La GENÉTICa MOLECULAR EN LOS trastornos psiQUIáTRicos
Autores: Angela Ibáñez y Jerónimo Sáiz
Servicio de Psiquiatría.
Hospital Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid
INTRODUCCIÓN
La observación de que algunos trastornos mentales como la esquizofrenia y la psicosis maníaco depresiva mostraban una carga familiar procede de siglos atrás. La investigación genética empezó a interesarse por los trastornos psiquiátricos en la segunda mitad del siglo XX a partir de diversos estudios epidemiológicos que mostraban la influencia que la herencia tenía en el desarrollo de los trastornos mentales. Uno de los estudios pioneros en la demostración del componente hereditario en los trastornos psiquiátricos fue el realizado por el grupo de Kety en la década de los sesenta sobre una cohorte de esquizofrénicos adoptados, que mostraban una mayor incidencia de la enfermedad en los familiares biológicos de estos enfermos.1 Posteriormente se han realizado numerosos estudios de epidemiología genética (estudios en familias, gemelos y adoptados) en distintos trastornos mentales que han confirmado y han permitido cuantificar la contribución genética en la etiopatogenia de los mismos. A partir de estos hallazgos, se empezó a aplicar en psiquiatría la tecnología de la genética molecular, en un intento de identificar los genes causantes de las mismas.
La atención se centró inicialmente en patologías con una clara agregación familiar como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, que han sido objeto de un mayor número de estudios. Posteriormente se han incorporado como objetivo de la investigación genética otras entidades en las que se ha ido evidenciado un componente familiar, como el alcoholimo, las demencias (en particular la enfermedad de Alzheimer), el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, la depresión monopolar o el trastorno antisocial de la personalidad entre otros. Los estudios genéticos se han extendido además a otras enfermedades en las que no está claramente establecida la existencia de una base hereditaria, en ocasiones por ausencia de investigaciones sistemáticas, en los que el objetivo se centra más en la búsqueda de claves sobre su fisiopatología que en el hallazgo de un patrón de herencia en las mismas. Así en los últimos años se ha extendido la investigación al estudio del autismo, los trastornos del control de impulsos, el retraso mental, los trastornos alimentarios, y también a la exploración de determinados rasgos, conductas, capacidades psicológicas y sus variaciones, incluyendo cuestiones tan complejas como la inteligencia o los rasgos de personalidad.
A lo largo de esta ponencia expondremos a modo de resumen los hallazgos más destacados de la investigación genética molecular en los principales trastornos psiquiátricos.
ESQUIZOFRENIA
La prevalencia media de la esquizofrenia en la población adulta, con independencia de la raza o el país donde se estudie, se sitúa en torno al 1%. Sin embargo, numerosos estudios de epidemiología genética, como los realizados por el grupo liderado por Gottesman, han mostrado un aumento del riesgo para desarrollar la enfermedad en los familiares de esquizofrénicos, con una clara relación entre dicho riesgo y el grado de parentesco (figura 1).2 El riesgo mayor corresponde a los gemelos monocigotos, que presentan una tasa de concordancia para la esquizofrenia cercana al 50%, mientras que en los dicigotos se sitúa en torno al 15%.3
Los estudios de genética molecular se iniciaron en los años ochenta y se dirigieron en un primer momento a la identificación de un único locus responsable de la enfermedad, siguiendo un patrón de herencia mendeliana. Sin embargo, dicho modelo ha resultado demasiado simple dada la naturaleza compleja de la esquizofrenia, y su forma de herencia sigue sin aclararse, a pesar de las numerosas evidencias que apoyan la existencia de un componente genético de susceptibilidad.4
Estudios de ligamiento
Los resultados positivos obtenidos en los estudios de ligamiento utilizando como marcador el sistema de los antígenos de histocompatibilidad HLA, localizado en el brazo corto del cromosoma 6, hicieron de este locus y este cromosoma, el objetivo inicial de los estudios de ligamiento con marcadores genéticos de DNA. Otros estudios de ligamiento sobre regiones concretas fueron los centrados en:
El cromosoma 5, tras la descripción de una trisomía parcial del mismo asociada a la esquizofrenia.5
El cromosoma 11, por la asociación entre esquizofrenia y albinismo descrita inicialmente por Baron en 1976,6 y posteriormente por la identificación en dicho cromosoma de genes potencialmente involucrados en la etiopatogenia como los receptores de dopamina D2 y D4.
Sobre la región “pseudoautosómica” de los cromosomas sexuales propuesta por Crow et al.7
Con la excepción del cromosoma 6, en las otras regiones estudiadas no se han obtenido resultados concluyentes.
Por otro lado, los análisis globales del genoma para determinar regiones de linkage han puesto en evidencia la existencia de diferentes locus que confieren susceptibilidad para la esquizofrenia, situados en el brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y en el brazo largo del cromosoma 22. Además se sugiere la posibilidad de otros locus en el brazo corto de los cromosomas 9 y 20.8,9,10
El cromosoma 3, en cuyo brazo corto se había identificado una región ligada a esquizofrenia,11 ha sido excluido tras la investigación llevada a cabo por el grupo “Schizophrenia Linkage Collaborative Group for Chromosomes 3, 6 and 8”.12
Estudios sobre genes candidatos
Los “genes candidatos” para estudios genéticos son aquellos que pueden estar potencialmente implicados en la etiología del trastorno que se pretende estudiar, por la posibilidad de que los productos de dichos genes -proteínas estructurales, enzimas, receptores, etc.- estén involucrados en su fisiopatología según los hallazgos biológicos y las teorías etiopatogénicas formuladas en cada trastorno. En la tabla 1 se recogen los principales genes candidatos estudiados en la esquizofrenia.
La hipótesis dopaminérgica ha sido la más investigada desde el punto de vista genético en la esquizofrenia, de manera que gran parte de los genes implicados en esta vía de neurotransmisión han sido objeto de estudios de ligamiento y/o asociación. Se han obtenido resultados contradictorios y en conjunto, no hay evidencias claras de la implicación de variantes alélicas específicas de los receptores dopaminérgicos en la genética de la esquizofrenia,13 y tampoco de las enzimas que intervienen en la degradación de la dopamina como las isoenzimas de la monoamino-oxidasa (MAO-A y MAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa (COMT), del transportador de dopamina, y del gen de la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de dopamina).14
También se han investigado genes candidatos atendiendo a otras hipótesis etiopatogénicas, como las que apuntan hacia la implicación de otros neurotransmisores como los sistemas aminoacídicos y en particular el glutamato por ser los receptores tipo NMDA del glutamato el lugar de acción de la fenilciclidina, sustancia capaz de provocar síntomas esquizofrenia-like; sin embargo se ha descartado hasta el momento el ligamiento entre algunos subtipos de receptores NMDA y no-NMDA del glutamato y la esquizofrenia.15 Tampoco se han encontrado evidencias claras de asociación o ligamiento con genes del sistema serotonérgico como los receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D o el 5HT-1F, ni con genes implicados en la etiología de las demencias como el gen que sintetiza la proteína precursora de amiloide (en el cromosoma 21) o el gen que sintetiza la apolipotroteína E (en el cromosoma 19). Siguiendo la teoría del neurodesarrollo, en cambio, se han encontrado evidencias de asociación entre variantes alélicas del gen responsable de la síntesis de neurotrofina-3 (NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.16
TRANSTORNOS AFECTIVOS
La prevalencia estimada para el espectro de los trastornos afectivos se sitúa alrededor del 20% de la población, mientras que para el trastorno bipolar, -la forma más grave y con un componente hereditario mayor-, la prevalencia es del 1%. Los estudios en familias muestran una agregación familiar de estos trastornos, ya que los familiares de primer grado de estos enfermos presentan un mayor riesgo de padecer este tipo de patología. Los estudios en gemelos y adoptados confirman la transmisión familiar, de manera que en el trastorno bipolar la concordancia media en gemelos monocigotos es del 65%, mientras que en dicigotos es del 14%. En la depresión unipolar la concordancia en gemelos monocigotos es del 40%, lo que sugiere un componente hereditario menor que en el trastorno bipolar. A pesar de las investigaciones realizadas, siguen sin identificarse los mecanismos genéticos subyacentes y tampoco se ha resuelto el modo de transmisión de la enfermedad, aunque se han propuesto varios modelos entre los que destaca la herencia monogénica ligada al cromosoma X.17
Estudios de ligamiento
Los primeros estudios de ligamiento, realizados con marcadores genéticos clásicos, sugerían la existencia de ligamiento entre el trastorno bipolar y la ceguera para los colores o la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (ambos genes situados en la región Xq28) o con la enfermedad de Christmas, provocada por la deficiencia del factor IX de la coagulación (gen localizado en la región Xq27). Como consecuencia de estas observaciones, los estudios iniciales con marcadores de ADN polimórficos tuvieron como objeto el cromosoma X, obteniéndose evidencias de ligamiento.18,19 A pesar de los hallazgos positivos, una reevaluación crítica de varios estudios concluye la necesidad de interpretar cautelosamente algunos de los resultados obtenidos debido a valores bajos de lod score que podrían representar falsos positivos.20 Sin embargo, hallazgos recientes de un amplio estudio de colaboración del National Institute of Mental Health americano, mantiene la posibilidad de ligamiento del trastorno bipolar con las regiones Xq26-q28 y Xp22.
El ligamiento descrito en 1987 por Egeland21 entre trastorno bipolar y el cromosoma 11 despertó gran interés, ya que en su brazo corto se localizan genes de gran interés en la investigación genética de los trastornos afectivos, como el gen para la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de catecolaminas) y el gen que sintetiza el receptor D4 de la dopamina, si bien los hallazgos iniciales no pudieron ser confirmados posteriormente. Diversos autores han encontrado ligamiento con otros cromosomas, entre los que destacan el cromosoma 18 (región pericentromérica y 18q22) y el cromosoma 21 (región 21q21). Aunque se han realizado enormes esfuerzos por replicar los resultados obtenidos, en una revisión de los análisis globales del genoma presentados en un reciente congreso mundial sobre genética en psiquiatría (6th World Congress on Psychiatric Genetics; Bonn, 1998) se concluyó que la mayoría de los hallazgos encontrados eran probablemente falsos positivos.22
Estudios sobre genes candidatos
Los estudios sobre genes candidatos, siguiendo las teorías etiopatogénicas más actuales en los trastornos afectivos, se han centrado en diversos genes implicados en la neurotransmisión y el metabolismo de las catecolaminas y de la serotonina fundamentalmente. Algunas investigaciones han mostrado evidencias de asociación del trastorno bipolar con el gen de la tirosina hidroxilasa, el receptor dopaminérgico D2, y el transportador de dopamina y entre los genes serotonérgicos se ha descrito asociación con polimorfismos en el transportador de serotonina y con diversos receptores serotonérgicos. También se han obtenido resultados positivos con genes del sistema gabaérgico y el glutamatérgico. Sin embargo, de forma análoga a lo ocurrido en la esquizofrenia, los resultados obtenidos han sido controvertidos, y se pueden encontrar en la literatura numerosas referencias que para un mismo gen aportan evidencias a favor y en contra de la existencia de asociación con los trastornos afectivos.23
ALCOHOLISMO
La prevalencia del alcoholismo varía según el grupo de población estudiado, si bien las estimaciones generales para este trastorno se sitúan entre el 5-10% de los varones y el 1-3% de las mujeres. Los datos más actuales apuntan a un aumento de la incidencia entre los jóvenes y a la reducción de las diferencias según el sexo. Numerosos estudios de epidemiología genética aportan evidencias de la agregación familiar de esta patología, si bien la concordancia en gemelos monicigotos es sólo del 30%, porcentaje sustancialmente menor que la observada en el trastorno bipolar y en la esquizofrenia, mientras que en los dicigotos es similar, alrededor del 16%. De especial interés son los resultados del amplio estudio de adopción llevado a cabo por Cloninger y colaboradores, que permitieron a los autores delimitar dos tipos de alcoholismo: el tipo 1 en el que el componente hereditario sería mínimo, y el tipo 2 que estaría caracterizado por una alta heredabilidad, con transmisión de padre a hijo, inicio precoz y presencia frecuente de rasgos antisociales y conducta violenta.24
En los últimos años estamos asistiendo a una prolífica investigación para identificar los genes que pueden conferir susceptibilidad para el alcoholismo. Buena prueba de ello es el estudio COGA (Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism), un ambicioso proyecto dirigido por el grupo de Reich que pretende completar el análisis global del todo el genoma en el alcoholismo mediante la utilización de gran número de marcadores genéticos. Los resultados obtenidos mediante el análisis de 291 marcadores en 987 individuos de 105 familias, que fueron replicados posteriormente en una muestra ampliada de 1319 sujetos de 157 familias, permitieron localizar locus de susceptibilidad para el alcoholismo en los cromosomas 1, 2 y 7. También encontraron en los casos más severos ligamiento con locus en los cromosomas 8 y 16, mientras que en el cromosoma 4 parecía existir un locus de protección contra el alcoholismo.25
Además del análisis global del genoma, son numerosos los estudios de ligamiento y/o asociación que sobre genes candidatos se han llevado a cabo en el alcoholismo. Así se ha descrito ligamiento con el marcador D11S1984, situada en el brazo corto del cromosoma 11, en la región donde se localiza el receptor dopaminérgico D4.26 Siguiendo la hipótesis dopaminérgica de las adicciones, diversos estudios de asociación han señalado una mayor frecuencia de determinadas variantes alélicas del receptor D2 y de una variante con menor capacidad funcional del receptor D4 (el alelo con 7 repeticiones del polimorfismo VNTR situado en el tercer exón), aunque en otras investigaciones se han descartado dichas asociaciones.27
También se ha encontrado asociación, no replicada en todos los estudios realizados, con genes implicados en las vías serotonérgicas, entre los que destaca por su interés el gen de la triptófano-hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de serotonina), en el que se ha hallado asociación con el alelo “L” de un polimorfismo bialélico situado en el intrón 7 del gen, variante que además se ha relacionado con la disminución del ácido 5-hidroxi-indolacético (principal metabolito de la serotonina) en líquido cefalorraquídeo y la conducta suicida en alcohólicos.28 Otro gen de interés es el transportador de la serotonina, en cuya región promotora se ha identificado un polimorfismo con repercusiones funcionales; la variante con menor capacidad funcional se ha asociado con el alcoholismo.29
ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS
La esperanza de vida ha aumentado considerablemente en los últimos años, y de forma paralela se está produciendo un incremento progresivo de la prevalencia de las demencias. A partir de los 65 años y especialmente después de los 75 la incidencia de las demencias tipo Alzheimer aumenta de forma significativa, alcanzando al 20% de la población de 90 años. Algunos autores interpretan estos datos atribuyendo la enfermedad a la existencia de un gen que estaría presente en el 6-12% de la población general.30
Los estudios epidemiológicos en el Alzheimer tropiezan con la dificultad que representa la edad a la que los probandos desarrollan la enfermedad, en especial en las formas de inicio tardío, ya que muchos de sus familiares fallecen por otras causas antes de alcanzar la edad de riesgo. Esta cuestión ha sido considerada por algunos autores como la principal causa que explicaría la relativamente baja agregación familiar observada en gran parte de los estudios. Por otro lado, aunque las muestras son reducidas, la concordancia del 45% estimada en gemelos monocigotos es bastante cercana al 35% observada en dicigotos. A la vista de la información disponible, y a pesar de la divergencia de opiniones en cuanto al grado de heredabilidad en la enfermedad de Alzheimer, parece que se pueden distinguir dos grupos de enfermos atendiendo a la edad de inicio:
a) En familias con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (antes de los 60 años) se han identificado mutaciones en genes localizados en el cromosoma 21, en el 14 y recientemente en el 1, si bien una clara transmisión dominante sólo se observa en menos del 1% de los casos. Los estudios iniciales se dirigieron al cromosoma 21, a la vista de la relación entre demencia y síndrome de Down, identificándose ligamiento con la región del cromosoma 21 donde se localiza el gen que sintetiza la proteína precursora de amiloide (implicada en la fisiopatología de la enfermedad), en el que se han descrito distintas mutaciones asociadas a esta patología.31 Sin embargo, sólo el 5-10% de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se deben a mutaciones en dicho gen. La mayoría de las formas precoces muestran ligamiento con la región 14q24.3, donde se localiza el gen denominado presenilina 1,32 y sólo en una minoría se ha descrito ligamiento con marcadores en el cromosoma 1, en relación con el gen presenilina 2.33
b) En más del 95% de los casos de Alzheimer, la edad de inicio es en edades tardías, en las que no se ha podido demostrar ligamiento con los cromosomas descritos anteriormente. En estas formas tardías parecen estar implicados varios o múltiples genes, siendo uno de los identificados una variante del gen de la apolipoproteína E (ApoE) en el cromosoma 19,34 que sin embargo no está presente en más del 40% de los enfermos. El alelo E4 de la ApoE confiere riesgo para el desarrollo de Alzheimer de manera “dosis-dependiente”, es decir, mientras una copia de dicho alelo supone un factor de riesgo de 3.6, la presencia de dos copias aumenta el riesgo hasta 18.35
TRASTORNOS EN EL CONTROL DE IMPULSOS
En los últimos años ha cobrado interés el estudio biológico de fenotipos complejos entre los que se encuentra la impulsividad, que además de participar como rasgo en diversos trastornos mentales confiriendo a éstos matices diferenciales, la patología de la impulsividad constituye la característica esencial del grupo de los trastornos del control de impulsos, entre los que se incluye la ludopatía, la tricotilomanía, la cleptomanía, la piromanía y el trastorno explosivo intermitente.
En una revisión de los trabajos publicados sobre la heredabilidad de las conductas impulsivo-agresivas, se concluyó que seis de doce estudios llevados a cabo en gemelos mostraban la existencia de un componente hereditario en la presentación de este tipo de conductas.36 Se ha señalado también la agregación familiar en este tipo de trastornos en la cleptomanía,37 la tricotilomanía38 y la ludopatía. La incidencia de ludopatía en familiares de primer grado de pacientes con este trastorno se sitúa alrededor del 20%,39,40 porcentaje muy superior al 0.5-2% estimado para la población general. Por otro lado, en un estudio sobre 3.359 pares de gemelos (monocigotos y dicigotos) los autores concluyeron que los factores heredados explicaban el 62% de los diagnósticos de este trastorno.41
El juego patológico ha despertado recientemente el interés de los investigadores al ser reconocido como entidad patológica de elevada incidencia que provoca graves repercusiones psicosociales y representar un problema sanitario de primera magnitud. Las hipótesis etiopatogénicas actuales apuntan a la existencia de un funcionamiento deficitario del sistema serotonérgico y/o una disfunción de los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, por lo que cualquiera de los genes capaces de afectar el funcionamiento de estos sistemas de neurotransmisión podría estar implicado en la génesis del trastorno.
Nuestro grupo en Madrid está siendo pionero junto con otro equipo de investigadores en USA en el estudio genético molecular del juego patológico. Realizamos un estudio genético de asociación con 68 ludópatas de ambos sexos (47 varones y 21 mujeres) y 68 controles sanos (del mismo sexo y edad, en los que se había descartado mediante entrevista psiquiátrica antecedentes psiquiátricos personales y familiares), y se han estudiado diversos genes candidatos. Los resultados más relevantes obtenidos hasta el momento son el aumento significativo de la frecuencia de alelos específicos en algunos subgrupos de jugadores, como una variedad genética menos funcionante del receptor D4 de dopamina en las mujeres,42 una variante menos funcional del trasportador de serotonina en los varones,43 y una variante alélica de un polimorfismo del gen de la MAO-A también en los varones.44 También se ha descrito asociación del juego patológico con variantes genéticas de otros receptores de dopamina como el D2 y D3,45 y el D1.46 Estos hallazgos sugieren que la presencia de algunas variantes alélicas pueden representar un factor de vulnerabilidad genética para el desarrollo del trastorno en algunos subgrupos de enfermos.
OTROS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
En el trastorno antisocial de personalidad se han llevado a cabo en los últimos años numerosos estudios epidemiológicos genéticos (en familiares, gemelos y adoptados) cuyos resultados indican la existencia de un componente heredable, aunque algunos estudios, en particular en adoptados, demuestran también la influencia de factores ambientales en la expresión de la conducta antisocial. Algunas investigaciones sobre población reclusa han sugerido un aumento en estos sujetos del cariotipo XYY, si bien no se ha podido establecer de forma clara su relación con el trastorno antisocial. Por otra parte, se ha descrito una mutación en el gen de la monoamino-oxidasa A en los varones con conducta agresiva de una familia danesa,47 y el análisis de genes candidatos ha puesto de manifiesto la posible existencia de asociación en algunos casos con variantes alélicas de los receptores de dopamina D2, D3 y D4, así como con los receptores serotonérgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT7. 48
En el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) los estudios epidemiológicos señalan una agregación familiar de esta patología. Así en el estudio familiar de Pauls et al. sobre 100 pacientes con TOC, el 10.9% de sus familiares de primer grado padecían el trastorno comparado con el 1.9% de los familiares de los controles.49 Los estudios en gemelos ofrecen una concordancia en monocigotos del 65-87% y en dicigotos del 25-47%.50 Aunque estos datos apuntan a la existencia de un componente hereditario, el reducido número de pares de gemelos estudiados, las diferencias metodológicas y la ausencia de estudios en adoptados, no permiten distinguir de forma clara entre el componente genético y el ambiental en este trastorno. Por otra parte, los estudios de ligamiento son escasos y no ofrecen datos de interés. En la investigación con genes candidatos, también insuficiente, se ha señalado asociación con la variante menos funcional del receptor dopaminérgico D4,51 y en la actualidad parece más dirigida a la identificación de genes que confieran susceptibilidad en el sistema serotonérgico, por ser éste el más ampliamente implicado en la fisiopatología de este trastorno.
Los trastornos de ansiedad han sido incluidos recientemente como objeto de estudio desde el punto de vista genético. Según se desprende de la información procedente de los estudios familiares y en gemelos, el trastorno de pánico tiene un importante componente genético y en la fobia social también hay evidencias de su agregación familiar, mientras que el trastorno por ansiedad generalizada no sería un trastorno heredable. En la actualidad numerosos grupos están utilizando técnicas de genética molecular para identificar ligamiento y genes de susceptibilidad en estos trastornos. A pesar de algunos datos que apuntan a la existencia de un gen en el cromosoma 20 y la asociación encontrada entre variantes alélicas del transportador de serotonina y los rasgos de ansiedad,52 todavía no se han obtenido resultados concluyentes.
CONCLUSIONES
En los últimos años se ha producido un importante desarrollo de la investigación genética de los trastornos mentales y se ha reconocido un componente hereditario en muchos de ellos. Sin embargo, la naturaleza compleja de estas patologías y otros factores de orden metodológico han contribuido a que los resultados hasta ahora obtenidos no sean proporcionales al esfuerzo realizado (tabla 2). Los hallazgos discordantes de los estudios de ligamiento y asociación con marcadores genéticos polimórficos, algunos mostrando resultados positivos de dudosa relevancia (por ejemplo con polimorfismos que carecen de traducción funcional) y otros incapaces de replicar los descubrimientos previos, han puesto en evidencia la complejidad genética de estos trastornos, que no se ajustan a un modelo de herencia mendeliano.
A la vista de los conocimientos actuales, parece que las enfermedades psiquiátricas seguirían un modelo de herencia poligénico multifactorial en el que podrían ser muchos los genes implicados en la etiopatogenia. Los factores ambientales tendrían según este modelo un papel destacado, y sería la interacción compleja entre los factores genéticos y los ambientales la que explicaría el desarrollo de estos trastornos, si bien las técnicas disponibles en la actualidad no permiten por el momento esclarecer la naturaleza de dichas interacciones.
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El texto de esta ponencia procede en parte de la adaptación del capítulo: Sáiz J, Ibáñez A. Hallazgos genéticos en los trastornos psiquiátricos. En: Fañanás L, Saiz J, Eds. Manual de Introducción a la Genética en Psiquiatría. Barcelona: Masson, S.A., 2000; 67-80.
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