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Quimioterapéuticos Antimicrobianos 1

La primera pregunta qué debemos hacernos es ¿qué significa esto? Quimioterapéutico:

  1. Sustancias químicas que se utilizan en el tratamiento y diseñados contra determinados patógenos .

Ahora, ¿qué son antibióticos?

  • Sustancia química que puede impedir que se reproduzcan o desarrollen microorganismos que pueden ser bacterias u hongos.

Es cierto hasta cierto punto pero un AB es toda aquella sustancia utilizada contra algo vivo pero tiene una característica en particular: el AB estrictamente tiene que tener un origen natural. Por ejemplo, la nistatina se utiliza contra cándida oral, es un AB y no es contra una bacteria. Griseofulvina se utiliza contra otro hongo, es de carácter natural y por lo tanto es un AB.

Un antibiótico NO es sinónimo de antibacteriano.

  • Un antibacteriano es un quimioterapéutico utilizado contra las bacterias.

  • Un antibiótico estrictamente tiene origen natural.


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  • Importante revolución  teoría de la enfermedad basada en gérmenes  MO específicos causales de enfermedades específicas.

  • Antimicrobianos heterogéneos  se puede generalizar aspectos importantes.

¿Cuáles son las 2 maneras de atacar al bicho? Matarlo es una, no dejar que se reproduzca es otra. La ventaja de la segunda es que no empeora la infección, sin embargo, tampoco se cura.

Generalidades


¿Por qué aparece una infección? A grandes rasgos, porque hay un desbalance entre factores protectores y agresores.

Diapositiva 3. La curva dosis-respuesta habitual es semilogarítmica y tiene forma de S. En este caso está invertida, pero no se trata de un agonista inverso porque el agonista inverso funciona cuando hay actividad constitutiva, ocupa un receptor. En este caso se está hablando de eficacia (va a causar algo para lo cual tiene un propósito su administración). Si el propósito de dar un antimicrobiano es que los microorganismos mueran o paren de crecer, la eficacia va en términos de cuántas unidades formadores de colonias existen en un determinado momento. A menor cantidad esa concentración va a ser reflejada por la eficacia máxima. En términos de descenso de mmHg en la presión, o de la glicemia, sería parecido.

principios generales


  • Los antibióticos no son antibacterianos.

  • Los más utilizados y más mal utilizados.

  • Por otras con las que se vaya a tener contacto después (patógenos emergentes). Es decir, la resistencia la crea no solamente la cepa que no murió sino otras que aparezcan después y que tengan contacto. Por ejemplo, MRSA significa: S. aureus Meticilino Resistente  se ocupa un medicamento diferente para erradicarlo.

  • Desarrollo “lento” de nuevos antibacterianos.

Definiciones

Las sulfas son antibacterianos y la penicilina G es un antibiótico. Recordar que el AB es estrictamente natural, las sulfas son sintéticas, por eso no son AB. Ahora bien, existen los fármacos semisintéticos que son naturales pero se les hacen algunos cambios.

Efecto vrs. eficacia


Eficacia es si hay o no hay respuesta, si es sensible o no. En el caso de un antibacteriano ¿cuál es la eficacia? Si hay respuesta quiere decir que es sensible al antibacteriano, si no hay respuesta es resistente.

El efecto en este caso es cómo lo hace: o lo mata o inhibe el crecimiento: bacteriostático o bactericida.

aCTIVIDAD ANTIBACTERIANA



Bactericidas

Bacteriostáticos

Aminoglicósidos

Cloranfenicol

Bacitracina

Clindamicina

Betalactámicos

Macrólidos

Metronidazol

Oxazolidinonas

Polimixinas

Sulfonamidas

Quinolonas

Tetraciclinas

Vancomicina

Trimetropima
Los que afectan la composición e integridad de las capas más externas tienden a poseer efecto bactericida. Dentro de este grupo se destacan los betalactámicos: penicilinas, cefalosporinas, algunos carbapanémicos y monolactámicos e inhibidores de β lactamasas. Otro ejemplo son los glicopépticos, el ejemplo nacional es vancomicina.

La célula bacteriana es procariota: es anucleada, el material genético está dispuesto en el citosol. Las polimixinas tienen que ver con lo que es membrana. La bacitracina es de composición propia de la pared y quedan algunos otros que son para estructuras internas como metronidazol, quinolonas y aminoglicósidos.

En la columna de la derecha están los bacteriostáticos. La gran mayoría excepto sulfas y trimetropima son inhibidores de síntesis proteica bacteriana, al igual que los aminoglicósidos. ¿Por qué entonces un grupo poseen efecto bactericidas mientras que la gran mayoría son bacteriostáticos? Porque son diferentes proteínas las que se van a inhibir. Hay proteínas estructurales, otras son enzimas para vías metabólicas importantes. Algunos aminoglicósidos están diseñados para atacar proteínas estructurales, principalmente en las capas más externas. ¿Cómo más se puede explicar esta diferencia? Se han planteado al menos 3 mecanismos que pueden estar actuando simultáneamente, todos relacionados con la inhibición de síntesis proteica bacteriana.

Hay proteínas estructurales, enzimas importantes, si bien es cierto se han planteado que los aminoglucósidos pueden afectar la síntesis de proteínas estructurales principalmente de las capas más externas, no es esto todo hay algo más, la diferencia entre aminoglucósidos y el resto se ha explicado por al menos tres mecanismos todos tienen que ver con la inihibición de síntesis proteica simultáneamente actuando. La síntesis proteica es un proceso de corte y pegue de aminoácidos en cadena, está el sistema ribosomal bacteriano donde llega el ARNm, tiene un aminoacil ARN de tranferencia, hay dos sitios donde se unen los subsecuentes aminoacil del ARNt: primero un sitio A (aceptor) y luego un sitio P (peptidil), el inicio de la síntesis en las bacterias se da en una formil metionina que llega al sitio P. El paso de por cada uno de estos sitios es sincrónico, de manera que no puede devolverse. Al agregarse otro aminoacil ARN de transferencia el sitio A de la primera molécula de la cadena ya no estará disponible, posteriormente se pegan otras y así se va dando la elongación de la cadena Hay enzimas que realizan el proceso de elongación, el corte y pegue, entonces cuando pasan al sitio de salida hay un terminador de cadena se forma la cadena se da el arreglo 3D y ya tiene función. Todo esto fue para decir que la diferencia está en que los bacteriostáticos afectan en un único evento en ese proceso de síntesis, en cambio los aminoglucósidos lo van a hacer en tres momentos diferentes simultáneamente entoces estos si mtan a la bacteria porque está siendo atacada en diferentes momentos de la síntesis y simultáneamente.

  • Sulfas y trimetoprim tienen efecto antifolato.

Eficacia


Eficacia: Se refiere a que si hay o no respuesta. No se refiere al tipo de respuesta. Si hay respuesta, esto implica que la cepa es sensible. Por el contrario, si no hay respuesta, es insensible o resistente.

Se mide con el método del disco, a mayor halo mayor mejor porque está diciendo que no hay crecimiento bacteriano dice si hay inhibición o no. Además está el método dilucional, aunque en la actualidad los métodos más modernos una maquinita lo lee. En el caso del método dilucional, que implica la presencia o ausencia de bacterias, ante reducciones en concentración de un antibacteriano. Se dice que ante la necesidad de diluciones mayores (mayor concentración de antimicrobiano), la capacidad antimicrobiana es peor. De aquí sale el concepto de MIC

Concentración inhibitoria mínima (CIM) Mínimo requerido en sangre, para obtener el efecto inhibitorio osea que no haya crecimiento. Entonces, a menor MIC es mejor porque se requiere menor concentración para inhibir el crecimiento

Esto lo dijo en una clase vieja: las dos condiciones en las que un bacteriostático se podría comportar como un bactericida son:

  • Cuando su concentración mínima inhibitoria es muy baja

  • Cuando son cepas muy sensibles o susceptibles

Mecanismos de acción generales:


Bactericidas

  • Beta lactámicos, bacitracina en etapas más iniciales y vancomicina (vanco actúa en etapas más tardías) tienen que ver con la síntesis o la formación de las capas de peptidoglicanos.

    • Gram+ se diferencia de los Gram- en la pared: el grosor es mayor en los Gram +.

  • Polidixinas: tienen que ver con lo que es más interior, es como efecto detergente, hace poros en la membrana y produce inestabilidad.


  • Antibacteriano

    Mecanismo de acción

    β- lactámicos

    Afectan la pared celular

    Bacitracina, Vancomicina

    Afectan la pared celular

    Polimixinas

    Afectan la membrana celular

    Aminoglicósidos, Macrólidos, Clindamicina, Cloranfenicol, Tetraciclina, Oxazolidinona, Estreptogramina

    Afectan la síntesis proteica

    Sulfas, Trimetoprim, Rifamicina, Imidazólicos (Metronidazol), Inhibidores de Girasas quinolonas (Fluoroquinolonas)

    Afectando ADN/ARN
    Tetraciclinas: ya más internamente, se dice que actúan como antagonistas del sitio A, produciendo que se detenga el proceso de elongación de la cadena. Hay cambios en la cantidad de aminoácidos de la cadena, lo que pasa es que su efecto depende de en qué momento de la síntesis entra, depende del pedazo que no se sintetizó para tener efecto, o si se afectó la composición 3D por la cantidad de aminoácidos que hagan falta.

  • Cloranfenicol, eritromicina y clindamicina: están juntos porque tienen un mecanismo de acción casi similar, lo que hacen es (durante la síntesis hay un cambio de lugar de los aminoácidos de sitio A al sitio P, hay translocación y a su vez liberación de la cadena) el proceso del paso de sitio A al P lo realizan enzimas, todo ese complejo enzimático puede ser inhibido por estos tres antibióticos, entonces es un efecto similar a las tetraciclinas.

  • Aminoglucósidos: es bactericida, una vez que entra se adosa al sistema ribosomal y para explicar su efecto se han planteado 3 mecanismos:

  1. Terminación precoz de la lectura de la cadena. La puede terminar anticipadamente o abruptamente.

  2. Errores de lectura: recordemos que la lectura es en tripletas, el aminoglucósido llega a una parte del sistema ribosomal y puede hacer que en la lectura de salte tripletas y al hacer una mala lectura puede saltarse aminoácidos que, si esos eran indispensables, no va a ser funcional.

  3. Además puede favorecer que se incorpore un aminoácido o no.



  • Rifampicina: lo veremos en la parte de TB

  • Los demás después los veremos, metronidazol que es un nitroimidazol, también están inhibidores de las girasas como las fluoroquinolonas, estos afectan el ADN, todos bactericidas.

  • Sulfametoxazol y trimetoprim: por separado tienen efecto principalmente bacteriostático, pero si se dan juntos tienen efecto bactericida, esto es una interacción dinámica de tipo sinergismo.

Por cada mecanismo de acción existe al menos un mecanismo de resistencia, y aquí juega un papel importante el sistema de porinas, ese sistema de porinas en las bacterias se comporta en las bacterias con potencial de bombas de eflujo, lo que hacen es sacar lo que entra.

Posibles mecanismos de resistencia:


Las posibles acciones que pueden tomar las bacterias son: esto no lo dijo es de una clase vieja

  • Bloqueando el sistema de porinas. se presenta principalmente (no exclusivamente) en gram negativos.

  • Presencia de β-lactamasas. Rompen el anillo β-lactámico de los antimicrobianos.

  • Cambiar sitio de unión. Al cambiar el sitio de unión, el antimicrobiano ya no tiene receptor al cual unirse.


criterios de selección


Cuál antibacteriano escoger? O en su defecto cuál no? No están en orden, pero tienen relación jerárquica.

  • Identificación etiológica: ejemplo, meningitis neonatal, le entramos con una aminoglucosido: gentamicina o amicacina estos porque muchos son Gram - o puede asociarse con ampicilina, esta para cubrir por Lysteria.

  • Sitio de infección: la vía de administración depende de que tan profundo o extenso sea el proceso infeccioso, las características del tejido, si hay perdida de integridad, si no es superficial y se ha sobreinfectado.

  • Características Individuales: Lo primero a tomar en cuenta es el sexo ¿es hombre o mujer?. Por ejemplo existe la posibilidad de que sea una mujer embarazada o dando lactancia materna. Todos los medicamentos pueden pasar en cierto grado por la leche materna al lactante, no importa tanto la cantidad que llegue sino que, esa determinada cantidad pequeña o grande que llegue, pueda causar un efecto toxico o nocivo de relevancia clinica.

  • Idiosincrasia: reacciones individuales, propias de cada individuo. Una actividad idiosincrática es la deficincia de G-6-PDH en la presencia de TMS, no hay manera de prevenirlo, solamente exponiéndose se sabra si le va a dar o no,inclisive en grupos de individios con muy poca variabilidad genetica unos desarrollan la reaccion otros no. Particularidad que tenga un individuo.

  • Caracteristicas del Antibacteriano: Eficacia, tipo de efecto o los efectos adversos. En cuanto al tipo de efecto, si tenemos una bacteria productora de toxinas y esas son más estables en comparación con otras que pasa si únicamente detenemos crecimiento? todavía se pueden producir toxinas o las que ya estaban ser causantes de enfermedad. Otro factor esencial es la farmacocinética y farmacodinamia. Por ejemplo, los aminoglicósidos son nefrotóxicos, su vía de salida es renal entonces se acumulan y eso es señal que hay algo mal, no se está depurando y se vuelve un círculo vicioso.

  • Monitorización: Podemos ver los efectos adversos por ejemplo los aminoglucosidos usando prubas de funcion renal antes (ver si hay que hacer ajuste de dosis o si del todo no se puede usar el farmaco) , durante (valorar como estaen el momento) y despues (para ver si hace efectos adversos). Se puede monitorizar por niveles sanguíneos con niveles picos (Cmáx y valles Cmin). Cmáx se mide 30-60 minutos después de la administración parenteral no de una vez por que hay que esperar a que se de la distribucionTambién pruebas de función hepática se pueden usae


  • Aminoglicósidos:

    RENAL

    Azitromicina:

    BILIAR

    Cefazolina:

    RENAL, igual que cefepime, ceftazidime

    Ceftriaxone, ciprofloxacina, claritromicina:

    RENAL Y BILIAR

    Eritromicina:

    BILIAR, solamente si es IV altas dosis.

    Levofloxacina:

    RENAL

    Linezolida:

    METABOLISMO

    Metronidazol:

    BILIAR

    Nafcilina:

    BILIAR

    Penicilina G:

    RENAL

    Piperacilina:

    RENAL

    Vancomicina:

    RENAL

    Ticarcilin:

    RENAL

    TMP-SMX:

    RENAL Y BILIAR

    Quinup/ dalfopristina:

    METABOLISMO
    Asociaciones e interacciones: si tenemos un medicamento con alta unión a proteínas como los AINES. Penicilina con Probenecil, o penicilina con aminoglicósido ya que utilizan similar ruta de salida entonces alguna de ellas, o las dos, se pueden quedar mas tiempo y con dosis subsecuentes se puede causar acumulacion de estos y mayor toxicidad.

Ruta de salida principal de los AB

Precaución en los de eliminación renal si hay falla renal.

Si desconocemos de que tan severa es la falla renal de un paciente, siempre que tengamos un antibacteriano que usa la via renal, aunque sea renal-biliar hay que tener mucha precaucion.

categoría – riesgo embarazo


  • X: no se puede utilizar en embarazo.

  • D: el beneficio de su uso se tiene que ser justificado ate los riesgos.

  • C: pueden ser administrados solamente si el posible beneficio deseado justifica el riesgo potencial.

  • B: El uso se acepta, generalmente, durante el embarazo.

  • A: pueden ser prescritos durante el embarazo.

Causantes de Malformaciones y teratogenidad

  • Aminoglicósidos: posible toxicidad del VIII PC. Manifestacion como sordera o problemas del balance y propiocepcion.

  • Cloranfenicol: Síndrome del Niño Gris. Ya casi no se usa.

  • Fluoroquinolonas: artropatía en animales inmaduros. Advertencia: precaución en niños y adolescentes donde se da el mayor crecimiento.

  • Claritromicina: teratogenicidad en animales

  • Ertapenem: Disminucion de peso en animales.

  • Metronidazol: posible carcinogénesis.

  • Sulfas: hemólisis

  • Tetraciclinas: decoloración o alteración dental por competencia con calcio.

  • Vancomicina: se desconoce.



triángulo isósceles 1


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