Filtros solares y fotoprotección biológica
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| FILTROS SOLARES Y FOTOPROTECCIÓN BIOLÓGICA Lorenzo Pons Gimier Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya =========================================================== * CONSIDERACIONES GENERALES.- Una excesiva exposición al sol de las pieles blancas de raza caucásica puede crear muy diversos problemas sanitarios y estéticos. Esta situación es menos conflictiva en las razas orientales de piel “amarilla”, ya que carecen de pigmentos melánicos en su epidermis, pero poseen un estrato corneo muy engrosado que les protege con eficacia de la radiación solar. Las razas que poseen la piel de color negro, debido a un elevado y persistente contenido en melaninas, también sufren menos problemas que las pieles blancas cuando se exponen a radiaciones solares intensas y continuadas. Es curioso constatar que la raza blanca se halla geneticamente desprotegida ante la agresión solar, ya que tan solo a medio plazo sintetiza y distribuye los pigmentos melánicos que se expresan de forma constitutiva en las pieles de color negro, y precisa de mucho tiempo para engrosar su epidermis hasta niveles que aporten la fotoprotección queratínica que caracteriza a muchas razas orientales. Para evitar los daños actínicos, bien conocidos por los científicos de los países occidentales, las personas de piel blanca se aplican sobre su piel formulaciones que contienen filtros solares. Un uso adecuado de estos productos permite eludir de forma satisfactoria el molesto eritema solar que se manifiesta, en las zonas cutáneas expuestas, a las 24 horas de la irradiación. A pesar de esta medida de precaución, es evidente que los resultados alcanzados son poco satisfactorios, especialmente entre los individuos que poseen un fototipo bajo. Cuando las condiciones climáticas lo permiten, muchas personas desarrollan unos hábitos de vida que valoran el deporte al aire libre, el bronceado cutáneo, los viajes a países tropicales y un vestuario minimalista. En estas condiciones, incluso con una aplicación teóricamente razonable de productos solares, los riesgos sanitarios y estéticos siguen manifestándose. En un trabajo recién publicado, realizado por científicos del Departamento de Dermatología de la “Université de la méditerranée” (Marsella), los autores consideran que los filtros solares no constituyen la mejor medida protectora frente a la radiación solar, aunque estos sean la protección casi exclusiva utilizada por millones de personas durante su vacaciones y su tiempo libre. Se discute si los filtros solares aportan una barrera óptima y estable frente a todo el espectro UV, en especial frente al UVA, ya que su radiación se considera decisiva en los procesos de carcinogénesis cutánea. También se discute el comportamiento de los consumidores que se exponen al sol, ya que los filtros evitan el eritema y animan a muchas personas a prolongar su estancia en la playa, para conseguir un intenso bronceado, al cual se atribuye una valoración supuestamente saludable. Pero no se discute el hecho de que casi siempre el filtro solar se aplica en cantidades muy inferiores a las que recomiendan los laboratorios que los comercializan para garantizar el factor de protección solar. Ni se discute que los usuarios no se lo aplican con la frecuencia necesaria y de una forma homogénea. Su estudio, realizado con voluntarios humanos sometidos a control clínico, consideró que existen dos aspectos que son importantes para muchas personas: el elevado precio de los filtros que poseen un SPF alto (ya que se seleccionaron voluntarios de piel muy blanca) y el hecho de que la información aportada en el producto no era fácilmente comprensible. Por este motivo seleccionaron un primer grupo de 118 voluntarios, a los cuales se entregó el producto solar adecuado a su fototipo de forma gratuita, para que lo utilizaran tal como indica el prospecto, durante todo el tiempo que estuvieran expuestos a la radiación solar. Y a otros 118 voluntarios, cuyos fototipos eran muy próximos a los del primer grupo, que también recibieron el producto solar adecuado a su fototipo de forma gratuita, pero con una explicación adicional que les permitiera una mejor comprensión de la forma de aplicación y de su importancia para lograr una protección eficaz frente a los riesgos actínicos. A pesar de recibir el producto solar de forma completamente gratuita, la determinación de las cantidades aplicadas cada día de exposición al sol por cada uno de los 236 voluntarios, permitió conocer que el peso medio utilizado por todos ellos se situaba en tan solo 0,75 mg/cm2. Esta cifra es muy inferior a los 2 mg/cm2 aplicada al panel de voluntarios cuando se determinó in vivo el SPF del producto utilizado. Los datos aportados en este estudio demuestran que son demasiadas las personas que usan los filtros solares de una forma insuficiente para su protección, incluso y sobre todo cuando su aplicación evita el eritema solar. Esto significa que el tejido cutáneo recibe, de una forma crónica pero en principio imperceptible, dosis preocupantes de energía solar. A nivel de tejido, a nivel celular y a nivel molecular se producen numerosas reacciones que a largo plazo pueden inducir graves daños. Por todo ello, al margen de una posible valoración de las complejas formulaciones en las que se incorporan los filtros químicos y físicos autorizados por los legisladores, parece inexcusable la búsqueda de ingredientes capaces de interferir en las reacciones y en las vías metabólicas que la radiación energética del UV desencadena en las células y en las moléculas de la matriz extracelular cutánea. Desde hace años este planteamiento, que se puede denominar “fotoprotección bioquímica”, está presente en los investigadores y en las industrias que formulan los filtros solares. La presente revisión pretende sistematizar esta compleja cuestión, resaltando los aspectos más significativos, tanto si son conocidos desde hace tiempo como si corresponden a investigaciones recientes. ============================================================== * PROCESOS OXIDATIVOS DEL METABOLISMO CUTANEO.- La vida de los seres superiores, a nivel del mar se desarrolla en un medio gaseoso que equivale a una presión de oxígeno de 160 mm. de Hg. Los estudiosos consideran que la vida aerobia es responsable de que en un ser humano adulto cada día transiten por su cuerpo alrededor de un millón de millones de moléculas de oxígeno. Pero, en contraste con esta realidad, en el interior de los billones de células que forman el ser humano solo se puede y debe detectar una presión de oxígeno equivalente a 2 mm de Hg. El metabolismo de los seres humanos requiere la energía que se origina a partir de sus procesos aeróbicos internos. Esta realidad es posible porque existe una ingesta de alimentos y seguidamente una combustión controlada de los mismos. La respiración aporta al organismo O2 vehiculizado por las moléculas de oxihemoglobina y la nutrición aporta al organismo glucosa y otras moléculas que sufrirán oxidaciones liberadoras de energía. La glicolisis que se produce a nivel celular libera en el citosol moléculas de piruvato, las cuales son transportadas hasta la matriz de las mitocondrias. Dos moléculas de ácido pirúvico se forman a partir de una molécula de glucosa mediante la actividad de dos moléculas de nicotina adenina dinucleótido reducido (2NADH) y el aporte energético de 2 moléculas de ATP. Cuando el sustrato es el ácido láctico se requiere una molécula de nicotina adenina dinucleótido (NAD), el cual resulta reducido (NADH) para formar una molécula de ác. pirúvico. El ác. málico también es un sustrato adecuado, ya que en presencia de una molécula de nicotina adenina dinucleótido fosfato (NADP), la cual resultará también reducida (NADPH), se formará una molécula de ác. pirúvico. Cada célula humana posee centenares e incluso millares de mitocondrias, que actúan como centrales energéticas suministrando las moléculas de adenosin trifosfato (ATP) que precisan sus actividades metabólicas. Las mitocondrias son orgánulos de tamaño reducido, pero que se caracterizan por poseer ADN mitocondrial carente de histonas (formado tan solo por unos pocos genes que codifican 13 proteinas diferentes) y dos membranas lipídicas que generan tres espacios celulares: el espacio citoplasmático extra mitocondrial, un espacio entre membranas, situado en una posición periférica, y un espacio interno conocido como matriz mitocondrial y limitado exclusivamente por una membrana interna continua pero que posee numerosos pliegues. Las moléculas de ác. pirúvico que alcanzan la matriz mitocondrial se incorporan al ciclo de Krebs en forma de Acetil CoA o en forma de ácido oxalacético (previa incorporación de CO2 y consumo de una molécula de ATP), y dan origen a moléculas de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH) y de flavina adenina dinucleótido reducido (FADH2). Estas dos moléculas son las principales puertas de entrada que posibilitan la incorporación de sustratos a las denominadas cadenas respiratorias que se asientan en la membrana mitocondrial interna. La membrana interna también está formada por una bicapa de moléculas lipídicas cuya zona hidrófoba central retiene de forma ordenada y secuencial a cinco complejos proteicos que se asoman simultáneamente a la matriz y al espacio entre membranas. El complejo 1 está formado por reductasas del NADH, moléculas de flavín mononucleótidos y moléculas FeS. Las reductasas eliminan del NADH un protón (H+) que se introduce en el complejo 1 y retornan a la matriz la molécula resultante NAD, mientras que la molécula de FMN captura otro protón (H+) de la matriz y la proteína FeS transfiere dos electrones (2e-) a la ubiquinona (también denominada Coenzima Q10 :CoQ) que se halla conectado con el complejo 2 situado en posición contigua. Los dos protones (2H+) liberados por el complejo 1 son transferidos al espacio entre membranas. Su origen es el resultado de una actividad deshidrogenasa sobre diferentes sustratos, en especial piruvato, glutamato, malato e isocitrato. Seguidamente el complejo 2, poseedor de una succinato deshidrogenasa, elimina los dos protones (2H+) y los dos electrones (2e-) del FADH2, reteniéndolos, y retorna a la matriz la molécula resultante FAD. Estos dos protones (2H+) y los electrones son transferidos al complejo 3, el cual se halla situado en posición contigua. De nuevo una actividad deshidrogenasa actúa en la matriz para formar, a partir de sustratos adecuados, en especial succinato, acil-CoA y glicerol-3-fosfato, las moléculas de FADH2 que ceden sus protones al complejo 2. El complejo 3, formado por dos citocromos (cyt c1, cyt b) y por una proteína FeS, transfiere los dos protones (2H+) recibidos al espacio entre membranas y los electrones a una molécula de citocromo c (cyt c) que se halla en la membrana (en contacto con el espacio entre membranas), intercalada entre los complejos 3 y 4 de la cadena respiratoria. El complejo 4, formado por dos citocromos (cyt a y cyt a3) recibe 2e- del citocromo c e incorpora dos protones (2H+) que suministra de nuevo la matriz mitocondrial, los cuales son liberados al espacio entre membranas, pero retiene momentáneamente los electrones (2e-). El complejo 5, último de la cadena, es una ATP sintetasa , formada por un conjunto de unas 15 cadenas proteicas, que posee una base hidrófoba integrada en la membrana, un pedúnculo situado en la matriz y un dominio enzimático globular inmerso en la matriz mitocondrial. La base hidrófoba y el pedúnculo constituyen un canal de entrada de protones desde el espacio entre membranas. Los seis protones liberados por la cadena respiratoria transitan por este canal y alcanzan el dominio enzimático, que resulta activado. En esta situación, 3 moléculas de adenosina difosfato (3ADP) son capturados por el complejo 5, así como 3 grupos fosfato (3P), con lo cual se forman 3 moléculas de ATP que son transferidas a la matriz mitocondrial. Simultáneamente el complejo 5 libera en la matriz mitocondrial los protones que han circulado por el canal (y activado a la ATP sintetasa), y el complejo 4 libera en la matriz mitocondrial los electrones que han circulado a través de los citocromos de la cadena, lo cual sitúa a estos átomos en contacto con moléculas de oxígeno. De esta forma la actividad enzimática de la citocromo oxidasa favorece la siguiente reacción química: ½ O2 + 2e- + 2H+ ----------------> H2O. Por tanto, los 6 protones y 6 electrones liberados en la matriz dan lugar a la formación de 3 moléculas de H2O. Y el complejo 5 de la cadena respiratoria aporta a la matriz mitocondrial 3 moléculas energéticas de ATP. Mediante este procedimiento las mitocondrias incorporan a la célula, en forma de moléculas de ATP, el 90% de la energía que requiere su actividad metabólica. Este sofisticado mecanismo presenta un reducido porcentaje de fallos, ya que se considera que un 5% del oxígeno consumido escapa al control enzimático de la citocromo oxidasa, con lo cual las moléculas de oxígeno incorporan un electrón procedente de la cadena respiratoria y se convierten en un radical libre oxidante: el anión superóxido. Por todo ello las cadenas respiratorias mitocondriales son una importante fuente de moléculas de anión superóxido. En determinadas circunstancias, por ejemplo a consecuencia de la energía que transfieren los fotones UV, las moléculas de oxígeno pierden un electrón de su orbital externo, con lo cual se convierten en otra importante molécula oxidante, denominada oxígeno singulete. Las moléculas que poseen un electrón desapareado en su orbital más externo, incluido el anión superóxido, desarrollan una gran capacidad de reaccionar con otras moléculas próximas, en su necesidad de recuperar la estabilidad. Pero el anión superóxido posee una vida media muy corta y por tanto no es previsible su difusión hasta zonas alejadas de su lugar de formación. Experiencias in Vitro han demostrado que fuera de los sitemas biológicos que lo han formado, este radical es capaz de dañar células, membranas, enzimas e incluso destruir bacterias. Cualquier átomo que posea en su orbital externo un electrón desapareado se puede unir a otro átomo que se halle en esta misma situación, mediante el llamado enlace covalente, con lo cual ambos átomos comparten los electrones de sus orbitales externos, forman una molécula que es mucho mas estable y mucho menos reactiva. Así, una molécula de O2 se forma a partir de dos átomos de O que poseen cada uno un electrón desapareado. En realidad cualquier molécula, si “recibe” una energía adecuada a la que posee uno de sus enlaces covalentes (responsables de la unión entre los dos átomos), puede sufrir la rotura de este enlace, lo cual da lugar a la formación de dos fragmentos moleculares que poseen electrones desapareados. Entonces la molécula ha desaparecido como tal, pero ha generado dos radicales libres. En la matriz mitocondrial las cadenas respiratorias son responsables de que aparezcan aniones superóxidos. Su reactividad propicia la producción de diferentes moléculas que poseen una importante capacidad oxidante, conocidas como “especies reactivas de oxígeno” (abreviadamente ROS). En el siguiente cuadro se presenta su vía de formación y su normal denominación: ----------------------------------------------------------------------------------------------- O2 + e- ---------> O2 Anión superóxido O2 + H+ --------> HO2 Radical hidroperóxido 2O2 + 2H+ ----> O2 + H2O2 Peróxido de hidrógeno O2 + H2O2 ---> O2 + OH- + OH Anión hidroxilo y radical hidroxilo ------------------------------------------------------------------------------------------------ * VIAS OXIDATIVAS EN LOS MECANISMOS DEFENSIVOS CUTÁNEOS.- Al margen de la agresión actínica, la piel desarrolla vías oxidativas constitutivas destinadas a combatir cualquier agresión de microorganismos patógenos. Los procesos infecciosos cutáneos, sean de origen microbiano, fúngico o vírico, desencadenan complejos mecanismos de defensa que casi siempre finalizan mediante la fagocitosis de los microorganismos e incluso de las células que han resultado afectadas. Esta labor requiere la previa liberación de moléculas ROS oxidantes, en primer lugar anión superóxido y agua oxigenada, y seguidamente radicales hidroxilo. Pero también se forman “especies reactivas de nitrógeno” (RNS), en especial el radical gaseoso monóxido de nitrógeno (NO). Este oxidante procede del aminoácido arginina, que actúa como sustrato de una “inducible” sintasa específica activada (iNOS). Todos estos radicales provocan daños en los microorganismos que favorecen su fagocitosis por las células especializadas. Muchas infecciones provocan por parte de los queratinocitos la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, la expresión de moléculas de adhesión y finalmente la liberación de “chemoquinas” que reclutan a diversos tipos de células sanguíneas (eosinófilos, neutrófilos, monocitos) capaces de implicarse implacablemente con los macrófagos en su labor destructiva (fagocitosis). Estas células sanguíneas en tránsito también utilizan sus propias moléculas oxidantes para combatir el proceso infeccioso. Las moléculas ROS son muy sensibles a los iones ferrosos (FE++), ya que en presencia de estos cada molécula de agua oxigenada genera un anión hidroxilo y un radical hidroxilo. Evidentemente el ión ferroso se oxida y por tanto se convierte en ión férrico. Esta actividad catalizadora es importante, y requiere que parte de los 4000 iones férricos (Fe+++) que se almacenan en una macromolécula de ferritina (un complejo proteico formado por 24 subunidades) sean reducidos a iones ferrosos y seguidamente liberados. Este proceso requiere la presencia de moléculas de anión superóxido (que se convierten en moléculas de oxígeno y pierden su actividad oxidante) y el simultáneo impacto de fotones UV. Los “beneficios” que puede suponer la reducción de moléculas de anión superóxido comportan la aparición de una intensa capacidad catalizadora de los iones ferrosos, ya que estos propician la rápida formación de las especies reactivas mucho mas agresivas, antes citadas. * CONTROL CUTANEO ANTIOXIDANTE MEDIANTE SISTEMAS REDOX.- Las moléculas antioxidantes actúan secuestrando átomos de oxígeno de otras moléculas, con lo cual los antioxidantes se oxidan, pero así combaten la oxidación de otras moléculas biológicas lábiles, que se mantienen reducidas. Pero el antioxidante posee otra vía de acción, ya que puede liberar átomos de hidrógeno, los cuales reducen las moléculas oxidadas, aunque con ello también dan lugar a la oxidación del antioxidante. Todas los oxidantes, sean o no radicales libres, pueden producir diversos daños a las moléculas celulares y a las macromoléculas extracelulares. Principalmente interaccionan con: proteínas y provocan su oxidación lípidos y provocan su peroxidación ADN y provocan diversos daños. La diversidad e intensidad de los cambios producidos dependen de la situación del sol en el firmamento, de las dosis de radiación UV, del tiempo de exposición, de las longitudes de onda, del fototipo cutáneo que posee la persona expuesta, etc. El estrés oxidativo que se produce en el tejido cutáneo puede activar a determinados “factores de transcripción”, especialmente si son muy sensibles a los cambios inducidos por el sistema REDOX. Esta activación se manifiesta sobre todo en el NF-kappaB (factor nuclear kappa B) y en el AP-1 (el complejo “activator protein-1” formado por c-Fos y c-Jun). El radical hidroxilo, considerado especialmente agresivo, se forma principalmente en las mitocondrias, donde el anión superóxido entra en contacto con el agua oxigenada. En colaboración con las restantes moléculas ROS, y coincidiendo con la agresión de los fotones UV, se producen numerosas alteraciones en el metabolismo celular y cutáneo, entre las cuales es preciso destacar las siguientes:
Algunas de estas actividades, cuando coinciden con la formación de ROS y de NOS, pueden ser muy beneficiosas para destruir virus y microorganismos invasores, para eliminar células infectadas y para destruir células que han sufrido mutaciones genéticas pro-cancerígenas. Otras son responsables de la formación de un eritema transcurridas 24 horas de la insolación, y casi todas ellas inciden en las vías responsables de aparición de los cánceres cutáneos. Estos dependen sobre todo de una defectuosa reparación de los daños sufridos por las bases del ADN, ya que los fallos en los mecanismos de “excisión” y “sustitución” provocan mutaciones de los genes afectados, que se perpetúan cuando se produce su replicación. Un buen ejemplo lo tenemos en el gen supresor de la tumoración (la proteína p53), ya que la agresión actínica puede provocar mutaciones de tipo C--->T o de tipo CC--->TT, que se detectan en la p53 de las células implicadas en la queratosis actínica y en la mayoría de los cánceres cutáneos no melánicos. Pero en condiciones metabólicas normales las oxidaciones incontroladas pueden provocar graves daños a nivel molecular, celular y del propio tejido cutáneo. Por todo ello la epidermis y la dermis poseen una importante actividad antioxidante, tanto de tipo químico como enzimático, que normalmente debe ser capaz de anular este tipo de agresiones. La via enzimática es muy importante, ya que mediante la actividad de la superóxido dismutasa (SOD, en especial dependiente del Mn), el anión superóxido se dismuta en agua oxigenada. Esta molécula no es un radical libre pero su elevada capacidad oxidativa requiere que se halle bajo el control de diversos enzimas, como son la glutation peroxidasa y la catalasa. Se considera que en las mitocondrias el control antioxidante del peróxido de hidrógeno lo realiza sobre todo la glutation peroxidasa, y que la actividad antioxidante de la catalasa es mas intensa en los peroxisomas (donde oxidasas y flavoprotein deshidrogenasas producen agua oxigenada). La tiorredoxin reductasa también posee actividad antioxidante que bloquea la toxicidad de las moléculas ROS. La actividad de todos estos enzimas es más elevada en la epidermis que en la dermis. Las moléculas antioxidantes más significativas del tejido cutáneo son el tocoferol alfa y gamma y los tocotrienoles (vitamina E), la ubiquinona (Coenzima Q 10), el glutation reducido (GSH), al ácido úrico, el ácido dehidroascórbico y el ácido ascórbico (vitamina C). Todos estos antioxidantes están presentes en la epidermis humana, donde su nivel de actividad es, proporcionalmente, muy superior al que se puede detectar en la dermis. Debe destacarse el hecho de que en la epidermis exista 10 veces más ácido úrico que en la dermis y 6 veces más ácido ascórbico y glutation. El glutation es un tripéptido (glicina / cisterna / ác. glutámico) y la actividad de sus enzimas reguladores depende de la presencia de selenio. La mayor actividad antioxidante de la epidermis es debida a que en esta es mas intensa la radiación solar (UVB + UVA) y mas densa y compacta la presencia de células viables proliferantes que deben ser protegidas. Los antioxidantes requieren la presencia de enzimas y/o moléculas capaces de recuperarlos, ya que su actividad normal comporta su oxidación, con lo cual dejan de proteger al tejido cutáneo. A modo de ejemplo, el glutation reducido forma un dímero oxidado cuando se unen dos moléculas a través de un puente disulfuro, ya que así pueden ceder 2 H+ y crear un entorno reductor, con lo cual destruyen los lipoperóxidos y convierten al peróxido de hidrógeno en agua. Pero el dímero de glutation oxidado solo puede recuperar su actividad antioxidante si una glutation reductasa captura 2 H+ que son cedidos para romper el puente disulfuro y liberar dos moléculas de GSH. Merece un comentario especial la existencia de proteínas ricas en azufre, que coexisten con las queratinas en las células epidérmicas. Conocidas como metalotioneinas, se han identificado como pequeñas proteínas, de unos 60 aminoácidos, en las cuales más de la mitad son cisteinas. Estos aminoácidos normalmente aportan una actividad antioxidante, al igual que el glutation, ya que pueden formar puentes disulfuro y en consecuencia liberar átomos de hidrógeno que crean un ambiente reductor. Pero se ha comprobado que las metalotioneinas pueden actuar como quelantes de metales, formando complejos gracias a la presencia de los numerosos grupos tioles que poseen las cisteinas. La identificación de tres isoformas de metalotioneinas en la epidermis coincide con la expresión de diferentes queratinas a nivel basal y granuloso, ya que las isoformas 1 y 2 se sitúan en los queratinocitos proliferantes, mientras que la isoforma 4 se encuentra en los queratinocitos que se hallan en pleno proceso de diferenciación. También se ha detectado una expresión incrementada de metalotioneinas en la piel sometida a la irradiación solar. El hecho de que la radiación UV también estimule la presencia de metales como los iones ferrosos (que aceleran la expresión de ROS), de cobre (directamente relacionado con la actividad tirosinasa y la síntesis de melaninas) y de Zn/Mn (directamente relacionados con la actividad SOD) permite suponer que las metalotioneinas regulan la adecuada presencia de estos metales, catalíticos y cofactores de algunas de las actividades enzimáticas decisivas en el metabolismo epidérmico. =========================================================== * ENERGIA SOLAR A NIVEL CUTANEO.- |
