andar y han mostrado siempre dependencia a la silla de ruedas.

No se precisan algunos aspectos reseñados en 1986, como la afectación motora, habitualmente mixta, con signos piramidales y extrapiramidales, y la importancia de los trastornos tróficos y vasomotores que comienzan a manifestarse en la etapa III. Se ha insistido en la necesidad de diferenciar las crisis epilépticas de otros fenómenos acaecidos en el trastorno de Rett; gritos, sacudidas, contracturas, mirada fija, apnea, paroxismos distónico, que pueden tomarse equivocadamente como epilépticos. La evolución de las crisis es muy variable, inicialmente se estimó que la evolución era benigna con fácil control terapéutico, mientras que en la actualidad se admite que el 30, 50% de las niñas afectadas presentan un pobre control crítico o crisis fármaco resistente.

La tipología crítica es muy resistente. La tipología crítica es muy variable; se han descrito crisis tónicas generalizadas, tonicoclóneicas generalizadas, parciales complejas, parciales simples, ausencias atípicas, crisis mioclónicas, crisis atónicas, y epilepsia fotosensible. Las crisis pueden presentarse tanto en vigilia como en el sueño, aunque tiene tendencia a desencadenarse al despertar, y con menor frecuencia en el adormecimiento. Las crisis nocturnas pueden contribuir al aparente incremento de las muertes súbitas ocurridas durante el sueño.

La incidencia de muerte súbita en el recién nacido es mayor que en la población general y se ha postulado la baja frecuencia cardiaca de estas niñas como otra causa relacionada. Esta característica es propia de etapas avanzadas del trastorno de Rett, con intervalos QT del ECG prolongados. No está todavía claro si los trastornos del ritmo cardíaco son un efecto directo del genotipo o de las manifestaciones de la afectación SNC en el trastorno de Rett. Muchas niñas muestran también problemas conductuales y emocionales, incluyendo ansiedad, bajo estado anímico y conducta auto agresiva. En un tercio de los casos, la muerte acontece durante los primeros 20 años de vida, sobre todo durante la noche, no está relacionada con crisis epilépticas, y, por ahora, no existe una explicación. (Dr. Melgarejo, M. 2006)

  1. FENOMONOLOGÍA CLÍNICA



  • Movimientos estereotipados de las manos: la manifestación distintiva de este trastorno son las estereotipias motoras de las manos prácticamente continuas con predominio de línea media. Aparecen gradualmente durante el periodo de regresión (Etapa II) junto con la perdida de la capacidad para utilizar las manos con propósito, desarrollando patrones de movimiento de manos monótonos, característico de cada niña. Los patrones consisten en lavado de manos, esprimido, aleteo, palmoteo, frotado de dedos, acariciando, contorsión de dedos y manos, y en ocasiones automatismos de manos complicados y complejos. La gran mayoría ocurren en la línea media con las manos juntas; en otros casos con las manos separadas. Las estereotipias son más complejas y severas en la niñez y son más simples y rígidas en la edad adulta.

  • Bruxismo: la mayoría 97% de las niñas con trastorno de Rett tienen bruxismo con un rechinado de dientes con un sonido característico, es un sonido episódico como el rechinado del corcho al sacarlo lentamente de una botella, ocurre solamente de día, es raro durante la noche. Parece producirse en la parte de atrás de la mandíbula cuando está presente, es un signo complementario de utilidad diagnostica.

  • Hiperventilación y suspensión episódica de la respiración: alguna forma de irregularidad desorganizada de la respiración está presente en casi todos los casos. Las más características son episodios de hiperventilación intensa que ocurren en forma irregular, frecuentemente interrumpidos por episodios de apnea por suspensión de la respiración por 30 a 40 segundos. Estos episodios de apnea ocurren en 2/3 partes de los casos y puede ocurrir en forma independiente de los episodios de hiperventilación. La ausencia prolongada de esfuerzos inspiratorios fue primero descrito por Lugaresi y Col. Durante los episodios de hiperventilación los niños se ven agitados con aumento del movimiento de las manos, pupilas dilatadas, taquicardia, movimientos de meceo corporal y aumento del tono muscular. Durante el sueño la respiración es normal.

  • Distensión abdominal: hasta el 63% muestran distención abdominal con la hiperventilación al deglutir aire en un 5 al 10%, puede ser tan prominente que puede simular un estado avanzado de embarazo.

  • Déficit Nociceptivo: Coleman considero que el 80% de las niñas con trastorno de Rett eran insensibles al dolor. Hagberg considera que existe una desorganización en la aferencia y en el procesamiento del estimulo doloroso más que a una insensibilidad verdadera.

  • Risa nocturna: tres cuartas partes de los casos investigados por Coleman reportaron tener desordenes del sueño. En el 83% de los casos despertaban riéndose en la noche (a una media de edad entre 4 y 5 años), en ocasiones el episodio de risa era prolongado, en ocasiones persiste hasta la adultez. Los patrones de sueño alterado, de los cuales los episodios de risa son una expresión curiosa parecen reflejar una anormalidad biológica básica del trastorno de Rett.

  • Ataques violentos de gritos: se han observado 3 clases de gritos anormales en niñas con trastorno de Rett:

  • Llanto incontrolable en la infancia descrito por algunas madres como el primer inicio de que algo mal estaba ocurriendo en la niña en ocasiones llegando a un estado de desesperación y miedo extraño.

  • Brotes de gritos durante la noche (Estadio III) en paralelismo con los episodios de risa nocturna.

  • Ataques periódicos de gritos violentos frecuentemente considerados primero como secundario a algún dolor corporal se presentan de la adolescencia avanzada en adelante. Estas manifestaciones pueden durar horas o hasta días.

  • Desaceleración del crecimiento de la cabeza: hay un enlentecimiento marcado en el crecimiento del perímetro cefálico el cual se desacelera a 2 DS o mas por debajo de la media para la edad de 3 años, causando una microcefalia. Esta desaceleración es uno de los criterios diagnósticos principales

  • Retardado en el crecimiento corporal: aunque exista un retardo en el crecimiento generalmente global, principiando una infancia temprana, es más marcado en los pies. El tamaño de sus zapatos puede ser el mismo por años. Las niñas con pies muy pequeños generalmente están fríos, enrojecidos, amoratados y tienden a presentar cambios tróficos en la piel y en las uñas.

  • Ataxia de tronco espasmódica: es una manifestación temporal más evidente en niñas que están a penas logrando mantenerse sentadas sin soporte, se observa mejor al sentar a la niña en el regazo sin soporte, las sacudidas del tronco que presentan parecen reacciones compensatorias de balance retardada que producen espamos corporales que se repiten continuamente, en realidad no parece una ataxia en el sentido tradicional y pudiera ser interpretada como una manifestación de dispraxia corporal.

  • Epilepsia: se observa el 70% a 80% de los casos de trastorno de Rett. Generalmente se inicia entre los 3 y 5 años de edad (al final del estadio II o en los primeros años del estadio III), es raro que inicie después de los 10 años de edad.

Se observan convulsiones mixtas aunque son más frecuentes las del tipo parcial que generalizado. Cuando existe un componente genético de epilepsia las convulsiones se manifiestan tempranamente y no es raro que sea la primera manifestación del trastorno de Rett expresándose como espasmos infantiles atípicos con o sin hipsarritmia en la electroencefalografía (EEG). Durante la niñez la epilepsia puede ser de difícil control y aparentemente algunas niñas presentan una sensibilidad constitucional a los anticonvulsivos, lo cual se debe tener en mente al diseñar el esquema anticonvulsivo. En edad adulta en forma espontanea las convulsiones pueden remitir pudiéndose suspender el antiepiléptico.

En la fase preclínica del trastorno de Rett generalmente la niña es el producto de un embarazo normal y de término, sin antecedentes familiares de importancia, con periodo perinatal no significativo y proceso de maduración neurológica normal hasta el inicio del proceso. Algunos autores han descrito signos menores como excesiva tranquilidad, leve hipotonía o la presencia de llanto incontrolable. (Calderón, R 1996).

  1. ASPECTOS.



  • ASPECTOS PATOLÓGICOS

La anormalidad anatomopatológica más consistente es el grado moderado de atrofia cortical y la gliosis leve sin evidencia de almacenamiento. Asimismo, se informa de cambios patológicos en la sustancia nigra, que incluyen hipomielinización de las células en la pars compacta. Se ha encontrado también reducción significativa de los receptores de la dopamina en el Putamen. Los metabolitos de la dopamina se han visto reducidos en el ganglio basal, y muchas regiones cerebrales y subcorticales muestran una reducción en los niveles de Acetiltransferasa de la Colina, similar a lo que se ha visto en la enfermedad de Alzheimer y en la de Parkinson.

Todos estos cambios neuroquímicos apoyan la hipótesis de que el Síndrome de Rett es por lo menos, una anomalía de las neuronas dopaminérgicas del sistema Nigroestriado y las colinérgicas de las regiones basales frontales.

Con relación a un estudio sobre las enzimas mitocondriales, se encontró que la morfología muscular era normal. Sin embargo, aquellas presentaron niveles bajos de Citocromo C oxidasa y Citocromo C Reductasa. Se conjetura que la edad es proporcional a esta deficiencia.

Se han descrito también, anomalías en la morfología mitocondrial, tales como mitocondrias con formas distendidas, con vacuolizaciones y cuerpos membranosos. En un estudio con 15 niñas con Síndrome de Rett, Echenne, Bressot, Bassir, Daures y Rabinowitz, en el año 1991, observaron un aumento de beta endorfina plasmática y del líquido cefalorraquídeo, y una disminución del cortisol en el líquido cefalorraquídeo. Estos autores asumieron que cuando los síntomas autistas eran más prominentes, se encontraba más alta la beta endorfina en el líquido cefalorraquídeo.

Se presume una disfunción secundaria en los opioides y puede existir un traslape sintomatológico entre el Síndrome de Rett y el Autismo, ya que en este último también se ha detectado un imbalance en el sistema opioide cerebral. En un estudio japonés con seis niñas padeciendo el Síndrome de Rett, se estudió el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo del oxígeno mediante tomografías por emisión de positrones.

En todos los casos las tomografías axiales computarizadas mostraron atrofia cerebral leve, no restrictiva a ninguna región. Por otro lado, se informó una pérdida de la hiperfrontalidad, la cual se presenta normalmente entre los 12 y 24 meses y marca el inicio de las funciones corticales superiores y la desaparición de los reflejos primitivos.

De esta forma, la pérdida de la hiperfrontalidad puede reflejar un retraso en la maduración de las funciones cerebrales. También en el consumo de oxígeno cerebral se ha sugerido un disturbio, el cual progresa al aumentar la edad. Se presume una disfunción mitocondrial especialmente en la glicólisis aeróbica. (Dr. P. R; Dr. R. E; Dr. B. C; Dr. B. C 2001).

  • ASPECTOS ETIOPATOGENICOS.

Expondremos los distintos hallazgos que recoge la literatura, todos ellos inespecíficos.

  • Alteraciones neurofisiológicas: Las anomalía en el EEG siguen una secuencia bastante característica, dependiendo de la etapa de la enfermedad. Así, en la etapa I, lo habitual es que no nos encontremos con anomalías relevantes. En la etapa II, se han descrito puntas centrales, puntas sincronas bilaterales y ondas lentas. En la etapa III actividad theta –delta y en la etapa IV actividad de puntas generalizadas. Esta sería la secuencia neurofisolpatológica normal, aunque en el Etapa IV existe una gran variabilidad individual. Los Potenciales Evocados Visuales, muestran en bastante sujetos una respuesta con aumento de latencia, aunque no se ha podido determinar si este aumento es debido a alteraciones de las cintillas ópticas, a lesiones corticales o subcorticales. Respecto a los Potenciales Evocados Auditivos, se han encontrado aumentos de latencia de respuesta y enlentecimiento en la conducción lo que hace sospechar de lesiones, tanto a nivel del tronco como subcorticales.

  • Neuroimagen Funcional: Los hallazgos más significativos encontrados han sido una diferencia entre la zona frontotemporal derecho e izquierdo: hipoperfusión fronto-temporal izquierda. Estos hallazgos se han evidenciado tanto en RMN funcional como en el PET, aunque con esta última prueba los resultados son más heterogéneos. La hipoperfusión en el cerebro medio y el tronco cerebral se ha puesto en evidencia, tanto con el SPECT como con los potenciales evocados.

  • Alteraciones morfológicas: A nivel macroscópico, destaca la detención del crecimiento del perímetro craneal que traduce la presencia de una disminución generalizada del espesor de la corteza cerebral, siendo 200 a 300 gramos más pequeño que los controles estudiados. La disminución cortical, igualmente, suele venir acompañada de una reducción del volumen del núcleo caudado y de los pliegues del olivar inferior. A nivel microscópico, se encuentra una reducción del número de neuronas, así como una ligera astrogliosis. Igualmente, se ha detectado un aumento de pigmentos con características morfológicas de la lipofucsina, tanto en las neuronas como en los astrositos y pericitos (JELLINGER y COLS, 1988). Los hallazgos microscópicos hacen pensar en una encefalopatía por detección del desarrollo posmigracional (Narbona, 1999).

Para este mismo autor, a pesar de estos hallazgos, es difícil explicar la patología del control motor, que, según refiere, podría explicarse por una involución secundaria y como remodelación aberrante en el parénquima encefálico.

  • Córtex Cerebral:

  • Atrofia.

  • Gliosis.

  • Microdisgénesis.

  • Hipopigmentación de la sustancia negra.

  • Sustancia blanca:

  • Espongiosis.

  • Gliosis.

  • Cerebelo

  • Atrofia y gliosis

  • Médula espinal

  • Gliosis de la sustancia blanca y gris.

  • Alteraciones neuroquímicas: Inicialmente se postuló que habría un déficit de dopamina ya que en diferentes estudios se encontró reducciones significativas en gran variedad de regiones cerebrales: sustancia negra, putamen y núcleo caudado (BRÜCKE y COLS, 1987). Esta circunstancia se puso en relación con los problemas nutricionales que presentan estos pacientes. En un estudio posterior (WENK y COLS, 1991) conjuntamente con la reducción de la dopamina, se encontró, igualmente, una reducción de la actividad de la Colin - Acetiltransferasa, especialmente en el tálamo. Este mismo investigador en un estudio posterior (WENK, 1996) concluye que no existe evidencia de una alteración dopaminérgica. En estudios de LCR se ha puesto de manifiesto, igualmente, una hiperfunción bendorfínica, sin que esté suficientemente claro.

Últimamente se ha encontrado una disminución importante de la sustancia P que parece relacionarse con la patología de las raíces y columnas medulares posteriores. Otros hallazgos son la reducción del Hidroximetoxifenil glicol (HMPG) metabolito de la noradrenalina y del 5-hidroxiindolacético (metabolito de la serotonina). Por último, una nueva línea de investigación se centra en la interpretación de los aumentos encontrados del Glutamato en pacientes en estadios II y III de la enfermedad y que podría estar relacionado con mecanismos citotóxicos.

  • Estudios genéticos: Históricamente, la mayoría de las investigaciones genéticas se han centrado en la búsqueda de algún tipo de anomalía ligada al cromosoma X. A mediados del 1999 la situación acerca de los hallazgos genéticos en el Síndrome de Rett se movía en los siguientes planteamientos (NARBONA, 1999):

  • El hecho de que el 98% de los casos aparezcan en el sexo femenino, hablarían a favor de una neomutación en el cromosoma X que sería letal para el sexo masculino.

  • La existencia de una línea de investigación en el cromosoma 11 ya que en este cromosoma se encuentran los genes para el Brain-derived-neurotrophic factor, el insulin-like growth factor, el recepto de dopamina D4 y la tirosina hidroxilasa.

  • Otra línea se centra en el estudio del ADN mitocondrial, ya que en algunos casos se han encontrado mutaciones en la región 2650-3000.

Sin embargo, a finales de 1999 se descubre la participación de la región codificante del gen MECP2 situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) en donde se produce una mutación. Esta mutación se ha encontrado en el 85,33% de los casos clásicos (GIUNTI y COLS, 2001). Se interpreta que la existencia de casos en donde no se ha evidenciado esta mutación podría deberse a la presencia de mutaciones en regiones del gen aún no analizadas, o bien a la implicación de otro gen situado, tal vez, en el brazo corto del Cromosoma X (Xp22). El MECP2 codifica una proteína (la MeCP2: methyl-CpG-binding protein 2) que se une a DNA y cuya función consiste en silenciar a otros genes, desconectándolos, es decir, es un gen regulador de otros genes.

La mayoría de los casos son mutaciones de novo, alteraciones que se producen de forma espontánea en alguno de los gametos de los progenitores. Por ello, la probabilidad de tener otra hija afectada es menor del 1%. La explicación al hecho de la aparición de casos familiares en padres sanos podría estar en la posibilidad de que la mutación no se haya producido en un solo gameto.

Otro aspecto curioso es que se ha observado en determinados casos que la madre era portadora sana. La explicación dada es que las mujeres (XX) para tener la misma cantidad de genes activos que los hombres (XY), inactivan uno de los cromosomas, produciéndose habitualmente por azar. Sin embargo, en un 10 % aproximadamente presentan patrones de metilación no al azar, por lo que siempre tendría el mismo cromosoma activo y el otro silenciado en todas la células. Si da la circunstancia que el silenciado es el portado de la mutación, la enfermedad no se expresaría fenotípicamente. En estos casos la probabilidad de tener a una hija con la enfermedad sería del 50%.

Otro aspecto importante son las dudas existentes sobre la presentación del síndrome de Rett en el sexo masculino (Formas Retoides de Gilberg). Efectivamente, se ha puesto en evidencia casos aislados lo que confirma que no en todos los casos es letal en el sexo masculino (DOTTI y COLS, 2002). En el estudio que presentan estos investigadores (2 mujeres y 4 hombres) se evidencia una mayor afectación de los hombres y consisten en la siguiente semiología: Signos de paraparesia espástica progresiva, atrofia distal de miembros inferiores, ataxia y tremor postural en las manos, preservación del lenguaje, aunque disártrico. Estos investigadores lo relacionan con una nueva mutación del brazo largo del cromosoma X: A140V MECP2.

Sabemos que el MECP2 RNA está ampliamente distribuido por los tejidos, siendo el cerebro uno de los que mayor cantidad presenta. También se conoce que no existe correlación entre la proteína MeCP2 y el RNA lo que indicaría la existencia de factores intracelulares que regularían la translación. También conocemos que la temporalización de la expresión de la MeCP2 correlaciona con la maduración del SNC, con las estructuras más arcaicas (médula y tronco cerebral). En la corteza cerebral en donde primero aparece es en las células de Cajal-Retzius (SHAHBAZIAN y Cols, 2002), para ir progresivamente apareciendo en las distintas capas del córtex, de abajo hacia arriba. Esta proteína está ausente en la glía y es más abundante en las neuronas cuanto mayor es su grado de maduración.

Creemos que estos hallazgos nos clarificarán en el futuro próximo una gran variedad de trastornos específicos del aprendizaje y déficits neurocognitivos leves/moderados de los en la actualidad desconocemos la causa. (Atienza. J 2002)

  • ASPECTOS CONDUCTUALES.

El trastorno de Rett había pasado esencialmente ignorado por la literatura psiquiátrica, pese a su extra literatura psiquiátrica, pese a su extraordinaria semejanza clínica con el Autismo Infantil Temprano o Síndrome de Kanner. Esta última condición ha sido considerada tradicionalmente como un trastorno perteneciente al campo de la psiquiatría infantil. De esa cuenta, muchos casos de trastorno de Rett, evaluados en clínicas psiquiátricas o en centros de tratamiento de trastornos del desarrollo, fueron equivocadamente diagnosticados como Autismo Infantil.

Al parecer, los primeros en reparar en las diferencias de uno y otro trastorno, fueron los neurólogos pediatras.

No es sino hasta 1992 en que la clasificación internacional de enfermedades en su 10ª revisión CIE-10, Organización Mundial de la Salud, 1994, incluye al trastorno de Rett en el Capítulo V, como uno más de los trastornos mentales y del comportamiento. CIE-10 clasifica al trastorno de Rett dentro de la sección F80-F89 o sea, los Trastornos del Desarrollo Psicológico, constituyendo uno de los Trastornos Generalizados del Desarrollo, junto al Autismo Infantil Temprano, Autismo Atípico, otro trastorno desintegrativo de la infancia, trastorno hipercinético con retraso mental y movimientos estereotipados, y el Síndrome de Asperger.

La CIE-10 propone los siguientes Criterios Diagnósticos de Investigación para el trastorno de Rett (Organización Mundial de la Salud):

  • Normalidad aparente durante los períodos prenatal y perinatal, desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros meses de edad y perímetro cefálico normal de edad y perímetro cefálico normal en el momento del parto.

  • Desaceleración del crecimiento cefálico entre los cinco meses y los cuatro años de edad junto a una pérdida de las capacidades motrices manuales previamente adquiridas entre los seis y los treinta meses de edad. Esto se acompaña de una alteración de la comunicación y de las relaciones sociales y de la aparición de marcha inestable y pobremente coordinada o movimientos del tronco.

  • Grave alteración del lenguaje expresivo y receptivo, junto a retraso psicomotor grave.

  • Movimientos estereotipados de las manos (como de retorcerlas o de lavárselas) que aparecen al tiempo o son posteriores a la pérdida de los movimientos intencionales.

La clasificación psiquiátrica de Norteamérica incluye al trastorno de Rett por primera vez en su cuarta edición de la American Psichiatric Asso-ciation (APA) de 1994. El Diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM-IV; APA, 1994), ofrece criterios operativos que, excepto por una más clara organización, no difieren de la ofrecida por la clasificación internacional. El rol del especialista de las ciencias de la conducta frente a este trastorno, concierne esencialmente a su identificación temprana, su diferenciación de otros trastornos generalizados del desarrollo y la movilización de los recursos de la comunidad para la adecuada asistencia a las pacientes afectadas.

Otras tareas pueden incluir lo siguiente:

  • La consulta al neurólogo para la confirmación del diagnóstico y la de otros trastornos concomitantes, tales como alteraciones electroencefalográficas, para su tratamiento inmediato.

  • La conformación de un equipo multidisciplinario de apoyo terapéutico en las diferentes áreas en que el trastorno afecta el funcionamiento de la paciente.

  • La consejería a los padres, y de ser necesario, la psicoterapia de apoyo a todos los involucrados en el manejo del caso.

Aunque el curso del trastorno suele ser el de un progresivo deterioro que conduce a la muerte prematura de la paciente, muchos casos, con la asistencia adecuada, pueden mejorar considerablemente su calidad de vida en el curso del padecimiento. Por otro lado, es de particular importancia ayudar a la familia a lidiar con el proceso de un padecimiento progresivo, que deteriora y que potencialmente es letal. Reacciones de abandono de la paciente, crisis maritales, maltrato infantil, depresión y angustia, constituyen algunos de los problemas que el psico-pediatra debe prevenir en estos casos. Por otro lado, actitudes de sobreprotección e incapacitación reactiva de la paciente, pueden presentarse y representan otra de las áreas importantes de considerar. (Dr. P.R; Dr. R. E; Dr. B. C; Dr. B. C. 2001).


  1. TRATAMIENTO

El reconocimiento de este trastorno fue lento, y aceptado como entidad diagnostica hace pocos años. Sin embargo, es increíble el progreso que se ha realizado al respecto. No solo se ha descubierto el gen responsable de este desorden, sino que se ha avanzado en materia del manejo diario, así como en materia de salud y cuidados especiales para este grupo de pacientes.

Teniendo en cuenta que un trastorno posee tratamientos para disminuir o controlar sus síntomas, mas no tendría cura deben utilizarse una infinidad de herramientas para mantener de la mejor forma posible a estas pacientes y con ello incidir en su calidad de vida. En este trastorno, las intervenciones terapéuticas de cualquier tipo han demostrado ser insuficientes salvo las terapias físicas. Aun las técnicas de Análisis Conductual Aplicado (ABA) han mostrado una efectividad por demás limitada. En realidad estas se encuentran orientadas únicamente a preservar los funcionamientos físicos y sociales de las pacientes, con poca probabilidad de mejora.

Tal vez sea el trastorno de Rett, dentro de los trastorno del espectro autista, que requiere de mayor inclusión interdisciplinaria. Desde la perspectiva terapéutica médica, en este trastorno en particular es indispensable el seguimiento cercano por parte de diversas disciplinas medico-pediátricas: pediatría, neurología, ortopedia, genética, ginecología, gastroenterología, cardiología, endocrinología, nutriología y odontología.

  • Fisioterapeutas, quienes ayudan a los pacientes a mejorar o conservar su movilidad y equilibrio y a reducir la deformación de la espalda y de las extremidades.

  • Terapeutas ocupacionales, quienes ayudan a los pacientes a mejorar o mantener el uso de las manos y a reducir los movimientos estereotipados de las mismas.

  • Terapeutas del habla, quienes ayudan a los pacientes a usar formas no verbales de comunicación y a mejorar su interacción social.

  • Terapia de tecnología asistencial: Los dispositivos asistenciales son de gran utilidad para el que tiene alguna discapacidad o necesidad especial. Muchos de ellos están a disposición de su hijo para que pueda hacer lo que los demás niños pueden hacer.

  • Neurorehabilitación: incluye la prevención o alivio de deformidades particularmente escoliosis la cual se retarda al mantener a la paciente en postura plantígrada y promoviendo la deambulación. La perdida de la postura plantiaguda frecuentemente ocurre por deformidad en varo o equino-varo de tipo distónico, la cual puede contrarrestarse con la aplicación de toxina botulímica en el musculo tibial posterior. En dos niñas inyectadas hemos logrado resultados excelentes, en una de ellas que ya había perdido la postura plantiaguda, tiene más de un año para haber vuelto a pararse y deambular.

  • Farmacoterapia: a) Antiepilépticos. Los más útiles con menos efectos secundarios sobre el comportamiento de las niñas son la carbamazepina para las crisis parciales con o sin generalización; b) Agonistas Dopaminicos como la bromocriptina y el pergdlide se han utilizado, aun cuando no está definida su utilidad en este momento; c) De restitución como la L-Dopa/Carbidopa y el triptófano/tirosina solo se ha observado aparente mejoría sintomática en la rigidez; d) Otros agentes Aminérgicos como la selegilina y la tetrabenazina no han sido adecuadamente estudiados; e) L-Carnitina y f) Naltrexona se ha utilizado en base a reportes de niveles elevados de beta endorfinas en el LCR los resultados hasta este momento son controversiales.

  • Nutrición

  • Educación. (Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano NICHD 2006).



  1. INVESTIGACIONES EN CURSO.


El NICHD y otras organizaciones continúan sus esfuerzos para apoyar investigaciones para entender el síndrome de Rett, con la esperanza de aprender como demorar, detener o revertir sus efectos.

El hallazgo del gen MECP2 en 1999 constituyó un gran avance y ha abierto muchos caminos nuevos para la investigación. Algunos científicos sugieren que el tipo específico de mutación en el gen MECP2 afecta cuán leves o graves sean los síntomas del trastorno de Rett. Se están realizando estudios para comprender cada mutación que resulta en las características del trastorno de Rett y la forma en que estas mutaciones pueden cambiar las características del trastorno. La información proveniente de este estudio incrementará el entendimiento de dicho trastorno y podrá hacer posibles nuevas terapias.

Los científicos saben que la carencia de una proteína MeCP2 que funcione correctamente causa problema en el estrictamente regulado patrón de desarrollo, pero se desconocen los mecanismos exactos por los que esto ocurre. Los investigadores también están intentando encontrar otras mutaciones genéticas que puedan causar el trastorno de Rett y otros interruptores genéticos que funcionan de manera similar a la proteína MeCP2. Una vez que descubran cómo funciona la proteína y logren conseguir interruptores similares, podrán crear las terapias que puedan reemplazar al interruptor que funciona incorrectamente. Otro resultado pudiera involucrar la manipulación de otras rutas bioquímicas para sustituir el gen MECP2 que funciona incorrectamente, previniendo así la progresión del trastorno.

Un estudio sobre la historia natural del trastorno de Rett, financiado por los NIH, debe proporcionar información nueva sobre estos temas. Los investigadores también están buscando otros genes que pueden estar involucrados en el trastorno de Rett.

Algunos estudios han ayudado a reducir la búsqueda de estos genes, pero aún hay mucho que no se sabe sobre cómo estos genes causan o contribuyen a este trastorno. Los hallazgos actuales sugieren que hay un tipo congénito de trastorno parecido al de Rett, en el que los niños tienen convulsiones muy intensas en la primera infancia, y este trastorno puede involucrar al gen que codifica la proteína ciclinkinasa-homóloga-dependiente (Cyclin-dependent kinase-like 5 gene – CDKL5*). Sin embargo, los investigadores aún no saben cómo este gen puede estar involucrado, ni qué hace específicamente en el cerebro su producto proteínico, la ciclin kinasahomóloga-dependiente. Los estudios sobre éste y otros genes continúan.

Otras investigaciones se enfocan en comprender como la inactivación del cromosoma X (XCI*) afecta a las personas con el trastorno de Rett. Las células escogen aleatoriamente cuál cromosoma X usar y cuál no, lo que se conoce como la XCI. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, aquellas con el trastorno de Rett generalmente tienen un gen MECP2 mutado y otro normal en la mayoría de sus células. Sin embargo, hay un solo cromosoma X activo en cada célula y sólo ese cromosoma activo produce proteínas.

Por lo tanto, en algunas niñas, la XCI puede significar que muchas células usan el cromosoma normal, por lo que tienen concentraciones más altas de la proteína MeCP2 y características más leves del trastorno de Rett. En algunas mujeres, solamente el cromosoma normal está activo, por lo que estas personas son normales, aún cuando tienen un gen mutado.

Al lograr un entendimiento de cómo el trastorno de Rett afecta a todo el cuerpo, los proveedores de atención médica podrán tratar mejor los problemas relacionados con este trastorno. Estos conocimientos no sólo son importantes para aquellos afectados directamente por el trastorno de Rett, sino también para cualquier persona afectada indirectamente por este trastorno del desarrollo.

Dentro del gobierno federal, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebro vasculares (NINDS por su sigla en inglés) y el Instituto Nacional de la Salud Infantil y el Desarrollo Humano (NICHD), dos de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), apoyan la investigación clínica y básica del trastorno de Rett. Es necesario entender la causa de este trastorno para desarrollar nuevas terapias que permitan manejar síntomas específicos, así como para proveer mejores métodos de diagnóstico. (National Institute of Child Health and Human Development NICHD 2010).

  1. TRASTORNO DE RETT EN GUATEMALA



  • CASO 1.

KMM es una niña de 14 años de edad, originaria de y residente en esta capital, que fue evaluada, tras haber sido diagnosticada en un centro especial en los Estados Unidos, como Autismo Infantil Temprano. Los padres buscaban enrolar a la niña en un programa especial para niños con problemas de desarrollo, en Guatemala, y precisaban de una evaluación neuropsiquiátrica, para ser aceptada por tal programa. Según la historia proporcionada por la madre, el desarrollo psicomotriz había sido normal hasta los dos años de edad, tras lo cual ella notó un estancamiento y posteriormente una regresión en el desarrollo.

Su lenguaje empezó a desmejorar francamente hasta el punto de no poder comunicarse con propósitos sociales ni de supervivencia. Sólo podía emitir quejidos ininteligibles y socialmente se había ido aislando. Presentaba escaso contacto visual y afectivo, se le notaba distante y ajena a su medio. Su actividad motriz era incrementada y tendía a mostrar marcada irritabilidad. Presentaba balanceo peculiar de su cuerpo, similar al observado en casos de autismo infantil. Sus manos denotaban marcada disfunción: no le permitían sostener objetos, se notaba considerable atrofia en sus músculos, y exhibían movimientos estereotipados y peculiares, tales como “aleteo”, “escritura a máquina” y “percusión de tambor”, todos descritos característicamente, en niñas con trastorno de Rett.

Desde los tres años de edad había sido diagnosticada como Autismo Infatil Temprano, y el diagnóstico había sido mantenido hasta la presente consulta. Varios estudios electro encefalográficos efectuados en el pasado se informaban como “desorganizados, con paroxismos de ondas agudas difusas”. Un año antes de la presente consulta había recibido tratamiento con Carbamazepina, sin resultados positivos en su sintomatología.

La niña era producto de un embarazo a término, normal y de un parto eutócico simple, atendido por obstetra y sin complicaciones. Pesó 6 libras con 5 onzas al nacer, con una puntuación de Apgar normal y una circunferencia craneana de 34 cm, considerada normal. Previo al embarazo actual la madre había presentado cuatro abortos espontáneos, todos durante el segundo mes de embarazo y sin causa determinada. Tanto la madre, como el padre, eran adultos jóvenes sanos físicamente y no consanguíneos. Un tío abuelo paterno era informado con retraso mental severo de causa desconocida. El abuelo materno había presentado un episodio convulsivo.

Al examen neurológico, la facies de la niña lucía atípica; sonreía sin razón aparente. Su expresión facial parecía “congelada” y con pocos cambios. Su marcha era claramente anormal, de base ancha con moderada ataxia axial. Se observaba hipertonía global, con un predominio en miembros inferiores. Su equilibrio era normal, pero presentaba constantes movimientos en las manos, predominando un movimiento estereotipado peculiar como de “escribir a máquina”, o “percutir un tambor”, y otro de “aleteo”. En ocasiones se llevaba las manos a la boca. Al ofrecérsele un objeto, no lo podía tomar con las manos. Pero si se le colocaba entre las manos, éstas presentaban prensión palmar. No se comunicaba en absoluto verbalmente, ni obedecía órdenes verbales simples. Se notaba hiperreflexia global. El examen de los pares craneales era normal. La circunferencia craneana se encontraba disminuida considerablemente para su edad (49.5 cm). La Figura ilustra la proyección de la circunferencia cefálica de esta niña durante los primeros 2 años, según los informes de su pediatra, y con relación a lo que constituye la progresión de la circunferencia cefálica para una población normal.

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