El proceso de foliculogénesis es el resultado de la interacción entre todos los componentes celulares que constituyen el folículo y en él intervienen una




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El proceso de foliculogénesis es el resultado de la interacción entre todos los componentes celulares que constituyen el folículo y en él intervienen una multitud de factores producidos ya sea por el ovocito, las células de la granulosa (CG) o las de la teca (CT), en distintos momentos y bajo el influjo de diferentes factores autocrinos, paracrinos o endocrinos (Tabla 1). No sólo es la foliculogénesis el resultado de múltiples influencias, sino que es un proceso en el cual un mismo elemento de regulación puede participar de manera diferente, dependiendo del estado de desarrollo, no únicamente del folículo en sí, sino también de otros folículos previamente desarrollados dentro del ovario.

Tabla 1: Factores involucrados en el desarrollo folicular temprano

FACTOR

ORIGEN

FUNCIÓN

Proteína c–kit,

Células somáticas

Migración y proliferación de células germinales

BMP4 y BMP8b

Ectodermo extraembrionario

Generación de células germinales

Conexina 43

Ectodermo extraembrionario

Generación de células germinales

Figla o Fig 

Ovocito

Coordinación de genes estructurales que codifican la zona pelúcida

BMP15

Ovocito

Diferenciación y proliferación celular (granulosa)

GDF 9

Ovocito

Diferenciación y proliferación celular (granulosa)

bFGF

Ovocito

Estimulación de mitosis y diferenciación a células de la granulosa

KL

Células pregranulosa

Promoción de la transición folículo primordial-primario

LIF

Células pregranulosa

Promoción de la transición folículo primordial-primario

Insulina

Endocrino

Promoción de la transición folículo primordial primario.

Estimulación de la esteroidogénesis en células de la granulosa y teca

AMH

Células de la granulosa

Inhibición del desarrollo de los folículos primordiales

AhR

Células de la granulosa

Regulación del tamaño de la poza del ovocito

CTGF

Células de la granulosa

Mantenimiento del fenotipo celular y reclutamiento de la teca

Activina

Células de la granulosa

Proliferación celular y estimulación de la esteroidogénesis (granulosa)

KGF

Células de la teca

Proliferación celular y crecimiento folicular


Durante el desarrollo embrionario, para que se inicie la migración y proliferación de las células germinales, los factores más importantes parecen ser el producto polipeptídico del gen c–kit, un receptor de protooncogén sintetizado por las células somáticas, y las proteínas morfogenéticas de hueso BMP4 y BMP8b, además de la proteína conexina-43, todas ellas producidas por el ectodermo extraembrionario, las cuales parecen ser esenciales para la generación de las células germinales, al menos en el ratón [Van Voorhis BJ. Encyclopedia of Reproduction II: 376-38 (1999)].

I.- Transición de folículo primordial a primario

Estudios recientes han demostrado que es necesario que el ovocito, detenido en la fase de diploteno I, exprese cuanto menos un gen llamado Figla o Fig , que codifica un factor de transcripción con estructura tipo hélice-giro-hélice, para lograr completar exitosamente la estructura de un folículo primario. Figla parece coordinar, a su vez, la expresión de los genes estructurales que codifican algunos componentes de la zona pelúcida y de uno o más factores que contribuyen a la estructuración de las células de la pregranulosa alrededor del ovocito desnudo, ya sea como elementos quimiotácticos o como moléculas de adhesión.

Se ha demostrado la existencia de varios factores que influyen directamente sobre la transición de folículos primordiales a primarios, entre los que se encuentran el ligando kit (KL), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento básico derivado de fibroblastos (bFGF) y la insulina [Eppig. Reproduction 122: 829-838 (2001)].

Algunos factores, como el KL y el LIF producidos por las células de la pregranulosa, promueven la transición más favorablemente en presencia de la insulina, para la que aparentemente existen receptores presentes en el ovocito, mientras que el bFGF es sintetizado por éste y actúa sobre las células de la pregranulosa, favoreciendo la supervivencia de los folículos primarios, estableciéndose de esta forma un circuito de retroalimentación entre ambos tipos celulares [Kezele y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 192: 37-43 (2002)].

Otros factores pueden influir de manera indirecta sobre la transición de folículo primordial a primario a través de las interacciones que se establecen entre folículos en desarrollo provenientes de ciclos estrales o menstruales anteriores y los folículos primordiales. Ejemplos de estos factores son la hormona anti-Mülleriana (AMH), producida por las CG plenamente diferenciadas, que actúa inhibiendo el desarrollo de los folículos primordiales, así como el receptor de hidrocarburos de tipo arilo (AhR), que parece ser importante para regular el tamaño de la poza de ovocitos, si bien su mecanismo de acción es hasta ahora desconocido [Markström y cols. Reproduction 123: 23-30 (2002)].

De acuerdo a lo anteriormente señalado, en las primeras fases del desarrollo folicular no parece necesitarse la presencia de gonadotropinas, ya que las señales de tipo paracrino entre el ovocito y las células circundantes son las responsables directas del inicio de la maduración folicular.

II.- Transición de folículo primario a secundario

Aunque los mecanismos necesarios para que los folículos prosigan su desarrollo no se comprenden bien, el ovocito juega claramente un papel clave en la maduración folicular más allá de la etapa de folículo primario, presumiblemente a través de la producción de diversos factores implicados, principalmente, en la proliferación de las CG ya diferenciadas, así como en el reclutamiento posterior de las CT.

Algunos factores que se encuentran presentes en la transición entre estas fases del desarrollo folicular son el bFGF, el factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF9), la BMP15, el KL, el LIF, el factor de crecimiento derivado del tejido conjuntivo (CTGF), las activinas y el factor de crecimiento derivado de queratinocitos (KGF). Los tres primeros los sintetiza el ovocito, mientras que KL, LIF, CTGF y las activinas los producen las CG y el KGF las CT.

En esta etapa, el bFGF actuaría inicialmente estimulando la mitosis y posteriormente favoreciendo la diferenciación final de la capa de CG que rodea al ovocito [Nilsson y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 175: 123-130 (2001)], una labor que parece ser reforzada tanto por el GDF9, como por el BMP15, si bien el fenómeno parecería ser más complejo de lo que parece a simple vista [Findlay y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 191: 35-42 (2002)].

Por otra parte, KL y LIF favorecerían ahora la supervivencia del ovocito y su maduración citoplasmática, lo cual tendría como resultado la estimulación de su crecimiento y desarrollo, mientras que el CTGF permitiría el mantenimiento de los fenotipos celulares iniciales del folículo primario y podría contribuir al proceso del reclutamiento de las futuras CT, así como a su proliferación [Harlow & Hillier. Mol. Cell. Endocrinol. 187: 23-27 (2002)]. Finalmente, las activinas y el KGF, quizá junto con el bFGF y concentraciones relativamente bajas de estradiol, promoverían también el crecimiento y proliferación de los folículos a través de mecanismos aún no bien definidos.

Se ha propuesto un modelo que explicaría la participación de los factores producidos tanto por los ovocitos como por las CG en la promoción del crecimiento de los primeros, lo que les permitiría alcanzar un tamaño definido claramente para cada especie en particular [Richards. Endocrinology 142: 2184-2193 (2001)]. El KL producido por las CG continuaría estimulando tanto el crecimiento del ovocito como la síntesis de sus productos reguladores, hasta que la concentración de estos últimos (particularmente del GDF9), actuando a través de procesos de regulación negativa, suprimiera la síntesis del primero, disminuyendo o deteniendo el crecimiento del ovocito. Cabe señalar que, si bien este modelo parecería funcionar en folículos preantrales, la presencia de gonadotropinas podría alterar este equilibrio dinámico.

Como resultado de estos eventos, hacia el final de esta transición, las células del folículo comenzarán a expresar todas sus características fenotípicas, que las prepararán para responder a los acontecimientos finales del desarrollo folicular, ahora dependientes completamente de las gonadotropinas circulantes.

Factores que regulan el desarrollo folicular
I: folículos preantrales

José Antonio Velázquez Domínguez y Enrique Mendieta Márquez.
Departamento de Ciencias de la Salud, Laboratorio de Biología Molecular y Fisiología Gonadal, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, UAM-Iztapalapa.


http://www.encuentros.uma.es/encuentros99/foliculos.htm

Las etapas finales del desarrollo folicular se encuentran reguladas por factores de diversa naturaleza y origen los cuales, a través de la participación de múltiples sistemas de señalización autocrina, paracrina y endocrina, que involucran a todas las estirpes celulares que se encuentran en el folículo, son capaces de llevarlo a través de las etapas de maduración que culminan en la ovulación y su posterior luteinización.

I. Transición folículo secundario a terciario

A partir de esta etapa, el folículo requerirá forzosamente del estímulo de la hormona estimulante del folículo (FSH) para proseguir la proliferación de las células de la granulosa (CG) y establecer, en éstas, una producción creciente de estrógenos. La acción inductiva de la FSH permitirá, posteriormente, facilitar la respuesta del folículo a la hormona luteinizante (LH) y a otros factores extracelulares [Hillier. Mol. Cell. Endocrinol. 179: 39-46 (2001)].

Algunos productos génicos que aparecen en las CG presentes en los folículos secundarios como resultado de su estimulación por la FSH son, entre otros, el complejo de la aromatasa, los receptores para FSH (FSHR), LH (LHR) y estrógenos (ER), productos polipeptídicos de la familia del factor de crecimiento y transformación-, tales como el GDF9, las inhibinas y las activinas, así como la folistatina, una proteína que une a estas últimas con una elevada afinidad [Knight & Glister. Reproduction 121: 503-512 (2001)], además de los factores de crecimiento semejantes a insulina (IGF)-I y -II y las proteínas que lo unen (las IGFBP).

A través de mecanismos aún no comprendidos, que podrían involucrar diferencias en cuanto a la sensibilidad de cada folículo a la estimulación gonadotrópica así como su capacidad de producción temprana de estrógenos, se seleccionará uno o a lo sumo un pequeño número de folículos (dominancia folicular) y podrá continuar su desarrollo hasta alcanzar la fase ovulatoria, mientras que los demás folículos (folículos subordinados) detendrán su crecimiento y estarán destinados a sufrir atresia.

Una vez que las CG hayan expresado los FSHR, su proliferación y diferenciación estarán reguladas principalmente por esta gonadotropina, pero dependerán también de otros factores extrínsecos y de los factores paracrinos producidos localmente, que pueden presentar acciones tanto estimulatorias como inhibitorias. Cabe señalar que los mecanismos de acción de varios de estos factores no se han dilucidado hasta ahora, por lo que sólo discutiremos a continuación la participación de algunos de estos moduladores en el desarrollo folicular.

Así, al inicio de la transición folículo secundario-terciario, las activinas participan en la estimulación de la expresión de los FSHR y de la aromatasa en las CG, inhibiendo a la vez la expresión de los LHR en las CG y en las células de la teca (CT). Conforme las CG continúan su proliferación y el folículo va completando la formación de su antrum, las concentraciones crecientes de estrógenos incrementarán la síntesis de las inhibinas y la folistatina, por lo tanto disminuyendo las concentraciones efectivas de activinas en el folículo.

Esta disminución en la concentración de activinas en el folículo antral permitirá la expresión de los LHR en las CG y en las CT, y el incremento en la producción de inhibinas promoverá la síntesis de novo de andrógenos (principalmente androstendiona) y la expresión de los LHR en las últimas, además de disparar la progresión meiótica en el ovocito detenido en diploteno I, y de regular la síntesis y secreción hipofisiaria de FSH a través de mecanismos de retroalimentación negativa [Findlay y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 191: 35-42 (2002)].

Diversas estirpes celulares foliculares parecen jugar un papel clave en el establecimiento del patrón heterogéneo de expresión que se observa en las CG de folículos terciarios, ya que las CG murales, en contacto directo con una lámina basal y alejadas del ovocito, sintetizarán el LHR, mientras que las células del cúmulo, en contacto con éste, prácticamente no lo harán. Algunos mecanismos de regulación que se han propuesto para explicar este fenómeno incluyen la participación del GDF9 como un regulador negativo de la transcripción de LHR en células del cúmulo, la intervención del KL, el factor de crecimiento epidermal (EGF) y algunos componentes de la matriz extracelular como promotores de la expresión del LHR y de la proliferación celular en las CG murales.

Por otra parte, la expresión plena del fenotipo de las CG parecería contribuir a la regulación funcional de las CT y, en consecuencia, al mantenimiento de un adecuado funcionamiento del folículo. En este sentido, se ha observado que la FSH estimula en las CG la producción de IGF-I, el cual incrementa, a su vez, la producción tecal de andrógenos y, finalmente, la síntesis de estrógenos por las mismas CG. Se ha observado que las concentraciones bioactivas de IGF-I son mayores en los folículos dominantes que en los subordinados lo que, al parecer, reflejaría los niveles de IGFBPs presentes en cada folículo y plantearía una posible explicación de los factores que definen el potencial esteroidogénico de los folículos y el fenómeno de dominancia folicular en el ovario [Richards, Endocrinology 142: 2184-2193 (2001)].

Finalmente, varios de los factores producidos localmente son importantes para la supervivencia de los folículos antrales tempranos. Estos factores pueden actuar sobre las CG (p. ej., esteroides), las CT (p. ej. IGF-I) o del ovocito (p.ej., activinas), permitiendo al folículo dominante pasar a folículo preovulatorio o de Graaf [Markström y cols. Reproduction 123: 23-30 (2002)].
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