Síntesis y catabolismo del colesterol
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| DISLIPIDEMIA EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA. AUTORES DEL CAPITULOCAPÍTULO: Laura Cortes Cortés Sanabria, Linda Liliana Muñoz Hernández, Carlos A. Aguilar Salinas. Índice del capitulocapítulo Objetivos Definiciones Introducción Fisiopatología de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica de acuerdo a la magnitud del daño renal Anormalidades específicas de las lipoproteínas en la enfermedad renal crónica Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad Anormalidades del metabolismo de los triglicéridos Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos Síntesis y catabolismo del colesterol Dislipidemia en pacientes con síndrome nefrótico Dislipidemia en pacientes en hemodiálisis Dislipidemia en pacientes en diálisis peritoneal La dislipidemia como un factor de riesgo de progresión de daño renal progresión del daño renal Asociación entre dislipidemia y enfermedad cardiovascular en la enfermedad renal crónica Mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal sin diálisis Recomendaciones para la evaluación de los niveles de lípidos en enfermedad renal crónica Tratamiento de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica Tratamiento no farmacológico Modificación del estilo de vida Tratamiento farmacológico Estatinas Evidencia para el manejo de dislipidemia en pacientes con enfermedad renal crónica Seguridad del tratamiento con estatinas en la enfermedad renal crónica Otros fármacos hipolipemiantes Algoritmo de manejo tratamiento de las dislipidemias en ERCenfermedad renal crónica Metas de tratamiento Puntos clave Referencias bibliográficas Objetivos:
Definiciones Dislipidemias: son una serie de condiciones patológicas cuyo elemento común es la alteración del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre. Introducción La dislipidemia es un factor de riesgo cardiovascular común en la población general. Su contribución en la fisiopatología de las complicaciones cardiovasculares en la población con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), en diálisis peritoneal o hemodiálisis se encuentra suficientemente sustentada.1-4. La ERC está se asociada con aterosclerosis prematura y con una incidencia incrementada de mortalidad y morbilidad cardiovascular. Varios factores contribuyen a la aterogénesis y enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con ERC, entre los que se encuentran las alteraciones de los lípidos, estrés oxidativo, inflamación, inactividad física, anemia, hipertensión, calcificación vascular, disfunción endotelial y disponibilidad disminuida del óxido nítrico.5,6. Los determinantes mayores principales del metabolismo anormal de las lipoproteínas en la ERC son la severidad intensidad en la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) y la proteinuria. El colesterol total, el colesterol presente en las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) disminuyen se reducen conforme declina la TFG y en promedio son similares en personas con estadios K-DOQI 3-5, comparados con la población general.7. La anormalidad más común en la insuficiencia renal es la hipertrigliceridemia, resultante del acúmulo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), es decir, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Las causas de tal anormalidad son múltiples, incluyendo la disminución de la actividad de la lipasa lipoproteica (causada por la resistencia a la insulina secundaria a la uremia), el hiperparatiroidismo secundario, la elevación de la Aapo C-III (que actúa como inhibidor directo de la lipasa) o un inhibidor circulante putativo detectado en el plasma urémico. Aunque el C-LDL no es una característica de la insuficiencia renal, sus concentraciones pueden subestimar el efecto aterogénico de las LDL, ya que en esta condición existe el acúmulo de las subclases pequeñas y densas, las cuales tienen un contenido menor de colesterol, y, por ende, su acumulación tiene poco impacto en la concentración de colesterol y C-LDL. Otra anormalidad común en la insuficiencia renal es la concentración anormal de la lipoproteína(a) [Lp(a)], la cual aumenta el riesgo de trombosis y de progresión de la aterosclerosis. Finalmente, las concentraciones bajas de C-HDL en la ERC exacerban los efectos patogénicos de las lipoproteínas de baja densidad a cualquier concentración de C-LDL.7. En los últimos años, la ERC ha sido considerada como un estado con riesgo equivalente al de la cardiopatía isquémica, debido a que el riesgola probabilidad de sufrir un evento episodio cardiovascular mayor grave es superior al 20% en 10 años. Las razones para la alta elevada incidencia de complicaciones cardiovasculares incluyen a la coexistencia de estrés oxidativo, inflamación crónica de bajo grado, disfunción endotelial, hipertensión arterial y resistencia a la insulina.8. Por otra parte, la ERC es probablemente sea uno de los predictores de riesgo cardiovascular más sensibles, especialmente sobre todo en pacientes de alto riesgo.9. El JNC7 y la National Kidney Foundation (NKF) han considerado a la ERC como un factor de riesgo cardiovascular equivalente a la enfermedad coronaria, lo cual implica objetivos de control más enérgicos de los otros factores de riesgo en estos pacientes.9,10. El Cuadro cuadro 10-1 resume las características del perfil de lípidos de pacientes con insuficiencia renal prediálisis (con y sin síndrome nefrótico), así como las de los pacientes con IRCT en tratamiento con diálisis peritoneal y hemodiálisis. Fisiopatología de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica de acuerdo a la magnitud del daño renal Anormalidades específicas de las lipoproteínas en la enfermedad renal crónica El Cuadro 10-2 resume los principales cambios de enzimas clave y receptores, así como su impacto en las lipoproteínas y lípidos. Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad: La ERC se asocia de forma consistente constante con concentraciones bajas de C-HDL. Se ha identificado una maduración alterada de la forma HDL-3, pobre deficiente en ésteres de colesterol, hacia la forma HDL-2, rica en ésteres de colesterol, además de una cantidad incrementada de TG y una disminución en la principal proteína de la HDL (conocida como ApoApo A-I).11. Estas alteraciones se deben a una regulación alterada de varias proteínas importantes para el metabolismo de las HDL, inducida por la insuficiencia renal, que se describirán brevemente a continuación. Lecitin Lecitina-colesterol colesterol-acil transferasa (LCAT). La LCAT tiene desempeña un papel importante en la captura de colesterol de tejidos extra-hepáticos, por lo que sirve como el principal determinante de la maduración de las HDL y la concentración de C-HDL en el plasma. La deficiencia de LCAT puede ser responsable de la disminución de C-HDL y de la falta de maduración de las HDL en la insuficiencia renal. De hecho, se ha identificado una disminución en la actividad de la LCAT en pacientes con ERC, lo que se acompaña de una disminución un descenso significativa significativo del colesterol libre plasmático y de una reducción marcada en el colesterol esterificado, lo que es una. Lo anterior representa evidencia funcional de una esterificación disminuida del colesterol dependiente de la LCAT.12. Hasta hace poco no estaba claro si el declive la disminución en la actividad de la LCAT era causada causado por una reducción en su producción hepática o era consecuencia de su inhibición por una toxina urémica desconocida. Diversos estudios demostraron que la reducción de lamenor actividad de la LCAT en ratas urémicas está asociada con una disminución paralela de la concentración de LCAT detectable y disminución de launa menor expresión hepática del gen de LCAT.13. Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). La CETP media el intercambio de ésteres de colesterol por TG de las HDL a las IDL. De tal forma que, un incremento en la actividad de la CETP puede contribuir a la reducción del contenido de ésteres de colesterol y al aumento del contenido de TG observado en las HDL en la ERC. Un estudio reciente encontró que más del 34% de los pacientes en hemodiálisis tienen concentraciones elevadas de CETP. El mecanismo responsable es desconocido.14. Este efecto en la insuficiencia renal es amplificado por la proteinuria, la cual se ha mostrado comprobado que aumenta la síntesis y la concentración plasmática de CETP.15. Cambios en la concentración de las apolipoproteínas ApoApo A-I y ApoApo A-II. Éstas son las apolipoproteínas estructurales principales de las HDL. La apoApo A-I sirve como activador de la LCAT, así como de ligando para el receptor scavenger tipo B1 (SRB-1) y ABCA1, mientras que la apoAApo A-II sirve como activador de la lipasa hepática. La concentración de ambas apolipoproteínas está disminuida de forma significativa en la ERC.16. Se ha mostrado en estudios en animales con ERC que la reducción de apoAApo A-I se debe a una regulación a la bajanegativa de la expresión del gen hepático de la apoAApo A-I.17. Por lo tanto, la reducción en la concentración plasmática de estas importantes apolipoproteínas puede contribuir a la concentración disminuida de HDL y a su función alterada en los pacientes con ERC. Receptor Scavenger scavenger (recolector) tipo B1. El SRB-1 hepático es la vía principal de eliminación de ésteres de colesterol y TG de las HDL. Por lo quetanto, una alteración en la regulación de esta proteína puede tener impacto en el metabolismo de las HDL. La proteinuria glomerular severa grave ha mostrado disminuir la expresión de SRB-1 en modelos animales experimentales.18. En contraste, la insuficiencia renal sin proteinuria no cambia de manera significativa el RNAm o la abundancia de proteína en el hígado. Sin embargo, la proteinuria severa grave concomitante con ERC puede afectar la expresión del SRB-1 y, con ello, el transporte en reversainverso de colesterol dependiente de las HDL.17. Anormalidades del metabolismo de los triglicéridos: La hipertrigliceridemia es una característica común en la insuficiencia renal crónica. Las causas potenciales posibles incluyen una síntesis incrementada y/o , una depuración disminuida o ambas. La insuficiencia renal resulta enproduce varias alteraciones que trabajan en conjunto para alterar afectar de forma severa grave la depuración de lipoproteínas ricas en TG y, por lo tanto, causar hipertrigliceridemia. Sin embargo, la contribución de la síntesis alterada de TG para dar lugar a una hipertrigliceridemia urémica es inciertasigue sin conocerse del todo. Inicialmente se consideraron varios factores que incrementaban la lipogénesis en la ERC; por ejemplo, como la ERC causa provoca resistencia a la insulina, la cual puede promover la producción hepática de VLDL, se consideró planteó que ésta podía ser la causa del aumento en las VLDL. También se pensó que el influjo de acetato a partir de los dializados de hemodiálisis (actualmente ya no utilizados) proporcionaba un sustrato para la síntesis de ácidos grasos. Pese No obstante, pese al abandono de los dializados basados encon base en acetato y su sustitución por dializados basados con base en bicarbonato, la hipertrigliceridemia sigue siendo un problema en esta población. Es deCabe notar que los estudios iniciales en humanos y modelos animales experimentales sobre la producción de VLDL y TG mostraron resultados contradictorios. Mientras unos estudios mostraron detectaban un incremento en la producción de TG, otros no lo encontraron. Por otro lado, la producción de ácidos grasos y la expresión de enzimas involucradas implicadas en la síntesis de ácidos grasos están incrementadas en el tejido adiposo de ratas con ERC. Este fenómeno parece representar constituir una respuesta compensatoria a la entrada disminuida de ácidos grasos al tejido adiposo, ocasionada por deficiencias de la lipasa lipoproteica (LPL) y el receptor de VLDL, como se observa en los ratones deficientes de LPL.11. Diacil glicerol -acil transferasa (DGAT) hepática. La DGAT se encarga del paso final en la biosíntesis de los TG. Un estudio reciente mostró regulación a la bajanegativa de la expresión de hepática de DGAT en la ERC.19. Esta observación iría en contra de una producción incrementada de TG como un factor que contribuye a la hipertrigliceridemia urémica y proporciona una explicación para la reducción en el contenido de TG en las VLDL en la uremia. La proteinuria severagrave, deriva enlleva a una regulación a la altapositiva de la DGAT y, por lo tanto, de a una capacidad de síntesis incrementada de TG.20. De ahí que la insuficiencia renal y la proteinuria severa grave podrían causar influencias opuestas en animales afectados y presumiblemente posiblemente en humanos. Anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos: La ERC está asociada a una depuración alterada de VLDL y quilomicrones, así como a una acumulación de sus remanentes aterogénicos. Lo anterior coexiste con colesterol VLDL elevado, TG-VLDL reducidos, LDL-TG incrementados y C-LDL disminuido. Estas anormalidades se deben a una alteración en la regulación de la LPL, la lipasa hepática, el receptor de VLDL y la expresión/actividad de la acil coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) y la proteína relacionada al receptor LDL (LRP)LRP, así como a un metabolismo alterado de las HDL.11. Lipasa lipoproteica. Esta enzima es miembro de la familia de las lipasas que incluye la lipasa pancreática y la hepática. Se produceEs producida de forma abundante por miocitos, adipocitos y otros tipos celulares como una enzima inactiva. Requiere una glicación secuencial y escisión en el aminoácido 27 para ser funcionalmente activa. La enzima es almacenada en las vesículas de Golgi. Cuando se secreta, se une a proteoglicanos en la superficie de la célula y el endotelio capilar adyacente. La unión al endotelio es relevante importante para la lipólisis de quilomicrones y VLDL. La heparina soluble puede desplazar y liberar de los sitios de unión en el endotelio a la LPL. , Por por lo cual la actividad lipolítica de la LPL se puede medir después de la inyección intravenosa de heparina. Varios estudios han mostrado una reducción marcada de la actividad lipolítica post-heparina en pacientes con ERC.21. Además, el tejido adiposo obtenido de pacientes con ERC presenta una actividad disminuida de la LPL.22. La reducción en la actividad lipolítica post-heparina en pacientes en hemodiálisis fue atribuida de forma inicial a la administración intermitente crónica de heparina (como anticoagulante durante la diálisis), que ocasionaba depleción del pool endotelial de LPL. Otro factor que participa en la deficiencia de acción de la LPL es la resistencia a la insulina, la cual es una característica de la ERC. Por otro lado, existen estudios que sugieren que el hiperparatiroidismo secundario disminuye la actividad de la LPL y que la paratiroidectomia paratiroidectomía puede mejorar su actividad.23. Otros fFactores adicionales que contribuyen a una actividad disminuida menor de esta enzima en la ERC, incluyen reducciones en la apoCII Apo C-II (cofactor de la LPL) y apoE Apo E (ligando para la unión endotelial), contenidos en los quilomicrones y VLDL. Estas anormalidades a su vez son causadas por la falta de maduración de las HDL-3 hacia HDL-2, que sirven como un donador de ApoApo C y apoE Apo E a los quilomicrones y VLDL nacientes. Lipasa Hepáticahepática. La lipasa hepática (LH) tiene una homología estructural considerable con la LPL. Se produce y libera exclusivamente en los hepatocitos. A diferencia de la LPL, su actividad es independiente de la apoCII Apo C-II y, como tal, puede catalizar la hidrólisis de TG en partículas IDL (que están desprovistas de apoCIIApo C-II) y su conversión a LDL. La LH es responsable de la hidrólisis de TG y fosfolípidos en HDL y remanentes de quilomicrones. La ERC está asociada con una depuración alterada y concentraciones elevadas de IDL, además de un acúmulo de TG en IDL, LDL, quilomicrones y HDL, lo cual es indicativo de deficiencia de la actividad de LH. Se sabe que la insuficiencia renal disminuye marcadamente la regulación de la expresión y actividad de la LH en modelos animales. La deficiencia de LH asociada a ERC parece estar mediada, por lo menos en parte, por el hiperparatiroidismo secundario y la alteración en la regulación del calcio citosólico.24. Proteína relacionada al receptor LDL (LRP). Esta familia de receptores se expresa en forma abundante en el hígado y reconoce 30 diferentes ligandos, incluyendo remanentes de quilomicrones, IDL, apoBApo B-48 y apoEApo E. Las proteínas LRP1 y LRP6 participan en el metabolismo de las lipoproteínas. La ERC está asociada con una depuración alterada y concentraciones elevadas de IDL y remanentes de quilomicrones. En virtud del papel crítico de la LRP1 en la remoción de estas lipoproteínas, su depuración alterada pudiera explicarse por una deficiencia de este receptor. La expresión hepática y la abundancia proteica del gen LRP están disminuidas en ratas con ERC.25. Así, la deficiencia de la LH (la cual restringe limita la conversión de IDL a LDL), más la regulación a la bajanegativa de LRP (la cualque limita limita la remoción hepática de IDL y remanentes de quilomicrones) trabajan en conjunto para incrementar estos remanentes aterogénicos en la ERC. Receptor de VLDL. Es otro miembro de la familia del receptor LDL. Se expresa en el músculo esquelético, miocardio, cerebro y tejido adiposo. Tiene una afinidad específica y sólo reconoce a las VLDL en el miocardio y a la Lp(a) en el resto de los tejidos. El receptor se une vía apoE Apo E a las VLDL, participando de esta forma en su depuración. Como se mencionó anteriormente, la depuración de las VLDL está alterada y la deficiencia del receptor de VLDL potencialmente podría contribuir a esta anormalidad. De hecho, el RNAm y la abundancia proteica del receptor de VLDL en el tejido adiposo, músculo esquelético y miocardio, están severamente gravemente disminuidos en modelos animales. 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