Esclerosis sistémica progresiva/Esclerodermia




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títuloEsclerosis sistémica progresiva/Esclerodermia
fecha de publicación02.08.2016
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Esclerosis sistémica progresiva/Esclerodermia
Es una enfermedad multisistémica, crónica, sin causa conocida, heterogénea, autoinmune e inflamatoria. Las características claves son:

  • Excesiva producción y depósito del colágeno.

  • Daño vascular

  • Anormalidades de la inmunidad celular y humoral

Presenta dos variantes: la forma difusa y la limitada, ambas tienen un compromiso sistémico, aunque a veces se crea que la limitada sólo afecta la piel.

Características

Limitada

Difusa

Fenómeno Raynaud

Precede en años a la lesión cutánea. Puede ser la única manifestación

Al primer año con lesiones en piel

Cambios viscerales

Afecta la vasculatura pulmonarHipertensión pulmonar (1er causa de muerte), cirrosis biliar primaria

Compromiso del parénquima pulmonarfibrosis-EPID

Compromiso renalcrisis HTA

Compromiso TGI, cardiaco

Cambios cutáneos

Afectación distal de las extremidades. Incluso, llega a ser tan distal que respeta el dorso de la mano y solo afecta los dedos

Tanto afecta a nivel proximal como distal. Incluso, cara, tronco

Capilaridad del lecho ungueal

Completa dilatación y desaparición

Solamente dilatación

Anticuerpos antinucleares

Ac anticentrómero

Ac contra topoisomerasa (anti SCL70)

Presentación

80% casos

20% de los casos

*Esclerosis sistémica + Cirrosis biliar primaria= Sind de Reynolds, que corresponde a un síndrome de traslape muy infrecuente.

En los pacientes con la variante difusa, se sospecha cuando:

  • Rápido desarrollo del engrosamiento cutáneo que es simétrico en las extremidades tanto proximales como distales, cara o tronco

  • Mayor riesgo de afección renal y de otros órganos. Tienen un mayor compromiso sistémico, pero eso no significa que la limitante no lo vaya a presentar,

En cambio, la variante limitada tiene un mejor pronóstico y lo más frecuente es el síndrome de CREST:

  • Calcinosis

  • Raynaud

  • Esófago y alteraciones en su motilidad

  • eSclerodactilia

  • Telangiestasias


Otras afectaciones cutáneas que son limitadas:

  • Esclerosis sistémica sin esclerodermia: hay fibrosis de órganos internos, pero no compromete piel. Son personas que inician con un malfuncionamiento renal o hepática; el diagnóstico se hace por histopatología, donde se observan depósitos de tejido fibroso

  • Morfea: placas atróficas de piel indurada únicas o múltiples

  • Lineal: franjas de piel duras/esclerosadas, sin mayor compromiso sistémico

*Estas dos últimas manifestaciones las maneja dermatología a menos que presenten algún grado de afección sistémica.
Otra forma de clasificación es dividir las esclerodermias primarias y secundarias.

  • Las primarias se pueden dividir en:

Localizadas como la lineal, la morfea y la morfea profunda

Sistémicas: de interés de los reumatólogos. Con las variantes difusa y limitada

Síndromes de traslape: enf mixta del tejido conectivo, enf indiferenciadas

  • Las secundarias como por ejemplo: químicos, tóxicos, traumas, desórdenes metabólicos, neoplasias, genético e implantes mamarios de silicón (sólo se ha visto la esclerosis a nivel focal, no se ha logrado demostrar que provoque una esclerosis sistémica)


Epidemiología


  • Enfermedad de distribución mundial, afecta a todas las etnias. La incidencia aumenta con la edad, a diferencia del LES, principalmente entre los 30-50 años.

  • Es difícil conocer la incidencia, es una enfermedad rara, pero se habla de una incidencia en el caso de la variante localizada de 2,7 casos/100000 hab y una prevalencia de 50-220 casos/100000 hab.

  • Más frecuente en las mujeres, en una relación de 3:1, muy semejante a la relación de la AR


Patogénesis

Multifactorial

  • Huésped: predisposición genética, infecciones como en el resto de las enfermedades reumáticas como LES, AR y la influencia ambiental

  • Inmunitaria: es autoinmunes a diferencia de la espondilitis anquilosante. Hay activación cel T, macrófagos, citoquinas y anticuerpos.

  • Vascular: donde se cree que inicia la enfermedad. Al inicio, hay una lesión de la célula endotelial que genera una respuesta: vasoconstricciónobstrucciónhipoxia crónica. Todo genera la activación y crecimiento del fibroblasto que produce la fibrosis


Factores genéticos

Agregación genética: en CR, personas provenientes de la zona Sur. Puede rondar el 1,5% a nivel de todas las familias

Concordancia con otras autoinmunes como LES, AR y la presencia de anticuerpos antinucleares

HLA a nivel de los antígenos de histocompatibilidad del complejo mayor

Grupos étnicos

Concordancia familiar: pese a existir no es muy alta, pues la semejanza en gemelos monocigóticos es del 6%

*La mayor prevalencia del mundo se encuentra en un grupo indígena del sur de Oklahoma, se acerca a 469/1000000 hab, incluso se ha identificado su marcador genético.
Factores infecciosos

Muy semejante a la del LES

Diferentes virus relacionados a desórdenes inmunitarios. En el caso de la esclerosis sistémica, el virus mayormente implicado es el CMV, y en el LES el EBV o CMV. Se ha hablado de una infección latente, incluso se han podido demostrar anticuerpos que reconocen epítopes de proteínas del CMV

Otros virus son: parpovirus B19
Factores ambientales

Polvo de sílice: pues se ha relacionado con personas que trabajan en minas de carbón, oro.

Exposición laboral al cloruro de polivinilo presentan con mayor frecuencia fenómeno de Raynaud.

Hidrocarburos aromáticos

Bleomicina: puede provocar nódulos fibrosos a nivel de la piel

Implantes de silicón: esa es una de las razones por las que actualmente se usan implantes de suero fisiológico.
Lesión vascular

  • Precede a la fibrosis

  • Afecta cualquier vaso, pero principalmente los de pequeño calibre. Cuando se ha desarrollado puede afectar vasos de gran calibre como la arteria pulmonar produciendo hipertensión pulmonar.

  • El fenómeno de Raynaud lo que expresa es una regulación anormal del flujo sanguíneo por alteraciones del tono vascular.


El daño precoz de las células endoteliales y de la lámina basal lleva a:

produce isquemia crónica
1) Engrosamiento de la íntima

2) Estrechamiento luz 

3) Obliteración vasos sanguíneos
Aparecen telangiectasias como reflejo de la alteración micro vascular.

Se ha encontrado una elevación significativa del factor VIII
¿Por qué se lesiona la célula endotelial?

  • Se cree que existe un factor citotóxico endotelial, el factor es secretado por las células T activadas, pero se desvía y no produce las citoquinas inflamatorias de la AR, sino que produce un factor citotóxico. Lo más probable es que lo anterior se deba a la carga genética determinada de cada persona.

  • Se produce el factor citotóxico, se degrada la lámina basal, se forma colágeno tipo IV y laminina como respuesta inmunitaria que inicia de las células T

  • Además del factor citotóxico que corresponde a la inmunidad celular, también hay influencia de la inmunidad humoral, donde ambas se mezclan y se producen anticuerpos contra las células endoteliales “AECA”, pero no están en todos los pacientes, sólo en un21%-85%. Se han visto que tienen mayor prevalencia infartos digitales, hipertensión pulmonar y alteración de la difusión alveolo-capilar. También inducen apoptosis de la célula endotelial.

  • También se induce la expresión de moléculas endoteliales. Cuando la célula endotelial es alterada, sea por el factor citotóxico o los anticuerpos AECA, se da la reacción inflamatoria del endotelio (es comparable con un IAM a pequeña escala).

  • Se estimula la producción de factores quimiotácticos como IL-1 o IL-8.

  • El endotelio dañado produce menor cantidad de prostaciclinas y se aumenta la producción de endotelina afectando el tono vascular. Hay mayor agregación plaquetaria que aumenta la liberación de tromboxano, por lo que hay una disposición a vasoconstricción.

  • Las plaquetas se activan y liberan factor del crecimiento derivado de las plaquetas, con capacidad quimiotáctica, mitogénica y el factor de trasformador de crecimiento beta que estimula la síntesis de colágeno al actuar sobre el fibroblasto. Es así como la manifestación principal es la fibrosis.


Afección inmunitaria
Es una interacción compleja entre las células T que producen el factor citotóxico, macrófagos, células endoteliales que sufren el daño inicial, citoquinas y factores de crecimiento.
La lesión endotelial es asintomática, las consecuencias que se observan son secundarias a la lesión primaria. En fases iniciales, se observa en la dermis se encuentran infiltrado mononuclear a base de linfocitos T. Hay aumento en linf CD4+, citoquinas inflamatorias 2 y 4 (estimula más proliferación del fibroblasto). El interferón gamma tiene un papel importante por ser producto de la célula T activada, se estimula al macrófago para producir erosión del hueso en AR e incluso impide síntesis colágeno (terapias a base de interferón gamma no han funcionado), lo que sugiere otras vías desconocidas para la producción de colágeno.
Los fibroblastos tienen una regulación anormal del crecimiento, además que la lesión endotelial provoca la estimulación que los lleva a un estado permanente de activación produciendo colágeno. También, el factor de crecimiento TGF- B estimula la proliferación de fibroblastos y la secreción de proteínas de matriz extracelular, es secretado por los fibroblastos, células endoteliales e inflamatorias en general. Los fibroblastos están codificados a secretar mayor colágeno, pues se ha visto mayor cantidad de receptores para TGF-B. Incluso a nivel intracelular, las proteínas SMAT 6 y 7 que son proteínas que inhiben para tratar de mantener el balance, sin embargo a nivel de esclerosis sistémica, hay deficiencias de estas proteínas, por eso hay mayor producción de colágeno.
Inmunidad humoral Ac
El 90% de los pacientes tienen anticuerpo antinúcleo. Si es ANA +, no indica que tiene LES, recordando que el ANA no es específico.

Otros anticuerpos son:

  • Anti Scl70 contra topoisomerasas del ADN en la variante difusa, en 30-40% pacientes. Es una prueba muy específica

  • Anti centrómero: es más frecuente al ser de la variante limitada. Está presente entre 80-96% de los pacientes, lo que indica que es una prueba más sensible.

Manifestaciones clínicas
Piel lo más afectado

  • Hay tres fases típicas:

  1. Edematosa: por la liberación de histamina, lo que produce manos gruesas “manos suculentas”, respeta miembros inferiores. Puede durar hasta años.

  2. Indurativa: la piel se vuelve dura, gruesa y se adhiere al tejido subcutáneo. Se vuelve acartonada.

  3. Atrófica: hay limitación del movimiento, pérdida de anexos, posibilidad de ulceración e infecciones.

Esclerodactilia: es la etapa final donde la mano quedó en garra.

  • Se respeta dorso de la mano, mientras que los dedos se engrosan.

  • Otras lesiones en piel son las telangiectasias, sobre todo en la limitada. Puede aparecer en cualquier lado.

  • Pérdida de la pigmentación: lesiones en sal y pimienta producto de la atrofia cutánea por la pérdida de melanocitos.


Calcinosis

  • Es el depósito de calcio en la piel y tejido celular subcutáneo. Generalmente a nivel de zonas peri articulares, yemas de los dedos, olecranon o bursa pre rotuliana. Entre la variante difusa y la limitada no hay diferencia, hay 24% de calcinosis en la primera, solamente la velocidad y severidad de las manifestaciones.


Capiloroscopía

Es el estudio de las alteraciones de los capilares lecho ungueal, es como el fondo de ojo en HTA o DM. Según lo que se observa, se puede extrapolar la información y suponer como está el endotelio a nivel sistémico.

Hace la diferencia en la severidad de la enfermedad
Normal: capilares bien distribuidos.


Lesión

*Precoz: disminuye número de capilares, se dilatan (<4um), pueden haber hemorragias.

*Activo tardío: aumenta dilatación (4-6 um), capilares ramificados.

*Pasivo tardío: prácticamente avascular, todos los capilares amputados. Un paciente con este patrón, se le debe estudiar por hipertensión pulmonar, a pesar de no haber síntomas.

Fenómeno de Raynaud

  • Presente en ambas variantes, es casi imposible pensar en esclerosis sistémica sin Raynaud, porque la enfermedad inicia con lesión vascular, en especial de la microvasculatura.

  • Está en el 95% de los pacientes. Afecta dedos, pies, nariz, lóbulo de orejas.

  • Se debe a una vasoconstricción refleja paroxística debido al frío o emociones por la alteración en el tono vascular por el desbalance de prostaciciclina, tromboxano, hipoxia crónica.

  • Hay muchas enfermedades reumáticas que pueden dar Raynaud como: LES, esclerosis sistémica, Sjogren, vasculitis sistémicas, arteritis células gigantes, fármacos como beta bloqueadores, bleomicina.

  • Si es muy severo puede haber amputaciones de los segmentos afectados.


Tracto gastrointestinal

Entre el 75-90% de los pacientes, donde se afecta de primero el esófago en 80% casos.

  • Esófago: disminución de la presión del esfínter inferior que produce pirosis, reflujo y los puede llevar a esófago de Barret.

  • Disminución de la motilidad: del intestino delgado que lleva a distensión, dolor abdominal, síndrome de malabsorción, episodios de diarreas crónicas que se alteran con periodos de estreñimiento.


Pulmonar

  • Variante localizada: hipertensión pulmonar

  • Variante difusa: EPID, se busca por cateterismo con ecocardiograma como método de tamizaje, donde se ven lesiones en vidrio esmerilado en etapas tempranas. En estadios avanzados, lo que se observa es un patrón de panalización.


Renal

  • Las crisis renales son raras, en variante difusa. Se da por crisis hipertensivas. Son episodios que se dan de forma súbita por hipertensión arterial acelerada o maligna, que se traduce por una vasoconstricción severa, es un tipo de Raynauld renal.

  • Hacen una hipertensión acelerada, una insuficiencia renal rápidamente progresiva que lleva a hiperreninemia y hemólisis microangiopática.

  • Es más frecuente verla al inicio de la enfermedad difusa o con uso de prednisolona, en hombres y personas de etnia negra


También, hacen hipotiroidismo, cirrosis primaria como síndrome de traslape
Tratamiento


  • No se trata con esteroides, sino se puede desencadenar una crisis renal, a dosis de mayores de 15 mg/d. En caso de tener que usarse, se deben dar dosis muy bajas.

  • El tratamiento de elección son IECA al cursar con niveles altos de renina.

  • También, si inicia con hipertensión arterial jamás dar beta bloqueadores porque puede llevar la precipitación de la crisis renal

  • Otros: bloqueadores de calcio, prostaciclina, sildenafil (ayuda como vasodilatador potente)

  • Nada funciona en general, se debe tratar el órgano más afectado

Pulmón-EPID: dar ciclofosfamida oral por meses- se frena destrucción pulmonar

Micofenaloto mofetilo: respuesta semejante a la ciclofosfamida. Ambas en etapas agresivas. Como mantenimiento, dar azatioprina, nunca en la etapa inicial.

Hipertensión pulmonar: tratar con sildenafil (inhibe 5 fosfodiesterasa)

Piel, enf sistémica: metrotexate, único para controlar

Análogos prostaciclina, bosetan (antagonista endotelina): evitar daño vascular

Antiagregantes plaquetarios no se usan

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