V. Hormonas y Antagonistas Hormonales




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fecha de publicación29.01.2016
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Viridiana García Ficha 11 Subtema 5

QUIMIOTERAPIA DE LAS NEOPLASIAS.




CALIFICACIÓN:

I. Agentes AlquilantesMostazas Nitrogenadas: MECLORETAMINA, CICLOFOSFAMIDA, MELAFAN, CLORAMBUCIL,

MOSTAZA DE URACILO.

Etilenimidas: TRIETILENMELAMINA, TRIETILENTIOFOSFORAMIDA, HEXAMETILMELAMINA.

Alquilsulfonatos: BUSULFAN.

Nitrosureas: CARMUSTINA, LOMUSTINA, ESTREPTOZOTOCINA.

Triazenos: DACARBAZINA.
II. Anti-MetabolitosAnálogos del Ácido Fólico: METOTREXATE.

Análogo de las Pirimidinas: 5-FLUORACILO, CITARABINA (ARA-C).

Análogos de las Purinas: 6-MERCAPTOPURINA, TIOGUANINA, FOSFATO DE FLUDARABINA,

PENTOSTATINA, CLADRIBINA.
III. Productos Naturales Anti-Mitóticos: PACLITAXEL (TAXOL).

Alcaloides de la Vinca: VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINORELBINA.

Epipodofilotoxinas: ETOPÓSIDO, TENIPÓSIDO.

Antibióticos: DACTINOMICINA, DAUNORRUBICINA, DOXORRUBICINA, MITOXANTRONA.

Bleomicinas: BLEOMICINA, PLICAMICINA, MITOMICINA.

Enzimas: L-ASPARGINASA.
IV. Compuestos Misceláneos: CIS-PLATINO, HIDROXIUREA, PROCARBAZINA, MITOTANO.
V. Hormonas y Antagonistas Hormonales

Corticoesteroides: PREDNISONA.

Progestágenos: CAPROATO DE HIDROXIPROGESTERONA, ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA,

ACETATO DE MEGESTROL.

Estrógenos: DIETIL-ESTILBESTROL, ETINIL-ESTRADIOL.

Anti-Estrógenos: TAMOXIFENO.

Andrógenos: PROPIONATO DE TESTOSTERONA, FLUOXIMESTERONA.

Anti-Andrógeno: FLUTAMIDA, AMINOGLUTETIMIDA.

GENERALIDADES: Esta Quimioterapia es más complicada que las vistas para Bacterias, Parásitos o Virus. La razón es por que la célula cancerosa tiene su origen en las células normales. Por este motivo el medicamento debe ser mucho más específico para no dañar las células normales.
En general: Todas las enfermedades se curan solas y el Cáncer (CA) no es la excepción. Aunque, su % de curación espontánea es mucho menor comparado con otras enfermedades.
Conceptos Terapéuticos:

  • Planteo de Regímenes de Tx más efectivos para la administración combinada de drogas.

  • El conocimiento de los Mecanismos de Acción de los Anti-Neoplásicos.

  • La mayor comprensión de los Mecanismos de Resistencia a los Anti-Neoplásicos.

  • El  del uso de la Quimioterapia sinérgica (es decir destrucción de micro metástasis y prevención de Neoplasias secundarias), después de la destrucción del Tumor primitivo por cirugía o por radiación.

  • Quimioterapia Neosinérgica ( del volumen de las Neoplasias primarias grandes).

  •  del conocimiento acerca de la Iniciación y la Diseminación del Tumor, e Implantación y Crecimiento de las Metástasis.


Las células cancerosas mueren por 1 de estos 2 mecanismos:

Necrosis: Cuando los vasos sanguíneos que irrigan al Tumor son insuficientes por su crecimiento.

Apoptosis: Muerte celular programada (pero a las células cancerosas se les “Olvidó” morir).

Se detiene el crecimiento celular por: Interrupción de alguna de sus funciones bioquímicas.
El organismo tiene procesos naturales que lo defienden del Cáncer: El Factor de Necrosis Tumoral (FNT) y las Interleucinas (IL).
Objetivo de la Quimioterapia: destruir la mayor cantidad de células tumorales. 1º Tx Subletal (dosis máxima) y luego Tx Secuencial.

Por Ejemplo: este ejemplo es algo ideal y pocas veces se da tal cual.

Tumor de 1 kg = a 1 x 1012 de células, se usa un medicamento que mate un 99.9% 

Quedando un Tumor de 1 gr = a 1 x 109 de células. Luego se usa un medicamento que mate un 99.9% 

Quedando un Tumor de 1 mg = a 1x106 de células. Luego se usa un medicamento que mate un 99.9%. 

Quedando un Tumor de 1 mcg = a 1x103 de células. Luego se usa un medicamento que mate un 99.9% 

El resto que se encargue el cuerpo.

Algunos tumores malignos son considerados como tratables médicamente:

Coriocarcinoma: con resultados positivos en casos incipientes de 90%.

Linfoma de Hodgkin: de un 60 - 70%.

Linfoma de Burkit y Micosis fungoide: resultados óptimos.

Resultados buenos en: Leucemia Aguda del niño, Tumor de Wilms, Sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, CA Testicular embrionario, CA de mama. La Qx + Medicamentos + Radioterapia = pueden dar curaciones totales.
Ciclo de reproducción celular: hay células de alta y baja reproducción

Período Pre sintético: G1 18 hrs.

Síntesis de DNA: S 20 hrs.

Período Post sintético: G2 3 hrs.

Mitosis Celular: M 1 hr.

No Proliferativa: G0 Variable.
Concusiones:

  • Con 1 célula clonal hay Proliferación y Muerte del Px.

  • La Vida ½ del Px es inversamente proporcional al número de células resistentes a la Quimioterapia.

  • El papel del sistema inmune es muy pobre.

  • La Cinética de la muerte celular con Quimioterapia es de 1er Orden.


Farmacocinética:

Distribución: Todos los Anti-Neoplásicos pueden ser desplazados de las Proteínas de Unión por otros Medicamentos y Ác Grasos libres y así  su Toxicidad. Algunos Analgésicos lo desplazan totalmente de sus Proteínas de Transporte. La Fracción libre es la responsable del efecto Terapéutico y Tóxico.
MEDICAMENTOS:

Algunos medicamentos actúan en alguna Fase del Ciclo de Reproducción celular:

Dependientes del Ciclo Celular: Si es administrado en Fase Reproductiva funcional. Si está en Fase No Proliferativa no funciona. Son los Anti-Metabolitos y Alcaloides de la Vinca (Productos Naturales).

Independientes del Ciclo Celular: son las Sustancias Alquilantes y algunos productos Naturales (MITOMICINA, DACTINOMICINA, DOXORRUBICINA, DAUNORRUBICINA, CIS-PLATINO).
Mecanismo De Acción:

Efecto Cronotrópico: Algunos medicamentos tienen Ciclo Circadiano. Los Medicamentos y la Radioterapia son menos Activos y más Tóxicos en la noche que en el día.

Efecto Citotóxico: Inhibe enzimas Reparadoras de DNA. Altera la División celular, Crecimiento y Afección a todas las células Hematopoyéticas y Linfoides.

Efecto Bioquímico: hay agentes…

Bifuncionales: Tienen efecto Citotóxico (enlaces cruzados en las cadenas del DNA).

Monofuncionales: Tienen efecto Mutagénico, Carcinogénico y Teratogénico.
Actividad:

Efecto en Ap Reproductor: Azospermia en el hombre y Esterilidad en la mujer.

Efectos Hematopoyéticos: Pancitopenia.

Efectos sobre SNC: N y V, Convulsiones, Parálisis muscular y Muerte.

Efectos sobre Piel y Mucosas: Vejigas, Ámpulas, Úlceras en mucosa GI, Alopecia irreversible.

I. AGENTES ALQUILANTES
Generalidades: Son sustancias inestables. Requieren de transporte activo para introducirlo a las células neoplásicas, excepto las Nitrosoureas.

Mecanismo de Acción: Ceden sustancias intermediarias químicas muy activas que se unen a las moléculas del DNA por enlaces covalentes. Se unen a grupos Fosfato, Amino, Hidroxilo, Carboxilo, Sulfidrilo e Imidazol. Se unen a átomos con alta especificidad (Ejemplos: El átomo de Nitrógeno 7 de la Guanina es particularmente susceptible a los agentes Alquilantes. Se unen al Nitrógeno 1 de las bases Púricas, al Nitrógeno 3 de las bases Pirimidínicas, Al Nitrógeno 3 de la Citosina o al Oxígeno 6 de la Guanina). Interfieren con la Síntesis de proteínas, produciendo Alquilación de moléculas como RNA y DNA, deteniendo el ciclo celular e induciendo a la Apoptosis. El DNA que no se ha duplicado es más susceptible del que ya se duplicó. La resistencia de las células tumorales se da por su capacidad para reparar el DNA dañado.

Actividad: Independientes del ciclo, pero con mayor acción al inicio de la Fase S y G1. Menos actividad en G2, M. Actúan de manera general en células de alta reproducción (como células Gonadales, Piel, Anexos, Médula ósea, Epitelios, tejido Llinfoide), no solo en los Tumores. Inmunosupresor tisular y humoral. Leucemógenos.

Efectos Colaterales: Son sobre médula, Mucosa GI, Daño en Hígado, Pulmón, Riñón, Gónadas. Fetotóxicos (por ser un organismo en alta reproducción celular).

MOSTAZAS NITROGENADAS
Generalidades: Se utilizaron por 1ª vez en la 1ª GM.

MECLORETAMINA: Sustancia vesicante (produce Vesículas y Ampollas, por eso se usaba en la guerra). Muy Tóxico.

Fc: Absorción: IV. Intraarterial (con cánula en la arteria que irriga al Tumor, porque tiene una Vida ½ muy corta). Oral, no.

Metabolismo: Vida ½: muy corta (minutos).

Eliminación: Renal.

Usos: Combinada con otros medicamentos (Alcaloides de la Vinca, PROCARBACIDA y PREDNISONA): Tx de Linfoma de Hodgkin, CA de Mama y Bronquial.

EC: Si se extravasa produce Necrosis (Tx: Tiosulfato de Sodio al 6 molar infiltrado y Compresas frías para  el daño tisular). Mielosupresión (Trombocitopenia y Leucopenia), N y V.


CICLOFOSFAMIDA: Profármaco. No es vesicante. Se asocia Química y Farmaclogicamente a la AZATRIOPINA (análogo de las Purinas, ver pg 292, Ficha 11 Sub 6).

Fc: Absorción: Oral. IV.

Distribución: Vdist: 0.78 L/kg. UAP: poco.

Metabolismo: Hepático, a hidroxiciclofosfamida que es el compuesto activo (por la Cit P450). Vida ½: 7 hrs.

Eliminación: Renal, metabolito + Acroleína (éste no tiene efecto Anti-Neoplásico).

Monitoreo/Trazador: la serie Granulocítica como trazador de efecto.

Usos: Linfoma no Hodgkin, Linfoma de Burkit, CA de Mama (asociado con METOTREXATE, DOXORRUBICINA, 5-FLUORACILO y Qx), Pulmón, Cérvix (además se usa Qx o Radiación) y Ovario. Leucemia linfocítica, Mieloma múltiple, Neuroblastoma, Retinoblastoma. Inmunosupresor para trasplantes, Artritis reumatoide y Sd Nefrótico,

EC: N y V, Fibrosis pulmonar. Mielosupresión, Cistitis hemorrágica e Irritación de vejiga (producida por la Acroleína). Alopecia (caída de pelo).

Indicaciones: Cistitis hemorrágica: Obliga a administrar *MESNA

*MESNA: medicamento que tiene grupos SH que se unen a la Acroleína.


MELAFAN: No es vesicante. Derivado de la Fenilalanina. Semejante a la CICLOFOSFAMIDA.

Fc: Absorción: Oral. Bd: 20 - 50%.

Distribución: Vdist: 0.45 L/kg. UAP: más del 95%.

Metabolismo: Vida ½: 90 min.

Eliminación: Renal, 50%.

Monitoreo/Trazador: nivel de Leucocitos.

Usos: Mieloma múltiple, Melanoma, CA de Mama y Ovario.

EC: Mielosupresión y no Alopecia.

Vía/dosis: 2 - 4 mg/día hasta que los leucocitos bajen a 2,500.


CLORAMBUCIL: derivado aromático de la MECLORETAMIDA.

Fc: Absorción: Oral, 85 - 100%. Parenteral.

Distribución: Vdist: 0.2 L/kg (LEC). UAP: 99%.

Metabolismo: Vida ½: 1.5 hrs.

Eliminación: Renal.

Actividad: Leucemiógeno moderado gradual, reversible a largo plazo.

Monitoreo/Trazador: con Neutrófilos por debajo de 2,500, el medicamento debe reducirse a la mitad.

Usos: Artritis reumatoide, Anemia Hemolítica Autoinmune, *Macroglobulinemia de Waldenström.

1ª elección: Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).

EC: Mielosupresión.

Vía/dosis: 0.1 - 0.2 mg/kg/día, 1 toma en las mañanas por 3 - 6 semanas.


MOSTAZA DE URACILO:

Fc: Absorción: Oral. Parenteral.

Usos: Linfoma y Enf de Hodgkin.

EC: Mielosupresión (Trombocitopenia y Leucopenia leve).
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