Síntesis: Flucitosina

• 
  Directamente creando poros e imperfecciones en esa membrana  los poliénicos tipo anfotericina B o nistatina.
  

• 
  Indirectamente, vamos a tener dos grupos más que afectan su síntesis, el efecto neto va a ser parecido pero no es por medio de formación de poros si no por déficit de ergosteroles, entonces aquí se subclasifican en:
  

• 
  Alilaminas donde se incluyen la terbinafina y la naftifina  inhiben una enzima (escualeno epoxidasa) en el paso inicial de síntesis de ergosterol
  
• 
  Azoles como el ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol, etc  En pasos posteriores (C-14-α-desmetilasa), disminuye la producción de ergosterol y, por tanto, la integridad de esa membrana fúngica va a estar debilitada, además hay acumulación de los precursores de síntesis del ergosterol, los cuales son tóxicos directamente sobre la célula fúngica.
  

• 
  En el interior, vamos a tener los que afectan síntesis:
  
  • 
    Flucitosina. en algunos textos la pueden encontrar como la 5-flucitosina porque es el precursor de la 5-fluorouracilo (5FU) que tienen actividad citotóxica porque se usa de antineoplásico, entonces ese mismo efecto puede estar en las células fúngicas.
    
  • 
    Griseofulvina. In vitro tiene actividad antifúngica, clínicamente ese efecto no es tan importante. In vitro interfiere en procesos de mitosis, entonces se une sobre la tubulina, microtúbulos y evita la separación en el proceso mitótico, pero en la parte clínica, una vez que es administrada, la griseofulvina tiene una altísima afinidad sobre las células productoras de queratina, entonces se quedan adosadas firmemente y esa es la teoría de la “pintura antihongos” que lo que hace es evitar que crezcan los hongos.
    

• 
  Anfotericina B: se administra de forma parenteral
  
• 
  Fluconazol: Ya sea en solución oral o en formulación sólida (cápsula/tableta)
  
• 
  Itraconazol: Cápsulas
  
• 
  Terbinafina: uso tópico y oral
  
• 
  Naftifina: uso tópico
  
• 
  Clotrimazol: uso tópico [no confundir con Cotrimoxazol, que es otro nombre de TMP+SMX]
  
• 
  Griseofulvina: Solución oral, dermatomicosis (Para uso en EBAIS)
  
• 
  Ketoconazol: Tabletas ranuradas (Para uso en EBAIS)
  
• 
  Nistatina: Suspensión para uso oral (Para uso en EBAIS)
  

Poliénicos

Anfotericina B

• 
  Altísima unión protéica, esto es otra limitante.
  
• 
  Tiene metabolismo hepático
  
• 
  Su excreción es urinaria y compleja, dependiente de la función renal; bifásica en el sentido de que en las primeras 24-48 horas sale la gran mayoría y el resto puede irse saliendo en meses. Esto nos dice que la dependencia en cuanto a excreción depende de la función renal; donde hay que ajustar dosis en aclaramientos de creatinina bajos.
  

1. 
   Derivados de la administración IV:
   

• 
  Escalofríos
  
• 
  Fiebre
  
• 
  Vómitos
  
• 
  Cefalea
  
• 
  Dolor en sitio de administración
  
• 
  Flebitis
  
• 
  Aracnoiditis (intratecal)
  
• 
  Anemia
  

• 
  Se ha visto que disminuye con premedicación ya sea con esteroides o analgésicos que pueden ser desde acetaminofén hasta AINEs. Si se pasan rápido es más propenso a que ocurran estos eventos. Entonces habitualmente la administración de Anfotericina B tiende a ser en infusión.
  

2. 
   Derivados por la Molécula en Sí:
   

• 
  Nefrotóxicidad: tiende a disminuir si se hidrata. Habitualmente un litro de solucion fisiológica un poco antes y durante la administración disminuye la nefrotoxicidad.
  

• 
  ¿Tienen que ponerse el suero y el fármaco juntos? Anfotericina B es incompatible con soluciones que no sean glucosadas. Entonces si fuesen dos bolsas de suero diferentes pero fueran por la misma vía se podría metabolizar esa Anfotericina B. Es incompatible con soluciones salinas, entonces la fisiológica, la mixta no deben de usarse, preferiblemente se diluye en solución glucosada al 5%. Entonces se tiene que hidratar apropiadamente a esa persona para disminuir el efecto nefrotóxico y tiene que hacerse idealmente por vías separadas.
  
• 
  Otro detalle es si la formulación de Anfotericina B no viene protegida contra la luz. Se utiliza protección en toda la vía desde la bolsa hasta la entrada. En el mejor de los casos ya viene con bolsa y vías protegidas, ya el material es resistente.
  
• 
  Otro aspecto importante es el diámetro del acceso venoso porque al venir acomplejado con desoxicolato, si utilizáramos vías de calibre delgado, conociendo lo complejo de la estructura, se puede quedar atrapados. Entonces en filtros cuyo diámetro es inferior a 0.22 micras tiende a quedarse atrapada una importante cantidad de Anfotericina B.
  

• 
  La interacción con otros medicamentos nefrotóxicos pueden hacer este efecto más peligroso:
  
  • 
    Hematotoxicidad.
    
  • 
    Hepatotoxicidad.
    

• 
  Principalmente contra la gran mayoría de micosis sistémicas:
  

Azoles

Este es uno de los grupos de moda, los cuales se pueden utilizar para gran cantidad de cosas tanto sistémicas como localizadas.

Existen dos grupos de azoles antifúngicos: IMIDAZOLES Y TRIAZOLES. La diferencia básica entre ellas es que el triazol tiene 3 N, la importancia de esto tiene que ver con su eficacia (triazol supera a imidazol).

El mecanismo de acción es por la inhibición de C- 14 α desmetilasa, familia de CPY, por lo que un principal efecto de los azoles es la INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. Tienen mayor especificidad los triazoles (mayor espectro). Son fungostáticos y fungicidas a la vez, según patógeno, y según si es imidazólico o triazólico. Triazoles son más fungicidas que fungostáticos

Dentro de los efectos adversos tenemos la inhibición enzimática que puede aumentar concentraciones de diferentes fármacos. Otro es la hepatotoxicidad con los imidazólicos en comparación con los triazólicos (Esto no exime a triazoles a causar este efecto). Como el tratamiento de micosis es prolongado, se recomiendan pruebas de función hepática antes de iniciarlo.

Los que tiene la CCSS son FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, KETOCONAZOL Y MICONAZOL.

Características	Imidazoles	Triazoles
Fármacos	Ketoconazol Miconazol Clotrimazol	Fluconazol Itraconazol Voriconazol
Espectro / Eficacia		
Fungostático	Sí	Sí
Fungicida	No	Sí
Efectos Adversos		

Cada uno tiene una fortaleza. Por ejemplo si observamos en el fluconazol la razón LCR:P (LCR:Sangre), es el que ofrece mayor relación. Esto quiere decir que existen algunas micosis sistémicas cuya primera indicación va a ser fluconazol, por ejemplo Criptococosis meníngea. Itraconazol es el que tiene mayor espectro. Voriconazol y posaconazol son triazoles contra micosis multiresistentes.

Lo tradicional en la batería es itraconazol o fluconazol, itraconazol se prefiere por su amplio espectro pero si es SNC, se prefiere fluconazol.

Fluconazol es más fuerte inhibiendo CYP2C9 y 2C19, y más débil con 3A4. Además se puede observar los citocromos que inhiben los otros fármacos de la imagen. El problema de esto es la cardiotoxicidad, ya que hay muchos medicamentos que pueden causar problemas como QT prolongado los cuales son sustrato de 3A4 y en algunos casos de 2C.



Cualquiera de los de este cuadro puede incrementar cuando se combina con un azol, importantemente triazoles, ya que tienen mayor afinidad en cuanto a inhibición de C- 14 α desmetilasa (familia de CPY). Algunos importantes son el midazolam, estatinas, antihipertensivos, antidiabéticos orales, fexofenadina, etc., por lo que hay que tener mucho cuidado.



Estos son algunos medicamentos que, más bien, disminuyen la concentración de los azoles.

Alilaminas

TERBINAFINA (LAMISIL): Es la más conocida. Permite tanto uso oral como tópico. También está NAFTIFINA.

Para dermatofitos, dermatomicosis, son superiores a los azoles en eficacia (menor duración de tratamiento, menor requerimiento de dosis, menor porcentaje de recidivas), solamente que son más costosos. A nivel privado sí son una buena elección (no hay en CCSS).

Efectos adversos

1. 
   Si la administración es IV: flebitis, tromboflebitis, dolor al ejercicio.
   
2. 
   Flushing por respuesta tipo histamina.
   
3. 
   Hepatotoxicidad.
   

Del cuadro anterior menciona que en Aspergilosis el azol que se prefiere es el voriconazol, ya que el fluconazol presenta alta probabilidad de falla. Y que además hay que observar lo que se había dicho antes de que el itraconazol es el azol que presenta mayor espectro y que por lo tanto esta indicado en más micosis.

ANTIPARASITARIOS

Del Capítulo 50:

• 
  ANFOTERICINA B en leishmaniosis, no como primera indicación pero es el que más se usa (creo que dice eso).
  
• 
  METRONIDAZOL contra protozoarios y bacterias anaerobias.
  
• 
  ESTIBOGLUCONATO SÓDICO en leishmaniosis.
  

Todo esto hay en el seguro.

Del capítulo 51:

• 
  BENZIMIDAZOLES tenemos ALBENDAZOL, TIABENDAZOL y la famosa IVERMECTINA. Los otros (PRAZIQUANTEL, NICLOSAMIDA, PIPERACINA, PIRANTEL/OXANTEL) no hay en la caja pero hay que conocer algo de ellos.
  

Benzimidazoles

TIABENDAZOL, MEBENDAZOL, ALBENDAZOL.

El más utilizado en Costa Rica es albendazol (Zentel está hecho con albendazol), ya que en cuanto a biodisponibilidad, albendazol supera a mebendazol. En otras latitudes como Estados Unidos, se prefiere mebendazol porque se supone que su menor absorción le confiere menor toxicidad y menor efecto sistémico. Respecto a su absorción el orden es: mebendazol < albendazol < tiabendazol. Entonces con respecto a toxicidad, será el tiabendazol quien tenga más efectos adversos sistémicos por absorberse más. En el seguro hay tiabendazol y albendazol.

Su mecanismo de acción es diverso:

• 
  Inhiben síntesis de microtúbulos (inmovilización del helminto).
  
• 
  Desacopla transporte de glucosa del helminto.
  
• 
  Efecto larvicida (quiste hidatídico, cisticercosis, ascariasis, uncinarias) y ovicida (ascaridiasis, ancilostomiasis, triciuriasis).
  

EFECTOS ADVERSOS

Albendazol:

• 
  Sintomatología GI.
  
• 
  Toxicidad hemática.
  
• 
  Tratamiento de neurocisticercosis. En este caso se prefiere albendazol sobre praziquantel, a pesar de que el cisticerco no es un nemátodo. Esto es por cuestión de toxicidad y con penetración en LCR, que es mejor con albendazol. El problema con tratar el neurocisticerco es que la muerte del cisticerco en un lugar poco común (cerebro) da liberación de sustancias y mucha toxicidad. El uso de tiabendazol por ejemplo al tener mayor absorción da más toxicidad.
  

Mebendazol:

• 
  Sintomatología GI.
  
• 
  Toxicidad hemática.
  
• 
  Reacción de hipersensibilidad.
  

Tiabendazol:

• 
  Mayor toxicidad que las anteriores.
  

PIPERACINA

Uso afuera del seguro.

• 
  Manejo en ascariasis (90% en 2 días)
  
• 
  PO; tmáx 2-4h; t1/2 2-6h; Exc R sin cambios
  
• 
  Bloqueo de ACh en placa mioneural del parásito en mamíferos → leve efecto bloqueante en placa motora
  
• 
  Contraindicado en pacientes con FR/FH o con historia de epilepsia o tratornos neurológicos crónicas
  

PIRANTEL

El problema del pirantel es que en el caso de trichuriasis hay que combinarlo con oxantel.

• 
  Solo o en combinación con oxantel
  
• 
  Moderado efecto sobre uncinarias
  
• 
  Efecto luminal (poco absorbido)
  
• 
  Estimulante gangliónico (libera ACh + inhibe ACE) → parálisis espástica
  
• 
  ~20% ADV → leves, transitorios
  

IVERMECTINA

Es el tratamiento de elección en casos de estrongiloidiasis y oncocercosis. Y es alternativo en escabiasis. La CCSS tiene.

• 
  Mezcla de ivermectina B1a y B1b
  
• 
  PO; Cpmáx 50μg/L; tmáx 4h (12mg); Vd 50L; t1/2 16h; E= fecal
  
• 
  Nematicida y parasiticida x parálisis flácida (↑ GABA)
  
• 
  Amplio margen de seguridad (no atraviesa BHE)
  

PRAZIQUANTEL

Manejo de parasitosis por céstodos y tremátodos. En el seguro se utiliza albendazol.

• 
  No útil en quiste hidatídico ni fascioliasis
  
• 
  PO; Cpmáx 0,2-2μg/mL; tmáx 1-3h; t1/2 0,8-1,5h; Exc R>Biliar
  
• 
  Aumento de permeabilidad al Ca+2  contracción y muerte
  
• 
  Contraindicado en cisticercosis ocular  daño irreversible
  

NICLOSAMIDA

Manejo de parasitosis x céstodos.

• 
  Efecto luminal (poco absorbido)
  
• 
  Cesticida x inhibición de fosforilación oxidativa
  
• 
  Efectos adversos infrecuentes, leves, transitorios
  
• 
  Liberación de huevos del céstodo → cisticercosis
  

DEL DOCUMENTO QUE SUBIÓ AL AULA VIRTUAL QUE SE LLAMA Handbook of Antimicrobial Therapy, REVISAR ENTRE LAS PÁGINAS 222 Y 273, PRINCIPALMENTE DARLE ÉNFASIS A ASCARIS LUMBRICOIDES, ENTOROBIOS VERMICULARIS, LARVA MIGRANS MUCOCUTÁNEA Y VISCERAL, STRONGYLOIDES STERCOLARIS, GIARDIA, AMEBAS Y CISTICERCOSIS, DOSIS PEDIÁTRICAS Y DE ADULTOS.

REVISAR ADEMÁS, EN EL MISMO FOLLETO, CATEGORÍA DE RIESGO DE EMBARAZO, EN LAS PÁGINAS 381 A 396.