Factores fisiológicos y patológicos que condicionan la respuesta al fármaco
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  FACTORES FISIOLÓGICOS Y PATOLÓGICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA AL FÁRMACO Rui Ferreira Varcancelos Carvalho Andrés Míguez Gonzalez Jessica Molinos Mayo Laura Montánez Fernández Jacobo Montero García Elena Morquecho Cobas Beatriz Mosquera Sánchez Eva Mosquera Rodríguez Joao Pedro Neves da Costa Vinagre A la variabilidad interindividual de la respuesta a fármacos contribuyen numerosos factores, como la edad, el sexo, el peso corporal, la nutrición, el funcionamiento de los órganos, la infección o los factores genéticos. El conocimiento de estos factores va a permitirnos obtener la predicción del curso temporal de las concentraciones de un fármaco y de los efectos farmacológicos para diseñar pautas de administración que consigan la máxima eficacia con el menor riesgo, ya que las diferencias en la respuesta son comunes en los pacientes y, a menudo hay que ajustar la dosis con el fin de adecuar el tratamiento a cada sujeto. FACTORES FISIOLOGICOS -EDAD -SEXO -PESO CORPORAL -PATRÓN GENETICO -NUTRICIÓN -RITMOS CIRCADIANOS -EMBARAZO -HÁBITOS .DIETÉTICOS .INGESTA DE ALCOHOL .TABACO FACTORES PATOLÓGICOS ENFERMEDADES RENALES ENFERMEDADES CARDIACAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS OTRAS PATOLOGÍAS Todos estos factores pueden afectar de un modo u otro a la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo excreción) y a la farmacodinámica de un fármaco. Factores fisiológicos EDAD. Es uno de los factores más importantes. En especial, hay que tener en cuenta a los niños y los ancianos. Fármacos en los ancianos . El envejecimiento, además de provocar importantes cambios fisiológicos, favorece la presencia de múltiples enfermedades y un consumo elevado de medicamentos, a cuyos efectos adversos los ancianos suelen presentar una mayor susceptibilidad. -Absorción: con la edad disminuye la secreción gástrica, se enlentece la motilidad gastrointestinal y disminuye el flujo arterial, lo cual tiene como consecuencia la elevación del pH gástrico, que provoca una menor ionización y solubilización de algunos fármacos, con lo cual estos se absorben menos. (ej bacampicilina). La absorción por vía intramuscular también puede verse afectada, ya que depende directamente del flujo sanguíneo regional. -Distribución: con la edad aumenta la proporción de grasa en el organismo y disminuye la cantidad de agua, con lo cual el volumen de distribución de los fármacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolubles disminuye. Por otra parte el gasto cardiaco y la perfusión tisular se encuentran reducidos y también la afinidad de los fármacos por la albúmina. -Metabolismo: disminuye el flujo hepático y la capacidad enzimática del hígado, por tanto la precaución debe ser máxima a la hora de prescribir fármacos que se eliminan por metabolismo hepático en los ancianos. - Eliminación: con la edad se produce un deterioro de la función renal y por tanto una menor eliminación de fármacos y metabolitos hidrosolubles. Además hay que tener en cuenta que los ancianos presentan alteraciones propias de la edad en los mecanismos homeostáticos, en los barorreceptores, quimiorreceptores, etc… con lo cual manifestarán una mayor susceptibilidad a los efectos adversos de los fármacos que una persona joven. Fármacos en la infancia -Absorción: Tiene gran influencia el pH gástrico, que hasta los 2-3 años de vida es más básico que el de un adulto, con lo cual algunos fármacos lábiles en medio ácido se absorben mejor y los que son lábiles en medio básico, peor. Por otra parte el vaciamiento gástrico está alargado, lo cual se asocia con un retraso en la absorción. -Distribución: durante el primer año de vida las concentraciones de albúmina y alfa- glicoproteína ( moléculas que transportan fármacos) en sangre son bajas y por tanto el aumento de la fracción libre de fármaco puede dar lugar a un aumento en el volumen de distribución del fármaco. Por otra parte los niños tienen una mayor proporción de agua y menor de grasa corporal que el adulto, lo cual también influye, como ya se ha dicho, en la distribución de los fármacos según sean liposolubles o hidrosolubles. Por último también es muy importante la gran permeabilidad de las membranas,( por que aún son inmaduras), como por ejemplo la barrera hematoencefálica. -Metabolismo: después del primer año de vida, los procesos metabólicos están maduros, pero debido a que el volumen hepático en proporción al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metabólica es superior. Por lo tanto, pueden precisarse dosis mayores e intervalos más cortos de los fármacos que se metabolizan en el hígado -Eliminación: en el neonato la función renal está todavía algo inmadura, pero a los tres- seis meses ya se han alcanzado los valores de eliminación renal del adulto. En relación con esto es importante destacar que durante la lactancia debe evitarse la administración a la madre de algunos fármacos, pues aunque la cantidad ingerida por el lactante es mínima( un 1 o 2% la dosis administrada a la madre), la inmadurez de los procesos de eliminación justifica que pueda producirse una acumulación con efectos adversos para el lactante. SEXO. En general, en el hombre habrá una mayor capacidad de metabolización; además el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos liposolubles pueden tener mayor volumen de distribución. Por otra parte, el estradiol( hormona sexual femenina) puede interaccionar con un elevado número de fármacos y afectar a su metabolismo. PESO CORPORAL. Condiciona la respuesta a fármacos principalmente el porcentaje de grasa corporal: como ya se ha explicado,los fármacos liposolubles se distribuirán mejor y los hidrosolubles peor cuanto mayor sea el porcentaje de grasa. PATRÓN GENÉTICO Es frecuente verificar que existe una gran variabilidad en la respuesta a fármacos debido a los factores genéticos. Esta variación se manifiesta en puntos como la diferencia en la velocidad de metabolismo de los fármacos, en el transporte a través de las membranas celulares o en la susceptibilidad de los receptores u otras dianas farmacológicas. Se ha estimado que las diferencias genéticas pueden explicar del 20 al 95% de la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos. Conceptos clave en farmacología genética: 1- farmacogenética: estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o agentes tóxicos. Sus objetivos son identificar las variaciones en la respuesta de origen genético, estudiar los mecanismos moleculares que la causan, evaluar sus implicaciones clínicas y desarrollar métodos para identificar a los individuos susceptibles con el fin de evitar la respuesta anómala. 2- farmacogenómica: estudia las bases genéticas de la enfermedad para identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar agentes farmacológicos que actúen sobre ellas de forma adecuada. 3- farmacoantropología: estudia el patrón genético que puede variar de unas razas a otras. Estas diferencias étnicas además de depender de la herencia, dependen también de diferencias fisiopatológicas y hábitos culturales, entre otras. 4- idiosincrasia: respuesta inesperada a la administración de un fármaco por una predisposición particular del individuo de origen genético. La herencia puede ser poligénica o monogénica. En la herencia poligénica, la variabilidad de un carácter depende de tres o más tipos de genes, mientras que en la herencia monogénica el carácter depende de la existencia o no de un determinado gen. En general, la herencia poligénica es más sensible que la monogénica a la influencia de factores individuales y ambientales, como la dieta, el alcohol o el tabaco. Se considera que existe polimorfismo genético cuando el fenotipo más raro se observa en más del 1% de la población. Los casos más importantes de polimorfismo genético, consecuencia de un control monogénico del metabolismo de los fármacos, son la acetilación de la isoniazida, la oxidación de la debrisoquina y la oxidación de la mefenitoína.
La isoniazida se elimina principalmente por N-acetilación hepática mediante la enzima N-acetiltransferasa NAT2. Los individuos pueden clasificarse como acetiladores rápidos y lentos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. En Europa son acetiladores lentos el 50 % de la población, en Asia el 10-20% y en los esquimales de Canadá el 0 %. Este polimorfismo afecta diversas sulfamidas, como la hidralazina, la procainamida, la dapsona, el clonazepam, el nitrazepam, la aminoglutetimida y la cafeína. Los acetiladores rápidos necesitan dosis mayores de hidralazina, mientras que los lentos requieren menores dosis para evitar la toxicidad. Además, los acetiladores rápidos presentan con más frecuencia cáncer de colon, diabetes y cáncer de mama, y los lentos, cáncer de vejiga y lepra. El marcador del fenotipo es la isoniazida, aunque también se utilizan la sulfapiridina y la cafeína.
La debrisoquina se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2D6. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos, pero se han descrito casos de metabolizadores anormalmente rápidos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. En Europa son metabolizadores lentos el 5-10 % de la población (en España, el 6 %), mientras que en Asia son el 1 %. Este polimorfismo afecta a numerosos fármacos. Además, reduce la formación de metabolitos activos de la encainida y de la codeína, y aumenta la de metabolitos activos de la amitriptilina y tioridazina. Los metabolizadores lentos tendrán niveles estables anormalmente altos con las dosis habituales con riesgo de toxicidad, mientras que en los casos de metabolismo anormalmente rápido puede haber ineficacia. El marcador del fenotipo es la debrisoquina, aunque también pueden utilizarse el dextrometorfano, la esparteína y la desimipramina.
La mefenitoína se elimina principalmente por 4-hidroxilación hepática mediante el citocromo P-450 CYP2C19. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos. La transmisión del patrón lento es autosómica recesiva. Son metabolizadores lentos el 1-5 % de los caucasianos (en España, el 1 %) y el 15-25 % de los asiáticos. Este polimorfismo afecta el diazepam, su metabolito el nordiazepam, el omeprazol, algunos antidepresivos y el proguanilo. Aunque no se han descrito claras repercusiones clínicas de este patrón, puede contribuir a la variabilidad en la respuesta. El marcador del fenotipo es la mefenitoína, aunque también se utiliza el omeprazol.
El más característico es el de la sensibilidad al suxametonio que puede producir una apnea prolongada. Se debe a una anomalía en la colinesterasa plasmática que lo metaboliza, de carácter autosómico recesivo y que se observa en 1 de cada 2.500. Se han observado casos de metabolizadores anormalmente lentos del acetaldehído derivado del alcohol, especialmente entre los asiáticos, que produce intolerancia al alcohol. e)Anomalías farmacodinámicas genéticamente condicionadas Cuando hay una deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, fármacos como la nitrofurantoína y la primaquina provocan anemia hemolítica. Esta anomalía genética, ligada al sexo e incompleta dominante, afecta a unos 100 millones de personas en todo el mundo. La resistencia a warfarina se debe a una mayor sensibilidad hepática a la vitamina K y es autonómica dominante. La hipertermia maligna, con aumento incontrolado de la temperatura y rigidez muscular, es provocada por halotano y suxametonio, y tiene un carácter autosómico dominante que se observa en 1 de cada 20.000 individuos. El glaucoma provocado por corticoides tópicos o sistémicos es de causa desconocida, tiene carácter autosómico recesivo y afecta al 5% de la población de Estados Unidos. También se han descrito diferencias farmacodinámicas interétnicas, como la mayor sensibilidad a la acción hemolítica de la primaquina en las áreas con malaria endémica, o la mayor sensibilidad a la acción antihipertensiva del propranolol y a la acción taquicardizante de la atropina en África y Asia, que no es atribuible a diferencias farmacocinéticas.
NUTRICIÓN Hay que destacar, la influencia que tiene la naturaleza de la dieta sobre la capacidad metabolizante de los fármacos, y que se convierte en un factor de variabilidad individual frente la acción del medicamento. Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos: Absorción: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:
Distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:
Metabolización:
Excreción:
RITMOS CIRCADIANOS Numerosas variables fisiológicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lo largo de 24 horas, cuyo perfil indica que responden a una organización dependiente del tiempo. Este hecho probablemente expresa una integración del individuo a los cambios cíclicos del entorno, y su consideración resulta imprescindible para una total y correcta interpretación de los efectos de los medicamentos. Numerosas actividades celulares (subcelulares y moleculares) presentan una ritmicidad coordinada, por lo que la expresión del efecto de un fármaco, puede depender en gran medida, del estadio funcional en el cual se halle su célula diana. Por ello, la sincronización y la periodicidad de las dosis deben ser perfectamente conocidas para la interpretación de los efectos. La cronofarmacología estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias de hasta el 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo de la hora en la que el fármaco se administre. Se han descrito cambios circadianos para la ampicilina, la crabamazepina, los corticoides, la ciclosporina, la digoxina, la indometazina, el litio, la teofilina y el valproato sódico. Dentro de la cronofarmacología se diferencian dos componentes: la cronocinética y la cronoestesia. La cronocinética hace referencia a los cambios de índole farmacocinética que se producen de manera predecible y dependientes del tiempo en los parámetros de un medicamento determinado. A modo de ejemplo, y dado su interés clínico, la ciclosporina está sometida a variaciones circadianas en el sentido de presentar concentraciones superiores durante la mañana, hecho que se añade a la amplia variabilidad interindividual que presenta este fármaco. Esta ritmicidad farmacocinética se sustenta en :los cambios circadianos de la actividad metabolizadora hepática, en los ritmos cíclicos para las actividades transferasa e hidrolasa, en las concentraciones de citocromos P450 que experimentan cambios cíclicos en su concentración, y también la capacidad conjugadora de las proteínas plasmáticas presenta fluctuaciones a lo largo del día, de modo que durante el descanso nocturno sus concentraciones son mínimas y la fracción libre de fármaco aumenta significativamente durante la noche, fenómeno que es también dependiente de la edad. La cronoestesia, designa los cambios cíclicos que se producen en la sensibilidad de los receptores. Entre los ejemplos clásicos se incluyen: la cambiante sensibilidad de la piel a la histamina, con un pico nocturno; la mayor sensibilidad nocturna del árbol bronquial a los estimulantes adrenérgicos; o la mayor potencia del ácido acetilsalicílico por las mañanas que por las noches EMBARAZO Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que pueden alterar la respuesta de los fármacos, ya que tanto el volumen de distribución como los aclaramientos renal y hepático están aumentados. A este problema se suman los hechos de que algunas mujeres no tomen la dosis adecuada por miedo a perjudicar al feto y que cada vez las primíparas sean más tardías, favoreciendo la posibilidad de que tengan patologías previas al embarazo que requieran mantener un tratamiento crónico durante este. Existen dos grandes tipos de cambios en esta etapa vital: cambios famacinéticos y cambios farmacodinámicos. A continuación se exponen ambos casos. |
