Un nuevo enfoque de la clasificación de entidades patológicas en el síndrome del asma




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fecha de publicación27.06.2016
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Endotipos de asma

Un nuevo enfoque de la clasificación de entidades patológicas en el síndrome del asma
Jan Lôtvall et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:355-60

El asma se reconoce como una condición compleja con diferencias en severidad, historia natural, comorbilidades y respuesta al tratamiento. Se define como “un trastorno crónico común de las vías respiratorias que es complejo y se caracteriza por síntomas variables y recurrentes, obstrucción al flujo aéreo, hiperreactividad bronquial e inflamación subyacente”. Sin embargo, cuando se estudian grandes cohortes de pacientes con asma, no siempre se encuentran todas las características de la definición, o predominan 1 ó 2. Además, en algunos pacientes, no existe o es limitada la detección de un componente inflamatorio, a pesar de estar presentes otros síntomas característicos de asma.

Aunque la evidencia de los estudios de gemelos y de familias sugiere un componente genético fuerte, más de una década de intensa investigación fracasó en identificar las asociaciones reproducibles entre el asma y las variantes genéticas, lo cual no es sorprendente si el asma es realmente un síndrome que abarca varias entidades de enfermedades/endotipos, y si además las cohortes de pacientes con asma empleadas para estudios genéticos incluyen a individuos con una serie de enfermedades diferentes.

Un debate prolongado en el campo del asma es, si el asma es una sola enfermedad con una presentación variable, o si son varias enfermedades que presentan una obstrucción variable del flujo de aire como una característica común. En el 2006, Wenzel propuso que los distintos fenotipos expresados por los pacientes con asma son parcialmente dependientes en procesos diferentes de la enfermedad en cada individuo. Por lo tanto, la etiqueta de diagnóstico de “asma” abarca probablemente muchas variantes diferentes de enfermedad con diferentes etiologías y fisiopatologías. Típicamente, el asma de un paciente se describe en términos de los fenotipos de la enfermedad. Por lo tanto, un fenotipo describe las “características observables” y en el contexto del asma describe las características clínicas, morfológicas, fisiológicas y bioquímicas, así como la respuesta a diferentes tratamientos. Aunque por lo general los fenotipos son clínicamente relevantes, en términos de presentación, los factores desencadenantes y la respuesta al tratamiento, no necesariamente se relacionan con o dan alguna idea de los procesos subyacentes de la enfermedad. En el presente informe, se optó por utilizar el término “endotipo”, previamente introducido por Anderson, para definir los distintos subtipos de asma. Aquí se define un endotipo como “un subtipo de una condición, que se define por un mecanismo funcional o fisiopatológico distinto”.

Los endotipos son una forma diferente de clasificación de los fenotipos y describen distintas entidades nosológicas con una etiología definida y/o un mecanismo fisiopatológico consistente (Fig. 1). Un ejemplo más allá del asma podría ser la anemia, en la que la enfermedad de las células falciformes comprende un endotipo distinto de la anemia. Por lo tanto, en conjunto con las influencias genéticas y/o ambientales, el endotipo puede explicar la presentación clínica, la epidemiología y la respuesta a diferentes tratamientos. Se sugirió anteriormente que el asma se compone de varios endotipos y aunque en la actualidad los mecanismos subyacentes de muchos de las endotipos propuestos son poco conocidos, su definición permitirá la identificación de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores que reúnan los criterios formales de diagnóstico y pronóstico

Cada endotipo puede abarcar varios fenotipos como ciertos fenotipos pueden estar presentes en más de un endotipo. Se sugiere que los endotipos de asma pueden comenzar a identificarse como grupos de mediciones de diferentes dimensiones de la enfermedad (es decir, características clínicas, fisiología, inmunología, patología, componentes hereditarios, influencias del medio ambiente, respuesta al tratamiento

TABLA 1 Relación propuesta entre los fenotipos y los endotipos del asma: los fenotipos del asma pueden estar presentes en más de un endotipo y los endotipos del asma pueden contener más de un fenotipo

Fenotipo: Asma eosinofílica

Endotipos: asma alérgica (adultos), asma por sensibilidad a la aspirina, asma hipereosinofílica severa de inicio tardío, micosis broncopulmonar alérgica

Fenotipo: Asma propensa a exacerbaciones

Endotipos: asma alérgica (adultos), asma por sensibilidad a la aspirina, asma hipereosinofílica severa de inicio tardío, preescolar con sibilancias con índice predictivo de asma positivo, micosis broncopulmonar alérgica, asma exacerbada por virus, asma premenstrual

Fenotipo: Asma relacionada a obesidad

Endotipos: obstrucción del flujo aéreo causada por obesidad, asma severa dependiente de esteroides, asma hipereosinofílica severa de inicio tardío

Fenotipo: Asma inducida por ejercicio

Endotipos: asma de esquiadores de fondo, otras formas de asma de deportistas de élite, asma alérgica, preescolar con sibilancias con índice predictivo de asma positivo

Fenotipo: Asma de inicio en la edad adulta

Endotipos: asma por sensibilidad a la aspirina, asma inducida por infecciones, asma hipereosinofílica severa de inicio tardío

Fenotipo: Limitación fija de las vías aéreas

Endotipos: asma no eosinofílica (neutrofílica)

Fenotipo: Asma com pobre respuesta a esteróides

Endotipos: asma no eosinofílica (neutrofílica), asma eosinofílica sin respuesta a esteroides, obstrucción del flujo aéreo

Para saber si algunos endotipos de asma pueden ya identificarse, se seleccionaron 7 parámetros—características clínicas, marcadores biológicos, fisiología pulmonar, genética, anatomía patológica, epidemiología y respuesta al tratamiento—para definir cada endotipo. Por consenso de grupo, se propuso que cada endotipo debe cumplir por lo menos 5 de los 7 parámetros.

Un factor adicional que puede formar el fenotipo de la enfermedad es el comportamiento del paciente, tales como la adherencia al tratamiento y/o el tabaquismo. El comportamiento del paciente por lo tanto puede influir en la severidad de las características observables, tales como la inflamación, la sintomatología, y la hiperreactividad bronquial y puede afectar el resultado de la enfermedad a largo plazo. La adherencia alta al tratamiento puede mejorar los resultados de la enfermedad y puede agruparse en un fenotipo leve. Por el contrario, otros factores del paciente, tales como los rasgos de la psicopatología o la personalidad que se asocian con comportamientos de riesgo se pueden expresar en un grupo de fenotipo más severo independiente de un mecanismo fisiopatológico específico

El asma alérgica es una forma clásica de asma persistente que típicamente tiene un inicio en la infancia y se acompaña de características alérgicas, como la sensibilización a alérgenos y la rinitis alérgica. La eosinofilia en las vías aéreas es una característica común y se piensa que un proceso inflamatorio TH2-dominante conduce esta condición. La inhalación de un alérgeno específico desencadena una broncoconstricción aguda y la posterior afluencia de células inflamatorias, a menudo seguida de una respuesta asmática tardía. Este endotipo abarca un rango amplio de severidad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. La eficacia del omalizumab en el asma alérgica severa y los estudios de los modificadores de la vía IL-4/IL-13 en este endotipo, apuntan a un papel central de la IgE y las células/citocinas TH2. Aunque los pacientes pueden tener múltiples presentaciones clínicas y diferencias sustanciales en la severidad, los análisis en grupos de los fenotipos del asma apoyan la existencia de asma alérgica como un endotipo distinto de asma. Los niños con índices de predicción de asma (API) tienen un riesgo claramente mayor de desarrollar asma y pueden o no abarcar el clásico “endotipo de asma alérgica”. Esta subpoblación de niños se definió por tener episodios repetidos de sibilancias (> 3 episodios en los primeros 3 años de vida) y al menos 1 de 3 criterios mayores (dermatitis atópica, asma en los padres o la sensibilización a aeroalérgenos) ó 2 de 3 criterios menores (eosinofilia periférica >4%, sibilancias no relacionadas con resfriado común o sensibilización a un alérgeno alimentario). Los niños que cumplan satisfactoriamente estos criterios a los 3 años de edad tienen aproximadamente una probabilidad del 65% de tener síntomas de asma activa a los 6 años de edad.

Es probable que los mecanismos fisiopatológicos fundamentales que causan endotipos de asma sean fundamentalmente diferentes. Por lo tanto, la comprensión de los procesos de enfermedad desde el concepto de que el asma es un síndrome, que consiste en varios endotipos, es probable que sea un reto.

Es cada vez más claro que el asma es un síndrome complejo, probablemente formado por un número de endotipos de enfermedad, cada uno con una fisiopatología distinta.

Fenotipos en niños

Asma transitoria

− Se inicia antes de los 3 años y tiende a desaparecer entre los 6 y 8 años. Supone

entre el 40 y el 50% de todos los casos de asma.

− No es atópica, (IgE total normal y/o pruebas cutáneas, junto con la ausencia de estigmas –dermatitis atópica, por ejemplo- o de antecedentes familiares alérgicos)

− Función pulmonar disminuida desde el nacimiento y normal a los 11 años

Asma persistente precoz

− Se inicia antes de los 3 años y persiste más allá de los 6-8 años. Supone del 28%

al 30% de todos los casos de asma.

− Función pulmonar normal al año y disminuida a los 6 años

Se pueden diferenciar dos subfenotipos

Atópico

− IgE total elevada y/o pruebas cutáneas positivas, generalmente con

estigmas y antecedentes familiares alérgicos

− Hiperrespuesta bronquial positiva

− Suele persistir a los 13 años

− La primera crisis suele aparecer después del año

− Predominio en varones

No atópico

− IgE total normal y pruebas cutáneas negativas, sin estigmas ni antecedentes

familiares alérgicos

− Aumento de la hiperrespuesta bronquial que se va reduciendo a lo largo de

los años

− Suele desaparecer a los 13 años

− La primera crisis suele ser antes del año y relacionada con una bronquiolitis

por virus sincitial respiratorio

− Afecta por igual a ambos sexos

Asma tardía

− Se inicia entre los 3 y 6 años. Supone entre el 20% y el 30% de todos los casos de

asma.

− Función pulmonar normal a los 6 años que se deteriora posteriormente

− Frecuentemente atópica (antecedentes en la madre, rinitis durante los primeros

años y pruebas cutáneas positivas a los 6 años)

− Predominio en varones

− Es el asma persistente atópica, pero de comienzo tardío

Predicción del fenotipo asmático

Desde el punto de vista práctico, es importante intentar clasificar el fenotipo de un

determinado niño en las primeras crisis. Un niño que presenta sibilancias precoces y

posee un factor de riesgo mayor o dos menores de los indicados abajo tendrá una

probabilidad alta de padecer un asma persistente atópica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos criterios ofrecen una sensibilidad baja (39.3%; es decir, incluyen

bastantes falsos negativos) pero una especificidad bastante alta (82.1%; es decir,

excluyen casi todos los falsos positivos).

API

Factores de riesgo mayores:

− Diagnóstico médico de asma en los padres

− Diagnóstico médico de dermatitis atópica

Factores de riesgo menores:

− Diagnóstico médico de rinitis

− Sibilancias no relacionadas con resfriados

− Eosinofilia ≥4%
El desarrollo de IgE específica frente al huevo durante el primer año de vida es un

índice predictivo de riesgo de enfermedad atópica, siendo el principal y más precoz

marcador serológico de una posterior sensibilización a alergenos inhalantes y del

desarrollo de patología alérgica respiratoria Además, cuando la alergia al huevo se

asocia a dermatitis atópica la probabilidad de presentar a los 4 años patología alérgica

respiratoria se eleva al 80%

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