Síntesis de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos
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| Deficiencia de Biotinidasa Generalidades La biotina, es una vitamina soluble en agua que pertenece al complejo B, actúa como una coenzima en cada uno de cuatro carboxilasas en el ser humano: piruvato carboxilasa, propionil CoA carboxilasa, b-CoA metilcrotonil carboxilasa, y acetil CoA carboxilasa. Estas enzimas tienen un papel importante en la gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos. La biotina se deriva de la dieta y desde la actividad sintética de la microflora gastrointestinal  Cada una de las carboxilasas se sintetiza como una apoenzima inactiva que posteriormente es biotinilada a través de dos reacciones parciales, cada una de los cuales es catalizada por la enzima sintetasa holocarboxilasa. Acetil CoA carboxilasa cumple sus funciones principalmente en el citosol, mientras que los otros tres holocarboxylases funcionan en las mitocondrias. Estas enzimas se degradan proteolíticamente, probablemente por el sistema de autofagia lisosomal. Los productos que contienen biotina proveniente de la degradación de biocitina: (EN-biotinil-L-lisina) y péptidos biotinilados, son sustratos de la biotinidasa, que escinde el enlace amida entre la lisina y la biotina. La biotina liberada se recicla y entra en el pool de biotina libre. Biotinidasa actua sobre biocitina, para transferir a la biotina a aceptores nucleófilos, tales como histonas. El significado fisiológico de esta función aún no se ha determinado. El defecto en el ciclo de utilización de biotina en humanos da lugar a deficiencia múltiple de carboxilasa y comprende dos defectos geneticos. .1- La deficiencia de sintetasa holocarboxilasa (MIM 253270), también conocida como de inicio precoz (neonatal) que incorpora biotina a la proteina enzima 2- Deficiencia múltiple de carboxilasa , que no tine biotina disponible para su activación por falta de disponibilidad de biotina libre desde las proteinas ligadoras que la proveen como la bioticina. La deficiencia de biotinidasa (MIM 253260), también conocida como de aparición tardía (juvenil), deficiencia múltiple de carboxilasa, es un trastorno del reciclaje de la biotina Se ha descrito en aproximadamente treinta niños. La deficiencia de sintetasa holocarboxilasa Cuadro clínico Los síntomas incluyen dificultades en la alimentación y la respiración, hipotonía, convulsiones, letargo. A veces progresión de retraso en el desarrollo o estado de coma. Algunos niños presentan erupciones en la piel y alopecia, acidosis metabólica, aciduria orgánica, y de leve a moderada hiperamonemia. La aciduria orgánica incluye elevadas concentraciones de b-hidroxiisovalerato, b-methylcrotonylglycine, b-hidroxipropionato, methylcitrate, lactato y triglylglycina.. El defecto de la enzima se ha demostrado en los linfocitos, fibroblastos cultivados, y linfoblastos de los niños afectados. La holocarboxilasa sintetasa en los tejidos de la mayoría de los niños examinados muestra incremento en los valores de Km para la biotina,. La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se hereda como un rasgo autosómico recesivo. La enzima de mamífero normal se ha purificado y caracterizado bioquímicamente. El cDNA para sintetasa holocarboxilasa humano ha sido aislado y secuenciado. Las mutaciones múltiples en el gen de la sintetasa han sido identificadas. Algunas de estas mutaciones se producen dentro del dominio que une la biotina y es probable que determine el aumento del Km de la biotinidación, que se observa en esta enfermedad. . Los niños con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa generalmente mejoran clínicamente siguiente la administración de 10 mg de biotina por vía oral por día. Deficiencia en la holocarboxilasa sintetasa se puede diagnosticar prenatalmente mediante la medición de la concentración de ácidos orgánicos en el líquido amniótico y / o mediante la medición y comparación de las diversas actividades decarboxilasa mitocondriales en los amniocitos cultivados con y sin biotina. El diagnóstico prenatal también es posible mediante análisis de mutaciones. Durante dos embarazos se ha realizado el tratamiento prenatal. Los niños fueron clínicamente normales al nacer y no tenían aciduria orgánica. No está claro si los niños en situación de riesgo el tratamiento con biotina inmediatamente después del nacimiento son necesarios. La deficiencia de biotinidasa se ha descrito en más de 120 niños sintomáticos. Las características clínicas comúnmente incluyen convulsiones, hipotonía, ataxia, problemas respiratorios, pérdida de la audición, atrofia óptica, retraso en el desarrollo, erupción cutánea y alopecia. Otros síntomas son las infecciones de conjuntivitis y hongos, que son probablemente debido a las anormalidades en la inmunorregulación. La expresión clínica de la enfermedad es muy variable. La edad de inicio de los síntomas varia de varias semanas a varios años, la edad media de inicio son 3 y 5 meses, pero el inicio de los síntomas se ha producido en fecha tan tardía como a los 10 años de edad. La mayoría, pero no todos, los niños sintomáticos presentan acidosis metabólica y orgánica cetolactico aciduria. La aciduria orgánica comúnmente se manifiesta en las concentraciones elevadas de b-hidroxiisovalerato, lactato, b-methylcrotonylglycine, b-hidroxipropionato, y methylcitrate La deficiencia de biotinidasa se diagnostica mediante la demostración de la actividad de la enzima deficiente en el suero. Loa niños sintomáticos tienen deficiencia de biotinidasa profunda (<10 por ciento de actividad media del suero normal). También se ha identificado a niños recién nacidos con deficiencia parcial de biotinidasa (10-30 por ciento de la actividad normal ). El suero normal contiene al menos nueve isoformas de biotinidasa, cuatro mayores y cinco menores entre pH 4,5 y 4, La enzima de plasma ha sido purificado hasta la homogeneidad. La enzima es una monómero glicosilado. El cDNA para biotinidasa de suero humano ha sido aislado y secuenciado. La estructura genómica y la organización de la enzima humana también se han determinado. Más de 24 mutaciones se han encontrado en los niños sintomáticos con profunda deficiencia de biotinidasa. Hay al menos dos mutaciones comunes que se producen entre los niños con profunda deficiencia de biotinidasa identificados por cribado neonatal. Deficiencia de biotinidasa parcial es generalmente debido a una combinación de un alelo con una mutación puntual, que se traduce en una enzima que tiene aproximadamente 50 por ciento de la actividad normal y se encuentra en alrededor del 4 por ciento de la población en general. Los individuos con deficiencia de biotinidasa no pueden reciclar biotina endógena y no se puede liberar biotina -unida a proteínas. El cerebro puede ser incapaz de reciclar de manera adecuada y biotina puede depender de la transferida a través de la barrera hematoencefálica Esto puede resultar en disminución de la actividad de piruvato carboxilasa en el cerebro y en la acumulación de lactato. La acidosis láctica localizada puede causar la temprana aparición de síntomas neurológicos. La deficiencia de biotinidasa se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Los heterocigotos puede determinarse en 95 por ciento de los casos, demostrando que la actividad enzimática en el suero es intermedio entre el de los individuos normales y deficientes. El diagnóstico prenatal de la deficiencia de biotinidasa por determinación de la actividad enzimática enzimática y análisis de la mutación es posible Actividad biotinidasa se puede determinar en el mismo empapado en sangre de papel de filtro utilizado en la mayoría de los programas de diagnóstico neonatal Los niños con deficiencia de la enzima identificada a través de los programas de diagnóstico neonatal han sido tratados con biotina y se han mantenido asintomáticos. El método utilizado en la evaluación del recién nacido también ofrece una medio sencillo y rápido para el médico para evaluar la actividad de biotinidasa en los individuos sospechosos de tener el trastorno Los niños con deficiencia de biotinidasa han sido tratados con éxito con entre 5 y 20 mg por vía oral de biotina (en forma libre no ligada,) por día. Todos los pacientes con la deficiencia deben responder a la terapia de la biotina. Si el niño permanece sin diagnosticar durante mucho tiempo o experimenta compromiso metabólico severo, algunos de los problemas neurológicos, como pérdida de audición, atrofia óptica, o retraso del desarrollo, no se puede resolver. Las dosis de biotina sólo ligeramente por encima de los requerimientos fisiológicos eventualmente puede ser demostrado que es suficiente para el tratamiento Las deficiencias de carboxilasas múltiples deben ser diferenciadas de otras de inicio agudo de trastornos del metabolismo y deficiencias nutricionales que se derivan de la hiperalimentación con soluciones que carecen de biotina. Debido a que tanto la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa son tan susceptibles a la terapia con biotina, estos trastornos deben ser considerados en cualquier niño con síntomas neurológicos inespecíficos, sobre todo cuando están presentes las anomalías cutáneas. La pesquisa neonatal de deficiencia de biotinidasa, seguido por la pronta iniciación de la terapia en los niños deficientes, parece prevenir las consecuencias clínicas de este trastorno Biotina La biotina es una vitamina del complejo B soluble en agua y, como tal, debe ser proporcionado en la dieta de los mamíferos y las aves. Se reconoció por primera vez como un factor esencial en los sistemas vivos en 1936. La molécula de biotina consiste en un anillo heterocíclico unido a una cadena lateral alifática que termina en un groupo ácido carboxílico. En los seres humanos, la biotina está directamente involucrada en los procesos metabólicos de importancia vital de la gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos, y el catabolismo de aminoácidos a través de su papel como un grupo prostético en cada una de las cuatro carboxilasas  El ciclo de biotina se muestra el reciclaje metabólica de biotina. Los dos principales enzimas implicadas en este ciclo son holocarboxilasa sintetasa, que une covalentemente biotina a las apocarboxylases de las diferentes holocarboxylases ,de biotinidasa, la cual hidroliza la biotina de biocitina o biotinil cortando péptidos que se forman a partir de la degradación proteolítica de holocarboxylases y posiblemente de la dieta Tres de las enzimas, la piruvato carboxilasa (CE 6.4.1.1), propionil CoA carboxilasa (CE 6.4.1.3), y b-methylcrotonoyl CoA carboxilasa (CE 6.4.1.4), son mitocondriales, y la cuarta, acetil CoA carboxilasa (EC 6.4.1.2), es cytosolica,.4 piruvato carboxilasa cataliza la conversión de piruvato a oxaloacetato, un intermedio en la biosíntesis de fosfoenolpiruvato y, en última instancia, la glucosa. Acetil-CoA carboxilasa cataliza la formación de malonil-CoA en acetil CoA, el primer paso comprometido en la biosíntesis de los ácidos grasos. Propionil CoA carboxilasa está implicado en el catabolismo de varios aminoácidos de cadena ramificada y ácidos grasos de longitudes de cadena impar de carbono mediante la conversión de propionil CoA a metilmalonil CoA, que en última instancia entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. b-CoA Methylcrotonoyl carboxilasa está implicada en el catabolismo de leucina por la conversión de b-CoA a methylcrotonoyl b-methylglutaconyl CoA. Las deficiencias de las carboxilasas y la acumulación consiguiente de altas concentraciones de intermediarios metabólicos pueden tener profundos efectos en otras vías. El paso final en la síntesis y la activación de carboxilasas que contienen biotina es la formación de la holocarboxylases activas por medio de la unión covalente de biotina a los apoenzimas diferentes. El resto biotinil está unido a través de un enlace amida a través del grupo carboxilo en su cadena lateral de un lisil e-amino de la apoenzima. Esta fijación es catalizada por holocarboxilasa synthetasa. La degradación de las carboxilasas, por escisión del grupo biotinil del e-amino grupo de lisina, es catalizada por la biotinidasa (CE 3.5.1.12) y la liberación de la biotina libre, que se recicla. Los trastornos que resultan de la deficiencia individual de cada uno de las tres carboxilasas, biotina-dependiente mitocondriales, han sido documentados Cada uno se caracteriza por un perfil anormal de ácidos orgánicos en la orina, que es atribuible a la acumulación de una o más compuestos intermedios en la sangre. Un solo caso de deficiencia de acetil-CoA carboxilasa ha sido reportado. Los niños con los trastornos de carboxilasas aislados no responden al tratamiento con biotina, y la información disponible indica que las alteraciones estructurales de las enzimas individuales son responsables de la actividad deficiente  |
