Transcripción como el adn se encuentra en el núcleo y las proteínas se sintetizan en el citoplasma, resultó evidente que tenía que existir un intermediario entre los genes del núcleo y los ribosomas donde se sintetizan las proteínas




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fecha de publicación21.02.2016
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TEMA 8. EXPRESIÓN GÉNICA: DEL ADN A LAS PROTEÍNAS

8.1 INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

Una vez sabido que el ADN contenía la información hereditaria, había que saber cómo una molécula de ADN puede dirigir la construcción de un ser vivo.

Beadle y Tatum (1940) dedujeron de sus experimentos, provocando mutaciones en el moho rojo del pan (Neurospora crassa) dedujeron que la alteración de un gen suponía un fallo en el funcionamiento de una enzima. Postularon que “Un gen codifica una enzima”. Posteriormente se ha matizado “Un gen codifica una proteína” y más exactamente “Un gen codifica un polipéptido”.

8.2 TRANSCRIPCIÓN

Como el ADN se encuentra en el núcleo y las proteínas se sintetizan en el citoplasma, resultó evidente que tenía que existir un intermediario entre los genes del núcleo y los ribosomas donde se sintetizan las proteínas.

El intermediario es el ARNm que transporta la información de los genes a las proteínas.

Para esto es necesario que se sintetice ARNm a partir de un molde de ADN.

La trascripción es la síntesis de ARNm a partir de un molde de ADN.

  • Características de la Transcripción

Ocurre en el interior del núcleo

La síntesis de produce por complementariedad. La cadena de ARN que se forma es complementaria de un fragmento de una de las hebras de ADN ( C-G, A-U, T-A, G-C ) denominada hebra molde.

Como requisitos necesita:

  • Una cadena de ADN que actúe como molde. De las dos cadenas de ADN que forman el gen SÓLO UNA se transcribe, mientras que la otra no lo hace.

  • Enzimas: el proceso está catalizado por ARN-polimerasas. En procariontes sólo existe una; en eucariontes existen 3 llamadas ARN-polimerasa I, II, y III. La I interviene en la formación de ARNr, la II en la síntesis de todos los ARNm y la III en la de ARNt y de untipo de ARNr.

  • Ribonucleótidos de A, G, C, U, que se unen mediante un enlace ester entre el grupo OH situado en posición 3´del último ribonucleótido de la cadena de ARN en formación y el ácido fosfórico situado en la posición 5´ del ribonucleótido trifosfato que se va a unir a la cadena en formación.




    1. PROCESO DE TRANSCRIPCIÓN

  • Iniciación

El ADN posee en distintos lugares los llamados “centros promotores” cuyo función es indicar cómo se inicia la transcripción y en cuál de las dos hebras. Están constituidos por determinadas secuencias de bases (TATA).

La ARN polimerasa reconoce el centro promotor se une a él y hace que la doble hélice de ADN se abra para permitir que quede expuesta la secuencia de bases del ADN molde que va a ser transcrita.

  • Elongación

Es la adición de los sucesivos ribonucleótidos para formar el ARN.

La ARN-polimerasa lee la cadena de ADN en sentido 3´ 5´ mientras que el sentido de síntesis del ARN es 5´ 3´.

Se van añadiendo nucleótidos uno a uno en el extremo 3´de la cadena en crecimiento. Es decir la enzima selecciona el ribonucleótido trifosfato cuya base es complementaria con la de la cadena de ADN molde, y lo une mediante enlace ester al OH situado en posición 3´de la cadena en crecimiento desprendiéndose un grupo pirofosfato (PPi) .

En eucariontes tras la unión de los 30 primeros ribonucleótidos se añade en el extremo 5´ una “caperuza” formada por metil-guanosil-fosfato, que protege este extremo del ataque de las nucleasas, y en la traducción será una señal de reconocimiento de iniciación de la lectura.



  • Terminación

Existen señales de terminación que indican el fin de la transcripción. Esto implica el cierre de la burbuja formada en el ADN y la sepración de la ARN-polimeras, y del ARN transcrito.

En procariontes la señal de terminación es una secuencia “palindrómica” (tiene la misma lectura de izquierda a derecha y de derecha a izquierda) formada por G y C seguidas de varias T que origina al final del ARN un bucle u horquilla por autocomplementariedad de las bases G y C. Esto favorece su separación del ADN.
En eucariontes la ARN- polimerasa transcribe regiones de ADN largas que exceden la longitud de la secuencia de que codifica la proteína.

En ciertos puntos una enzima corta el fragmento de ARN que lleva la información para la síntesis de la proteína, del resto del ARN que sigue transcribiéndose. La señal de corte esuna secuencia (AAUAA) que aparece en el ARN unos pocos nucleótidos antes del punto de corte.

Después que el ARN se ha separado una enzima, la poli-A polimerasa, añade en el extremo 3´una secuencia de unos 200 nucleótidos de adenina llamada cola poli-A, que al parecer interviene en los procesos de maduración y transporte del ARN fuera del núcleo.


  • Maduración

A veces los ARNm transcritos no se pueden traducir directamente sino que requieren un proceso previo de procesamiento o maduración postranscripcional.

En procariontes el ARNm se traduce directamente y a partir de él se forma una proteína funcional.

Pero en la transcripción de ARNt y ARNr se forma una molécula de ARN que contiene muchas copias de ARNr o ARNt. Este transcrito denominado “primario” es cortado en fragmentos más pequeños por enzimas específicas dando lugar a los distintos ARNt o ARNr.

En eucariontes cada gen consta de varios fragmentos denominados “intrones “ y “exones” intercalados unos con otros.

Los intrones son secuencias de bases más o menos largas que se transcriben pero que no se traducen, es decir, no codifican una secuencia de aa.

Los exones son secuencias que se transcriben y se traducen, es decir, tienen información para formar una cadena polipeptídica.

El transcrito primario está formado por intrones y exones. Su maduración consiste en eliminar los intrones y unir los exones mediante un mecanismo que se denomina”empalme” o splicing.

El empalme requiere la enzima “ribonucleoproteína pequeña nuclear” RNPpn.

  • Comienza cuando las secuencias intrónicas forman unos bucles que provocan el acercamientode los extremos de los exones.

  • A continuación se cortan los intrones

  • Se unen los exones

En este momento el ARNm está preparado para salir del núcleo.
Los intrones no existen en procariontes y no se sabe el papel que cumplen en eucariontes.

Si se sabe que un mismo gen puede madurar de diferentes maneras dependiendo de cómo se eliminen los intrones
8.4 RETROTRANSCRIPCIÓN O TRANSCRIPCIÓN INVERSA

Se ha descubierto que los virus con ARN que producen tumores como el SIDA, pueden producir una enzima denominada “transcriptasa inversa o retrotranscriptasa” capaz de sintetizar una cadena de ADN complementaria del ARN vírico.

También se ha descubierto que un pequeño número de virus bacteriofagos con ARN, son capaces de autoduplicar o autorreplicar el ARN, según lo cual un ARN puede actuar como molde y sintetizar una molécula idéntica a él. Estos fagos son los más simples que se conocen.


8.5 EL CÓDIOG GENÉTICO

El código genético trata de establecer una equivalencia entre el lenguaje del ARN escrito con 4 bases nitrogenadas y el lenguaje de las proteínas escrito con 20 aa.

Como se conocen 20 aa diferentes se dedujo que tenían que ser tres nucleótidos los que codificaran un aa.

Se conocen 64 tripletes, 61 codifican aa y 3 no tienen sentido, siendo tripletes de terminación.

Al triplete de nucleótidos de ARNm se le denominó “codón”. Al triplete complementario del codón en una zona específica del ARNt se le denominó “anticodón”.

El código presenta las siguientes características:

  • Es degenerado

Al haber muchos más tripletes que aa, cada aa ( a excepción de la metionina y el tritófano) es codificado por más de un triplete., pero esto en realidad supone una ventaja, puesto que un cambio de un nucleótido, en muchas ocasiones, puede no alterar el orden de los aa en una proteína.

  • Es universal,

Es decir el mismo código es empleado por todas las células de todos los organismos vivos e incluso los virus.

  • No presenta imperfección

Ningún codón codifica más de un aa.

  • Carece de solapamiento

Los tripletes se hallan dispuestos de manera lineal y continúa sin que existan entre ellos espacios y sin compartir ninguna base nitrogenada. Su lectura se hace en el sentido 5´.3´desde el inicio de la proteína hasta su final
8.6 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS. TRADUCCIÓN

Para que tenga lugar la síntesis de proteínas se necesita:

  • Ribosomas, donde se realiza la síntesis

  • ARNm que lleva la información para sintetizar la proteína

  • Aminoácidos que son los componentes de las proteínas

  • ARNt que aporta los aa necesarios en el orden preciso

  • Enzimas y energía para toda reacción de biosíntesis

Los ribosomas son los orgánulos citoplasmáticos donde se lleva a cabo la síntesis . Constan de dos subunidades una pequeña y otra grande, formadas por ARNr específicos y por proteínas. Las subunidades se unen cuando van a sintetizar proteínas. En la subunidad pequeña se une el ARNm mientras que en la grande se unen los aa para formar la cadena polipeptídica.

Se conocen tres sitios de unión. El sitio P (peptidil) donde se sitúa la cadena polipeptídica en formación.; el sitio A (aminoacil) donde entran los aa que se va a unir a la cadena proteíca; y el sitio E donde se sitúa el ARNt antes de salir del ribosomas.

Los ARNt son los encargados de transportar los aa hasta los ribosomas, y una vez allí incorporarlos a la proteína en formación según la secuencia del ARNm. Hay más de 20 ARNt diferentes , al menos uno por aa.

En el ARNt existen dos zonas importantes para su función, el anticodón formado por 3 bases nitrogenadas complementarias con las bases que forman el codón en el ARNm; y el extremo3´ al que se une el aa que corresponde al codón en el ARNm

En el proceso de traducción se diferencian las siguientes etapas:


  • Activación de los aa

Consiste en la unión del aa con el ARNt correspondiente. La unión se produce entre el grupo carboxilo del aa y el grupo OH del extremo 3´del ARNt, formándose un aminoacil-ARNt. Esta reacción está catalizada por la enzima “aminoacil-ARNt-sintetasa” y requiere energía que es aportada por una molécula de ATP.

Existen al menos 20 aminoacil-ARNt-sintetasa, una para cada aa. Son muy específicas .


  • Fase de Iniciación de la síntesis

La subunidad pequeña del ribosoma se une a una molécula de ARNm cerca del extremo 5´ exponiendo su primer codón que es el AUG (codón de iniciación).

A continuación entra en el lugar P el primer ARNt-aminoacil que se acopla con el codón de iniciación por complementariedad, por lo que el anticodón del ARNt será UAC. El ARNt lleva acoplado en su extremo 3´el aa metionina en eucariotas y el N-formil metionina en bacterias.

La subunidad pequeña del ribosoma, el ARNm y el primer aminoacil-ARNt forman el “complejo de iniciación”. A este después se une la subunidad grande del ribosoma.

  • Fase de Elongación

Se inicia cuando el 2º codón del ARNm está en el lugar A (aminoacil) y se une a él el 2º ARNt con su aa específico, cuyo anticodón es complementario al codón del ARNm.

A continuación se forma un enlace peptídico entre el aa situado en el sitio P y el nuevo aa situado en el sitio A. La reacción está catalizada por la enzima “peptidil transferasa” ( su actividad reside en el ARN que forma parte de esta subunidad por lo que se piensa que puede ser una ribozima).

Al formarse el enlace peptídico el ARNt situado en el sitio A, queda unido por su extremo al dipétido formado y por el anticodón a su codón complementario.

A continuación se produce el desplazamiento del ribosoma a lo largo del ARNm en sentido 5´-3´al siguiente codón, es decir este desplazamiento es de 3 bases. El desplazamiento se denomina “traslocación”.

Al producirse la traslocación el primer ARNt sale del ribosoma y el ARNt que lleva unido el dipétido pasa a ocupar el sitio P dejando el sitio A del ribosoma libre, para la incorporación del siguiente aminoacil-ARNt por complementariedad codón-anticodón.

Tras la incorporación del nuevo aminoacil-ARNt al lugar A se produce el enlace peptídico entre el dipéptido y el nuevo aa, formándose un tripéptido que quedará unido al último ARNt situado en el lugar A. Se producirá una nueva traslocación repitiéndose el proceso hasta que la cadena peptídica esté terminada.

  • Fase de Terminación

Se produce cuando el ribosoma llega a un lugar donde se localiza un codón de terminación (UUA, UAG,AUG) que no es reconocido por ningún ARNt. Los “factores de liberación” de naturaleza protéica se sitúan en el sitio A y hacen que la peptidil-transferasa separe por hidrólisis la cadena polipeptídica del ARNt.

Una vez formada el polipéptido el ARNm, y el ARNt salen del ribosoma que se disocia en sus dos subunidades hasta el momento de iniciar una nueva traducción..

En realidad la lectura de un ARNm no se realiza sólo por un ribosoma, sino que grupos de ribosomas van leyendo una y otra vez la cadena de ARNm, formando asociaciones llamadas polirribosomas o polisomas, con lo que se sintetizan numerosas moléculas polipeptídicas de forma simultánea.

Las cadenas polipeptídicas adquieren su estructura secundaria y posteriormente terciaria según van saliendo del ribosoma.








8.7. DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

El ADN es una molécula capaz de replicarse debido a la complementariedad de las bases. Además la información contenida en el ADN sirve para sintetizar proteínas. La transcripción y la traducción son los procesos necesarios para la síntesis de proteínas. En estos procesos intervienen el ARNm, ARNt y ARNr sin los cuales la síntesis de proteínas.

El flujo de información genética se puede expresar:
ADN ARNm Proteína

Replicación Transcripción Traducción
En la actualidad esta forma de expresarlo ha sido modificada debido a los mecanismos de replicación que presentan los virus, y se expresa:
Transcripción Traducción

ADN ARN Proteínas

Replicación Transcripción Replicación

Inversa
8.8. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN PROCARIONTES

Uno de los principios básicos del metabolismo celular es el de la economía. Así una célula no sintetiza todas las proteínas que es capaz, sino sólo las que necesita en un momento determinado y en las cantidades precisas.

El control se puede producir en muchos puntos del proceso biosintético, pero en las procariotas tiene lugar principalmente en la transcripción.

Uno de los modelos mejor conocido es el del operón. Según este modelo los grupos de genes que codifican para proteínas funcionales se disponen en unidades conocidas como operones. Un operón comprende una serie de genes que son:

  • El gen promotor (p):Secuencia de nucleótidos a la que se une la ARN-polimerasa para iniciar la transcripción de un gen o un conjunto de genes.

  • Genes estructurales: Codifican la síntesis de las proteínas implicadas en el mismo proceso metabólico. Se transcriben sin interrupción de manera que el ARNm resultante lleva información para varias proteínas y recibe el nombre de ARNm policistrónico.

  • Operador: Secuencia de nucleótidos situada entre el promotor y los genes estructurales.

  • Gen regulador: Situado en cualquier lugar del cromosoma bacteriano y codifica la proteína que actúa de represor. Cuando la proteína represora se une al operador impide físicamente la unión de la ARN-polimerasa al ADN e imposibilita la transcripción. Cuando el represor se separa la transcripción es posible.

Se conocen dos sitemas basados en este modelo:

a) Sistema Inducible: El modelo del operón Lactosa.

Las enzimas inducibles se sintetizan cuando el ambiente suministra el sustrato para ser degradado (catabolizado).

En el proceso catabólico de la lactosa intervienen 3 enzimas codificadas por genes estructurales.

Cuando no hay lactosa en el medio el sistema permanece reprimido por la molécula represora. Pero si existe lactosa en el medio, esta molécula se transforma en la célula en un derivado (la alolactosa ) que se une al represor, modifica su estructura y provoca con ello su retirada del operador. Así la ARN-polimerasa pude unirse al ADN realizándose la trascripción de los genes estructurales que codifican las enzimas que intervienen en el metabolismo de la lactosa.

b) Sistema reprimible: El modelo del operón Triptófano.

Las enzimas repremibles se dejan de sintetizar cuando del producto final del proceso deja de ser necesario existe en cantidad suficientes.

En el proceso de síntesis del aa Triptófano intervienen 5 enzimas codificadas por 5 genes estructurales.

El represor producto del gen regulador es inactivo, por tanto se sintetiza triptofano. Cuando hay exceso de triptófano, este se une al represor activándolo (al triptófano se le denomina corepresor). El represor activo se une al operador y se impide así la unión de la ARN-polimerasa y por tanto la transcripción de las enzimas necesarias para la síntesis de triptófano.





8.9. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN EUCARIONTES
Las células eucariotas controlan su expresión génica no sólo a través de mecanismos transcripcionales sino que además aparecen mecanismos postranscripcionales.

  1. Controles Transcripcionales

Los operadores son mas complejos y pueden unirse a distintos tipos de proteínas reguladoras denominadas “Factores de transcripción”.

Estos se unen específicamente a secuencias del promotor impidiendo la unión de la ARN polimerasa al promotor.

Regulación Hormonal

1.- las hormonas esteroideas actúan como mensajeros químicos controlando la expresión génica.

Estas atraviesan la membrana plasmática de sus células diana y en el citoplasma se unen a una “proteína receptora”. Este complejo hormona-receptor entra en el núcleo se une a la cromatina y regula la transcripción de genes cuyos productos pueden activar determinados factores de transcripción; lo que impide la transcripción de determinados genes.

2.­ Las hormonas hidrófilas o protéicas se unen a proteínas receptoras de la membrana plasmática. Esta unión activa en el citoplasma a moléculas denominadas segundos mensajeros” , principalmente al AMPcíclico. Este provoca una serie de reacciones en el citoplasma cuya consecuencia final es el paso al núcleo de proteínas que alteran la expresión génica.


  1. Controles Postranscripcionales

1. Eliminación alternativa de exones

Se obtienen así diferentes ARNm que codificarían proteínas distintas. Por tanto un mismo transcrito primario puede generar proteínas distintas.

2. Transporte del ARNm al citoplasma

La actividad de la ribonucleoproteínas pequeñas nucleares RNPn regula indirectamente la síntesis protéica

3. Estabilidad del ARNm

La cola Poli A contribuye a que las endonucleasas tarden mas en degradar el ARNm Por tanto la adición de mas o menos poli A es una forma de regular los niveles de ARNm

4. Traducción de ARNm

Los factores de iniciación de la traducción pueden ser modificados por la célula de tal modo que se impida la síntesis de la proteína





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