Los Errores Congénitos del Metabolismo(ecm) son enfermedades genéticas basadas en una alteración de una proteína o de una enzima que hace que un proceso
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CRIBADO NEONATAL INTRODUCCIÓN Los Errores Congénitos del Metabolismo(ECM) son enfermedades genéticas basadas en una alteración de una proteína o de una enzima que hace que un proceso metabólico quede bloqueado. Aunque su incidencia individual es baja, la creciente y continua descripción de nuevas enfermedades (más de 700 en el momento actual) hace que consideradas en su conjunto no sean infrecuentes: uno de cada 800 recién nacidos (RN) vivos nace con un ECM y el 50% de ellos desarrolla la enfermedad durante el período neonatal. Por otra parte debido a que la frecuencia de las causas clásicas de cuadros clínicos neonatales (anoxia, infección…) disminuyen gracias al progreso de la medicina perinatal, las enfermedades metabólicas constituyen cada vez más una de las causas importantes de patología en el RN. El avance en el cribado metabólico neonatal con la técnica de la espectrometría de masas en tándem permite realizar un perfil metabólico de varios de los trastornos más importantes del metabolismo intermediario; no obstante, en muchas ocasiones llegamos al diagnóstico por la sospecha clínica. Tabla I. Criterios que debe satisfacer una enfermedad para ser incluida en un programa dedetección precoz neonatal financiado por el Sistema Público de Salud. “Comittee on Screening for Inborn Errors of Metabolism, Genetic Screening : Programes, Principles and Research (1975). National Academy of Sciencies, Washington DC.” 1. La enfermedad cursa con morbilidad mental o física severa y/o mortalidad si no se diagnostica en el periodo neonatal. 2. La búsqueda clínica mediante un simple examen físico no es efectiva y no identifica la enfermedad en este periodo. 3. Existe un tratamiento efectivo disponible. 4. El tratamiento precoz mejora significativamente el pronóstico. 5. La enfermedad tiene una incidencia relativamente elevada: > 1 por 10.000-15.000 recién nacidos. 6. Existe un test analítico de cribado, rápido, sencillo, fiable y de bajo coste. En España, según los datos actualizados a diciembre de 2006, presentados por la Asociación Española de Cribado Neonatal , de los 21 centros de cribado existentes en España todos llevan a cabo la detección de hipotiroidismo congénito e hiperfenilalaninemias, 5 centros realizan el cribado de la hiperplasia suprarrenal congénita, 1 centro realiza la detección del déficit de biotinidasa, 6 centros realizan la detección de fibrosis quística y un centro usa la tecnología de espectrometría de masas en tandem aplicada al cribado neonatal. OBTENCIÓN DE LA MUESTRA. La muestra se obtiene habitualmente una muestra de sangre capilar obtenida mediante punción del talón del recién nacido impregnando un papel absorbente con un volumen estandarizado. El momento óptimo de la obtención de la muestra es controvertido. Anteriormente se carecía de métodos de cribado con la calidad necesaria para poder analizar de forma fiable pequeñas cantidades del metabolito diana. Para la detección de la fenilcetonuria se requería que transcurriera un tiempo suficiente de aporte proteico para alcanzar unos niveles de fenilalanina suficientes para ser detectados. En la actualidad, existen métodos que permiten detectar niveles de fenilalanina bajos (< 2.5 mg/dl) permitiendo realizar la detección de fenilcetonuria a partir de las 48 h de vida sin que el aporte proteico sea una condicionante a la hora de obtener la muestra. El cribado endocrino-metabólico neonatal debe aspirar a garantizar una cobertura del 100 %,lo que sólo puede conseguirse si la extracción se realiza antes del alta de la maternidad. Por ello la Comisión de Errores Metabólicos congénitos de la Sociedad de Bioquímica Clínica y Patología Molecular recomienda que, como norma general, la extracción de sangre del talón debe realizarse tan pronto como sea posible a partir de las 48h de vida recomendando dos estrategias alternativas según los diversos condicionantes geográficos y de infraestructura de cada comunidad autónoma para garantizar la cobertura al 100% de los recién nacidos de su área: – Extracción única. A partir de las 48 h de vida del recién nacido, con alimentación proteica instaurada, ya sea por vía enteral o parenteral, obteniéndose una sola muestra para la detección de hipotiroidismo, fenilcetonuria, hiperplasia suprarrenal congénita, drepanocitosis y fibrosis quística. – Extracción doble. La primera extracción a partir de las 48 h de vida, antes del alta hospitalaria, para detección de hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, drepanocitosis y fibrosis quística; y la segunda a partir del cuarto día de vida para la detección de fenilcetonuria. Desde 1995 en los recién nacidos prematuros, se recomienda una segunda toma en papel a los 14 días de vida y en los muy prematuro (menores de 27 semanas), al alta hospitalaria. Asimismo, en la actualidad se acepta que la función tiroidea pueda estar compensada entre los dos gemelos, resultando un falso negativo en el caso de ser uno de ellos hipotiroideo congénito. De los datos que se presentan se deduce la necesidad de repetir la prueba a los 14 días en todos los nacimientos gemelares. En los últimos años algunas Comunidades han incorporado la espectrometría de masas en tandem automatizada como método de cribado metabólico neonatal. La Espectrometría Espectrometría de Masa en Tandem (EMT) es un procedimiento por el cual se pueden identificar en forma temprana, una gran cantidad de enfermedades metabólicas, simultáneamente, que ponen en riesgo la calidad de vida futura del recién nacido. Mediante esta técnica es posible realizar un “perfil metabólico” en la misma gota de sangre desecada, a partir del cual se descartan al menos 32 de los EIM, muchos de los cuales son adecuadamente tratables. En la CAM el Cribado Neonatal:
PROTOCOLO PARA TOMADE MUESTRAS DE SANGRE DE TALÓN Introducción La sangre obtenida por punción de talón es una mezcla de sangre arterial, venosa y capilar con líquido intersticial e intracelular en la que la mayor proporción corresponde a la sangre arterial. Indicaciones Su obtención esta indicada cuando se precisan pequeñas cantidades y no sea posible la punción venosa, para estudio de gases o para muestra de papel secante para estudios de enfermedades metabólicas.  Contraindicaciones Su obtención esta contraindicada en cualquier zona del pie que no se corresponda con los bordes laterales posteriores, en los dedos, por estar el hueso a menos de 1,5 mm y en zonas de punción previa, edematosas, inflamadas, cianóticas, con mala perfusión o infectadas.La muestra obtenida no es valida para VSG, cultivos o estudio de coagulación. No es segura para contajes celulares o para potasio sino fluye espontáneamente sin compresión. Material necesario • Guantes. • Lancetas estériles o sistema automático de punción. Técnicas para disminuir el dolor • Chupete. • Solución de sucrosa al 2% 2 ml.  • Crema anestésica. • Paracetamol. • Lanceta mecánica. Procedimiento • Colocar al niño, a ser posible, con los pies más bajos que el resto del cuerpo. • Precalentar la zona a 42°C durante 3 minutos y aplicar masaje suave. • Limpiar con alcohol de 70°. No usar povidona porque interfiere para el potasio, fósforo, bilirrubina y ácido úrico. • Secar; el no secado interfiere con la glucosa y produce hemólisis.  • Puncionar en la zona adecuada: bordes posteriores laterales del talón • Usar lanceta de 2,4 mm para neonatos a término y lanceta de 1,5 mm para prematuros. Aunque hay lecho capilar entre 0,35 y 1,6 mm con la punción de 2,4 mm la muestra es mayor no hay riesgo de lesión en hueso ni nervio. • Si es para muestra de papel secante, no tocar los círculos del papel. se debe limpiar la primera gota de sangre con una gasa estéril, dejar que se forme una nueva gota grande de sangre y que ésta caiga sobre el papel absorbente, de forma que la sangre se absorba y llene el círculo por completo con una sola aplicación. Debe aplicarse la sangre solamente en 1 de los lados del papel. Ambos lados deben ser examinados para asegurarse de que la sangre ha traspasado uniformemente el papel. No es recomendable el procedimiento, relativamente extendido, de recoger la gota grande con capilar y, posteriormente, dejarla caer sobre el papel sin tocarlo, ya que este método aumenta el número de muestras sobresaturadas, motivo por el cual el laboratorio tiene que reclamar una nueva extracción de sangre. El riesgo de rascar y levantar parte de la fibra del papel con el capilar es considerablemente alto. Todo ello repercute negativamente en la calidad del proceso. Debe evitarse tocar o manchar las gotas de sangre con agua, desinfectantes, jabones o alcohol, para evitar cualquier tipo de contaminación e interferencias. Dejar secar los círculos de sangre en una superficie horizontal plana no absorbente que esté seca y limpia, durante al menos 1 h a temperatura ambiente (15-22 ºC). Evitar la luz solar directa. Las muestras, una vez obtenidas, deben enviarse al laboratorio lo antes posible, a poder ser dentro de las 24 h siguientes a la extracción. Complicaciones • Respuestas terapéuticas inadecuadas por resultados incorrectos. • Celulitis u osteomielitis. • Quemaduras. • Hematoma. • Nódulos calcificados que aparecen 1-2 meses después. • Daño del nervio. • Dolor. • Hemorragia. DETECCIÓN DEL HIPOTIROIDISMO. El hipotiroidismo congénito se define como la situación resultante de una disminución congénita de la actividad biológica tisular de las hormonas tiroideas, bien por producción deficiente, ya sea a nivel hipotálamo -hipofisario (hipotiroidismo central), o a nivel tiroideo (hipotiroidismo primario), o bien por resistencia a su acción o alteración de su transporte en los tejidos diana (hipotiroidismo periférico). El hipotiroidismo congénito tiene una importancia extraordinariaen el niño por su potencial repercusión sobre su desarrollo intelectual, dado que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral durante las etapas prenatal y postnatal. El hipotiroidismo congénito es la causa de retraso mental prevenible más frecuente. Desde que se iniciaron los programas de detección precoz los objetivos prioritarios han sido: alcanzar la cobertura total, instaurar el tratamiento lo antes posible y obtener el menor número de falsos negativos. La frecuencia de la enfermedad 1/3500 RN vivos justifica la existencia de un programa de cribado neonatal; enfermedad que diagnosticada precozmente y puesto el tratamiento dentro del primer mes de vida, han mostrado coeficientes de inteligencia dentro de los límites de la normalidad, sin presentar problemas de aprendizaje y crecimiento satisfactorio . El cribado sistemático neonatal se basa en la determinación del nivel de TSH en sangre obtenida del talón de los recién nacidos y depositada en cartulinas de papel de filtro. El nivel de TSH, por definición está siempre elevado en el hipotiroidismo primario. El estudio de confirmación de los casos positivos o dudosos se realiza mediante la medida de los niveles séricos de T4 libre que habitualmente está descendido pero que en algunos casos puede ser normal, y de TSH que está elevado. Ambas determinaciones confirman el diagnóstico de hipotiroidismo. La ecografía y gammagrafía tiroidea, medida de la concentración sérica de tiroglobulina, determinación del título de anticuerpos antitiroideos y yoduria esclarecen la etiología. El objetivo principal de los programas de cribado neonatal es evitar el retraso mental. Actualmente se persigue, además, que los niños afectos de hipotiroidismo congénito lleguen a alcanzar su potencial intelectual, es decir que tengan un CI no solo normal sino igual al de los niños sanos, evitar o paliar secuelas neuropsicológicas. DETECCIÓN DE FENILCETONURIA La fenilcetonuria es el mas frecuente de los trastornos metabólicos hereditarios que resulta en una alteración de la fenilalanina hidroxilasa, encargada de convertir la fenilalanina a tirosina en el hígado conjuntamente con su cofactor la tetrahidrobiopterina (BH4) también utilizada por otros sistemas enzimáticos. La eliminación de fenilpirúvico por orina, puesta de manifiesto por su efecto reductor capaz de pasar las disoluciones de las sales férricas (marrón) a ferrosas (verde), fue la prueba que permitió en 1934 definir la enfermedad en niños afectos de retraso mental no filiado hasta entonces. El déficit de esta enzima da lugar a un acúmulo patológico de fenilalanina que da lugar a alteraciones estructurales del sistema nervioso central, con interferencia en el proceso de maduración cerebral, en la migración de los neuroblastos y en la estratificación del córtex condicionando la aparición de un retraso psicomotor y un deterioro intelectual severos e irreversibles en poco tiempo. Estos trastornos pueden prevenirse si se instaura una dieta pobre en fenilalanina. Pero este tratamiento dietético ha de iniciarse en los primeros días de vida y antes de que aparezcan los síntomas clínicos. Los programas de screening en el recién nacido y el tratamiento dietético ha modificado drásticamente su pronóstico. Su herencia es de tipo autosómica recesiva y su frecuencia oscila entre 1/4000-40.000 nacidos vivos. El gen responsable de la enfermedad se ha localizado en el cromosoma 12 (12q24.1). La fenilcetonuria no contraindica la lactancia. Los lactantes fenilcetonúricos alimentados con leche materna complementada con fórmula pobre en fenilalanina en las cantidades que determinan los controles analíticos mantienen un mejor control de la enfermedad. La madre fenilcetonúrica también puede amamantar a su bebé, manteniendo un adecuado control dietético. SCREENING DE LA FIBROSIS QUÍSTICA. La fibrosis quística es una enfermedad autonómica recesiva cuya prevalencia varía de 1/2.000 a 1/ 4.000 nacidos vivos. Clínicamente se caracteriza por una anomalía exocrina generalizada con una anormal viscosidad de las secreciones que ven de esta forma dificultada su eliminación acumulándose en los conductos excretores llevando a una obstrucción pulmonar crónica, infecciones y alteraciones digestivas. Está producida por una mutación del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) ubicado en el brazo largo del cromosoma. Se conocen más de 700 mutaciones para el gen de la CFTR. La más frecuente es la delta F508 que en España representa un 50% de todas las mutaciones. Se estima que una de cada 25 personas es portadora de la enfermedad. La tripsina se encuentra elevada en edades tempranas de la enfermedad debido a la obstrucción de los conductos pancreáticos exocrinos y estas cifras se mantienen altas al cabo de los 28 días de vida en los pacientes afectos de la enfermedad. La determinación se realiza mediante el análisis en sangre seca. La detección puede realizarse mediante técnicas de radioinmunoensayo (RIA), inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA) o enzimoinmunoensayo (ELISA). Dependiendo del método utilizado los valores obtenidos pueden tener diferentes interpretaciones en cuanto a las cifras de normalidad. Con el DELFIA se consideran normal la concentración por debajo de 60 ng/ml. Los resultados falsos positivos de esta determinación pueden ser debidos a la raza o el estado de portador. En cuanto a los falsos negativos se ven influenciados por la edad de realización de la prueba y por la presencia de íleo meconial. Como método de screening es un método sensible pero con insuficiente especificidad, por lo que se ha adoptado de forma más generalizada un protocolo en dos etapas para reducir el número de falsos positivos y mejorar el valor predictivo positivo. No existe un consenso acerca de la estrategia a utilizar y como consecuencia se observa una elevada variabilidad entre los diferentes programas de cribado. Hay sólo dos estudios randomizados controlados comparando los resultados a largo plazo en niños diagnosticados por cribado neonatal o por su sintomatología clínica en ellos se comprueba que aunque la detección neonatal de FQ ofrece una oportunidad potencial de mejorar el pronóstico respiratorio, parece que son la existencia de insuficiencia pancreática y las infecciones respiratorias los factores que marcan dicho pronóstico, y que el diagnóstico precoz perse no asegura que sea mejor. SCREENING DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA. La prevalencia en España es de alrededor de 1/15000. Es debida generalmente a la ausencia o disminución del enzima 21 hidroxilasa que da lugar a un bloqueo en la síntesis de cortisol con aumento secundario de la síntesis de andrógenos y virilización del feto. Se produce asimismo con mucha frecuencia un cuadro de pérdida salina hacia las dos semanas de vida. El tratamiento con hidroxicortisona estabiliza el problema y permite un crecimiento normal. En algunos casos se precisa añadir mineralcorticoides. Se debe recoger a partir de las 48 horas de vida para que tenga el máximo beneficio ya que, antes se pueden producir muchos falsos positivos. CRIBADO DREPANOCITOSIS La anemia falciforme, fenotipo FS, es la más común de las hemoglobinopatías estructurales. Es un trastorno hereditario causado por la presencia de hemoglobina S (HbS), resultado de una mutación puntual que afecta al codón 6 de la cadena betaglobina. En condiciones de hipoxia, se produce la polimerización de la HbS y da lugar a crisis vasoclusivas y a anemia hemolítica.Debido a que los fenómenos de inmigración han aumentado considerablemente en España y a que la mayoría de los inmigrantes pertenecen a poblaciones de riesgo para distintas hemoglobinopatías. La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria de los glóbulos rojos. Las personas con anemia falciforme tienen hemoglobina anormal, la proteína contenida en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno hacia todo el organismo. La hemoglobina anormal hace que los glóbulos rojos adopten la forma de una letra C (como una hoz) y que se endurezcan. Normalmente, los glóbulos rojos son redondos y flexibles y se desplazan fácilmente por los vasos sanguíneos. Los glóbulos rojos endurecidos se atascan en los vasos sanguíneos pequeños, interrumpiendo la irrigación sanguínea y causando dolor y, a veces, daños en los órganos. Los glóbulos rojos falciformes mueren y se descomponen más rápidamente que los glóbulos normales, lo cual produce anemia. La sintomatología es variada: Anemia. Las personas con anemia falciforme tienen una cantidad menor de glóbulos rojos. En consecuencia, pueden ser pálidas y les falta el aire y se cansan fácilmente. Infecciones. Los bebés y niños pequeños que padecen anemia falciforme son más propensos a contraer graves infecciones bacterianas, como neumonía y meningitis (infección de la membrana que reviste el cerebro). Las infecciones son la principal causa de muerte entre los niños que padecen anemia falciforme pero el número de casos fatales se ha reducido considerablemente desde que los médicos comenzaron a tratar a estos niños con penicilina (un antibiótico) para prevenir estas infecciones. Es importante que los bebés y los niños con anemia falciforme reciban las vacunas infantiles regularmente. La vacuna Hib (Hemophilus influenzae b) y la vacuna neumocóccica (Prevnar®) ayudan a protegerlos contra infecciones bacterianas que podrían poner en riesgo su vida. Se recomienda la aplicación de estas vacunas a todos los bebés desde los dos meses de edad. Los niños con anemia falciforme deben recibir vacunas adicionales, como:
Episodios de dolor. Éste es el síntoma más común de la anemia falciforme. BIBLIOGRAFÍA
Antonio Losada Martínez. Servicio de Neonatología. H. Infantil. Virgen del Rocío de Sevilla
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