Enfermedad de Niemann-Pick, tipo A Y B
Esta Enf alude a dos trastornos relacionados caracterizada por la acumulación en los lisosomas de esfingomielina por una deficiencia hereditaria de esfingomielinasa.
La Enf tipo A es una forma grave de lactantes, con extensa afectación neurológica, importantes acumulaciones viscerales de esfingomielina y atrofia progresiva con muerte precoz en los 3 primeros años de vida.
La Enf tipo B se asocia a organomegalia, no se afecta el SNC y estos enfermos llegan a adultos.
Frecuente en judíos askenazi.
El gen de la esfingomielinasa acida se localiza en el cromosoma 11p15.4 uno de los genes que se expresan de forma preferente en el cromosoma materno por el silenciamiento epigenetico del gen paterno.
La esfingomielina es un componente ubicuo de las membranas celulares y la deficiencia de enzima bloquea la degradación de este lípido y ocasiona la acumulación progresiva dentro del lisosoma.
En los cortes congelados de tejido frescos, las vacuolas se tiñen con grasa.
Las células espumosas fagocitarias repletas de lípidos se distribuyen de forma amplia por el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos, la medula ósea, las amígdalas y los pulmones.
El principal cambio histológico es la vacuolización con balonización de las neuronas, que con el tiempo provoca la muerte celular con pérdida de la sustancia cerebral.
Las manifestaciones clínicas de la Enf. de tipo A casi siempre son evidentes a los 6 meses de vida.
Los lactantes presentan un abdomen protuberante porque tienen hepatoesplenomegalia.
El proceso evoluciona con retraso del crecimiento progresivo, fiebre, vómitos y adenopatías generalizadas, además de deterioro progresivo de la función psicomotora.
La muerte se produce por lo general al año o 2 años de vida.
El diagnostico se establece con estudios bioquímicos que miden la actividad de la esfingomielinasa en la biopsia hepática y de la medula ósea.
Los individuos con la Enf de tipo A Y B y los portadores se pueden detectar con análisis del ADN.
Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC)
Actualmente se cree que la Enf. de Niemann-pick de tipo C (NPC) es bastante distinta a nivel molecular y bioquímico y es más frecuente que las otras dos juntas. Las mutaciones de dos genes relacionados, NPC1 Y NPC2 son responsables de este cuadro pero NPC1 es la causa del 95% de los casos.
La NPC se debe a un defecto primario del transporte de los lípidos. Las células afectadas acumulan colesterol además de los gangliosidos GM1 y GM2. Tanto NPC1 COMO NPC2 participan en el transporte del colesterol libre desde los lisosomas al citoplasma.
Puede comenzar con una hidropesía fetal o con muerte neonatal, pero también es causa de hepatitis neonatal o puede adoptar un curso crónico caracterizado por lesiones neurológicas progresivas.
La forma de presentación más frecuente comienza en la infancia con ataxia, parálisis de la mirada vertical supranuclear, distonía, disartria y regresión psicomotora.
Un cromosoma en anillo es una forma especial de deleción cuando sucede una rotura en ambos extremos de un cromosoma con fusión de los extremos dañados.
Inversión es un reordenamiento que incluye dos roturas dentro de un cromosoma con reincorporación invertida del segmento. Una inversión que afecta solo un brazo se conoce como paracéntrica. Si las roturas tienen lugar en lados opuestos del centrómero se conoce como pericéntrica.
La formación de un isocromosoma se produce cuando se pierde un brazo del cromosoma y el brazo que queda está duplicado lo que da lugar a un cromosoma formado por dos brazos cortos o por dos brazos largos.
Translocación, un segmento de un cromosoma es transferido a otro. Translocación recíproca equilibrada, existen roturas únicas en cada uno de los dos cromosomas con intercambio del material. Esta translocación podría no ser descubierta sin técnicas de bandas. Translocación robertsoniana (o fusión céntrica) es una translocación entre cromosomas acrocéntricos. Las roturas se producen cerca de los centrómeros, la transferencia de los segmentos da lugar a un cromosoma muy largo y otro extremadamente corto. Generalmente el segmento corto se pierde.
Enfermedades citogenéticas que afectan a los autosomas
Trisomía 21 (Síndrome de Down)
Es la enfermedad cromosómica más frecuente y una causa importante de retraso mental. Incidencia de 1 por cada 700. Aproximadamente el 95% de los individuos afectados presentan trisomía 21 por no disyunción meiótica. Los padres tienen cariotipo normal. La edad materna tiene fuerte influencia en la incidencia de la trisomía 21. Se produce 1 de cada 1550 nacidos vivos en mujeres menores de 20 años y 1 de cada 25 en madres 42 mayores de 45 años. La mayoría de los casos se debe a no disyunción meiotica del cromosoma 21 en el óvulo. En el 95% de los casos el cromosoma extra es materno.
En el 4% de los casos el exceso de material cromosómico es por la presencia de una translocación robertsoniana del brazo largo del cromosoma 21 a otro cromosoma acrocéntrico (22 o 14). El ovulo fecundado posee sus dos autosomas 21 normales y el cromosoma extra translocado generalmente es materno. Aproximadamente el 1% de los pacientes con síndrome de Down son mosaicos de 46 y 47 cromosomas. La edad materna tiene relación con los casos de trisomia.
• Los signos clínicos, aplanamiento facial, hendiduras palpebrales oblicuas y pliegues epicanticos suelen ser evidentes desde el nacimiento. La mayoría presentan retraso mental importante.
• Cardiopatía congéntica (40%), comunicación interauricular, valvulopatías y comunicación interventricular.
• Mayor frecuencia de leucemia aguda de 10 a 20 veces mayor.
• Todos los pacientes que llegan a los 40 años de edad desarrollan cuadro clínico de enfermedad de Alzheimer.
• Presentan respuesta inmunitaria anormal con predisposición a infecciones pulmonares y enfermedad tiroidea autoinmune.
Otras trisomias
Solo la trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau) merecen comentarse. Sin embargo, las malformaciones son mucho más graves y diseminadas. Como consecuencia, estos niños rara vez sobreviven más allá del primer año de vida. La mayoría muere en las primeras semanas o meses de vida.
Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2
Espectro de enfermedades que presentan deleción pequeña de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22. El síndrome es frecuente y ocurre en 1 de 4,000 nacimientos, pero puede pasar desapercibido por sus signos clínicos variables. Entre éstos cardiopatías congénitas, anomalías del paladar, dismorfía facial, inmunodeficiencia de células T e hipocalcemia. Dos entidades denominadas síndrome de DiGeorge y síndrome velocarpofacial corresponden al espectro de la misma anomalía genética.
Además el 25% de los pacientes adultos desarrolla esquizofrenia y el 3% de los individuos jóvenes con esquizofrenia presenta ésta anomalía. El diagnóstico de la deleción puede establecerse mediante sondas de FISH.
Enfermedades citogenéticas que afectan los cromosomas sexuales
Las enfermedades que afectan los cromosomas sexuales son más frecuentes que la aberraciones autosómicas, además los desequilibrios de los cromosomas sexuales se toleran mejor que lesiones similares de los autosomas. Esto es debido a:
1. La inactivación de un cromosoma X, conocida como hipótesis de Lyon en la cual la mitad de las células presentan inactivo el cromosoma X materno y la otra mitad el cromosoma X paterno dando origen a dos poblaciones de células. El cromosoma X inactivo se observa en el núcleo en interfase como una pequeña masa oscura en contacto con la membrana nuclear, llamado
Corpúsculo de Barr o cromatina X. 43 2. El poco material genético del cromosoma Y, aunque es el que determina el sexo masculino, el desarrollo testicular y la espermatogénesis.
Son rasgos comunes a todas las enfermedades de los cromosomas sexuales
• En general causan problemas sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad.
• Suelen ser difíciles de diagnosticar desde el nacimiento y muchas veces se reconocen por primera vez en la pubertad.
• En general, en cuando mayor el número de cromosomas X, mayor es la probabilidad de retraso mental.
Síndrome de Klinefelter
Se define mejor como un hipogonadismo masculino y ocurre cuando existen dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. Es una de las causas más frecuentes de enfermedad genética de los cromosomas sexuales y de hipogonadismo en el varón. Su incidencia es de 1 por 500 varones nacidos vivos. Los problemas del hipogonadismo se manifiestan en la pubertad con testículos atróficos pequeños, pene pequeño, y ausencia de características sexuales masculinas, voz grave, barba, vello púbico masculino. Puede haber ginecomastia y cierto grado de retraso mental. El grado de atrofia testicular determina espermatogénesis disminuída o ausente. Trastornos asociados, cáncer de mama (20 veces más frecuente), tumores de células germinales extragonadales y enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico.
El cariotipo clásico del S. de Klinefelter es 47, XXY (82% de los casos). Un 15% de los casos presentan mosaico 46,XY/47,XXY.
Síndrome de Turner
Se debe a la monosomía total o parcial del cromosoma X y se caracteriza por hipogonadismo con fenotipo femenino. Es la anomalía más frecuente de los cromosomas sexuales en mujeres y afecta aproximadamente a 1 de cada 2,000 mujeres nacidas vivas.
Se detectan tres anomalías,
55% con pérdida completa del cromosoma X, 45,X.
14 por ciento con anomalías estructurales de los cromosomas X, con 1. Deleción del brazo corto con formación de un isocromosoma del brazo largo. 2. Deleciones de porciones de los brazos largo y corto con formación de un cromosoma en anillo y 3. Deleciones de porciones del brazo corto o del brazo largo.
29% con mosaicos, 45, X y 46,XX. Con técnicas más sensibles, FISH y PCR y análisis de células de la sangre y fibroblastos la prevalencia del síndrome de Turner en mosaico aumenta hasta un 75%.
El 99% de las concepciones 45,X no son viables por lo que algunos autores dudan que existen pacientes con síndrome de Turner no mosaico. Se considera que en aquellos pacientes que la proporción de células 45,X es elevada, los cambios fenotípicos son más graves. 44 Hermafroditismo y seudohermafroditismo
Sexo genético: ausencia o presencia de un cromosoma Y.
Sexo gonadal: se basa en las características histológicas de las gonadas.
Sexo canalicular: depende de la presencia de derivados de los conductos de Muller o de Wolff.
Sexo fenotípico o genital: aspecto de los genitales externos.
Hermafrodita verdadero, presencia de tejido de ovárico y testicular. Puede existir un ovario en un lado y un testículo en el otro o bien tejido ovárico y testicular combinados (ovotestes). 50% son 46,XX y 50% son mosaico 46,XX / 46,XY.
Seudohermafrodita, discordancia entre el sexo fenotípico y el sexo gonadal.
El seudohermafroditismo femenino presenta 46,XX, los ovarios y los genitales internos son normales y los genitales externos son ambiguos o virilizados. La base de esta lesión es la exposición excesiva o inapropiada de andrógenos en una etapa precoz de la gestación. Hiperplasia suprarrenal fetal congénita que se trasmite como rasgo autosómico recesivo.
El seudohermafroditismo masculino, los individuos presentan un cromosoma Y y sus gonadas son testículos, pero los genitales externos son ambiguos o femeninos. Es comun el defecto embrionario de la virilización ya sea en la síntesis o en la acción de los andrógenos o a ambas cosas. En el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (feminización testicular) se debe a mutaciones del receptor de andrógeno. Este gen esta en Xq11-Xq12 y por lo tanto se hereda como forma recesiva ligada al cromosoma X.
Enfermedades monogénicas con herencia no clásica
Es evidente que la transmisión de ciertas enfermedades monogénicas no sigue los principios mendelianos clásicos. Este grupo de enfermedades se puede clasificar en cuatro categorías,
• Enfermedades causadas por mutaciones con repetición de triplete.
• Enfermedades causadas por mutaciones en los genes mitocondriales.
• Enfermedades asociadas con la impronta genómica.
• Enfermedades asociadas con mosaicismo gonadal.
Mutaciones con repetición de triplete
Con frecuencia de 1 por 1,550 en varones y 1 por 8,000 en mujeres el síndrome del cromosoma X frágil es la segunda causa genética más frecuente de retraso mental después del síndrome de Down. La mutación se encuentra en Xq27.3 Desde 1991 que se descubrió la repetición de nucleótidos se han descrito alrededor de 20 enfermedades humanas con un tipo similar de mutación.
Mutaciones en genes mitocondriales
Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Existen varios genes mitocondriales, que se heredan mediante un mecanismo bastante distinto. Las madres transmiten el ADNmt a todos sus descendientes, tanto varones como mujeres; sin embargo solo las hijas y no los varones lo transmiten a su propia descendencia, la herencia mitocondrial tienen otras características:
El ADNmt humano contienen 37 genes, de los que 22 se transcriben a ARN de transferencia y dos en ARN ribosómico. Los otros 13 genes codifican subunidades de enzimas de la cadena respiratoria.
Cada mitocondria dispone de miles de copias de ADN mt y de forma típica, las mutaciones perniciosas de ADNmt, afectan a algunas de estas copias pero no a todas, los tejidos y los individuo en su conjunto pueden ser portadores de un ADN mt mutante y de tipo salvaje esto se llama heteroplasmia.
Durante la división celular, las mitocondrias y el ADN que contienen se distribuyen de forma aleatoria a las células hijas.
Las enfermedades asociadas a herencia mitocondrias son infrecuentes y muchas de ellas afectan al sistema neuromuscular. La neuropatía óptica hereditaria de leber es un prototipo de este tipo de procesos. Es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una pérdida bilateral y progresiva de la visión central, la alteración visual se percibe por primera vez entre los 15 y los 35 años y al final produce ceguera.
Impronta genética
Existen diferencias funcionales importantes entre el alelo materno y paterno. Estas diferencias se deben a procesos epigeneticos, esto se llama impronta. En la mayor parte de los casos, la impronta inactiva de forma selectiva el alelo paterno o materno. Se llama impronta materna al silenciamiento transcripcional del alelo materno e impronta paterna a la inactivación del alelo paterno. La impronta tiene lugar en el ovulo o el espermatozoide antes de la fecundación y se transmite de forma estable a todas las células somáticas durante la mitosis.
sindrome de prader-wili y angelman
El síndrome de prader-wili se caracteriza por retraso mental, talla baja, hipotonía, profunda hiperfagia, obesidad, manos y pies pequeños e hipogonadismo. En un 65-70% de los casos se reconoce una deleción intersticial de la banda q12 en el brazo largo del cromosoma 15. La rotura se produce en el mismo lugar y da origen a una deleción de 5Mb. En todos los casos la deleción afecta al cromosoma 15 de origen paterno. Los pacientes que presentan el fenotipo del síndrome de Angelman nacen con una deleción de la misma regio cromosómica, pero de origen materno, los pacientes con síndromes de Angelman sufren también retraso mental, desarrollan ataxia, convulsiones y risa inapropiada se les suele llamar payasos felices.
La base molecular de estos dos síndromes es la impronta genómica. La herencia de los dos cromosomas de una pareja de un solo progenitor se llama disomía uniparental. El síndrome de Angelman se puede producir también por una disomia unipareteral del cromosoma 15 paterno. En el síndrome de Angelman, el gen afectado es una ubicuitina ligasa, que participa en el control de la transferencia de una ubicuitina activada a las proteínas diana. El gen llamado UBE3A, se localiza dentro de la región 15q12, se impronta en el cromosoma paterno y se expresa a partir del alelo materno principalmente en regiones especificas del encéfalo. En un 10% de los casos, el síndrome de Angelman se produce no como consecuencia de la impronta, si no de una mutación puntual en el alelo materno, lo que establece una estrecha conexión entre el gen UBE3A y el síndrome de Angelman. La perdida de la función de la riboproteina nuclear N pequeña parece contribuir al síndrome de Prader –Wili. El diagnóstico molecular de estos síndromes se basa en el estado de metilación de los genes marcadores y en la FISH. Los efectos del progenitor de origen se han descrito en diversos procesos hereditarios, como la enfermedad de Huntington o la distrofia miotonica y en la tumorogenia.
|
