Las Porfirias son desórdenes metabólicos que se producen por fallas enzimáticas en el camino biosintético de las porfrinas. El producto final, el Hemo, ejerce




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fecha de publicación09.02.2016
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1. PORFIRIAS HUMANAS

Las Porfirias son desórdenes metabólicos que se producen por fallas enzimáticas en el camino biosintético de las porfrinas. El producto final, el Hemo, ejerce un efecto feedback negativo sobre la primera enzima, d-aminolevúlico sintetasa (ALA-S1) que es la isoforma hepática regula su síntesis y actividad. Existe también una isoforma eritroide codificada por un gen ubicado en el cromosoma x y que está regulada por el nivel de Fe en el organismo. En las Porfirias la deficiencia parcial, genética ó adquirida, de una de las enzimas del camino conduce a la síntesis reducida de Hemo que desregula al ALA-S1. Como consecuencia de la inducción de la actividad y expresión de la enzima limitante y el bloqueo de un paso específico de la secuencia, se produce la acumulación y excreción aumentada de un patrón característico de intermediarios, responsables de la sintomatología presente en cada Porfiria. Existen 8 tipos de Porfirias, cada una asociada a la deficiencia de una de las enzimas de esta ruta biosintética, después de la primera y regulatoria, ALA-S Se han descripto casos de Porfiria Dual donde coexisten en una misma familia dos tipos de Porfiria con una sintomatología combinada. La prevalencia de las Porfirias varía de 0,5 a 10 por 100.000 habitantes en diferentes poblaciones Son enfermedades raras y dada la inespecificidad de su sintomatología en muchos casos no se llega a su diagnóstico diferencial o se la confunde con otras patologías. Sin embargo, una vez que se sospecha una Porfiria, su diagnóstico en los individuos sintomáticos es relativamente simple y seguro mediante los estudios bioquímicos que permiten determinar qué intermediarios del camino el Hemo están aumentados en plasma, orina y/o materia fecal. No obstante, en remisión, estos valores son menos específicos y sensibles para su detección. En estos casos y fundamentalmente en los portadores asintomáticos (75-80%), los estudios genéticos son la única forma de llegar a un diagnóstico seguro.

Una característica común a todas las Porfirias autosómicas dominantes es su baja penetrancia. Son muy raros los casos de homocigotas ó dobles heterocigotas descriptos los cuales se presentan en general en la niñez y con un fenotipo clínico más severo como consecuencia de una actividad enzimática sustancialmente menor y de los efectos de la insuficiencia de Hemo y/o toxicidad de los intermediarios acumulados.

Las Porfirias son desórdenes genéticamente heterogéneos y se han descripto un gran número de mutaciones diferentes en los genes que codifican las enzimas deficientes en cada una de ellas. La mayoría está restricta a unas pocas familias aunque algunas se han distribuído ampliamente en una población discreta generalmente debido a un efecto fundador.

La herencia de una copia de estas mutaciones disminuye la actividad enzimática en aproximadamente un 50% y la cantidad de hemo sintetizado es suficiente para un funcionamiento normal del metabolismo celular. La presentación clínica parecería entonces requerir de factores adicionales que afecten la biosíntesis del Hemo ya sea aumentando su demanda, produciendo una disminución adicional de la actividad enzimática ó por una combinación de ambos factores. Ese descenso adicional en la actividad enzimática podría ser el resultado de una inhibición directa órgano-específica de la enzima ó provocado por algún factor genético que afecte la eficiencia de la transcripción y/o traducción del alelo en trans como se ha descripto para la PPE en la cual la presencia de polimorfismos juega un rol fundamental en su manifestación. Estos efectos podrían estar influenciados además por genes distintos de aquellos directamente involucrados en la biosíntesis del Hemo como ocurre con el rol descripto para los genes de la Hemocromatosis Hereditaria (HH) en el desarrollo de la PCT. Por otro lado, cuando el individuo se expone a varios factores (drogas, hormonas, estrés, ayuno) que disminuyen aún más el pool de Hemo libre el nivel de de-represión del ALA-S aumenta produciendo una mayor inducción de su actividad y síntesis. Esta disminución adicional del pool de Hemo libre se puede producir ya sea por aumento de su utilización para formar las hemoproteínas necesarias para la detoxificación ó incrementando su degradación por inducción de la Hemo Oxigenasa (HO), de aquí la importancia de estudiar los polimorfismos de las isoenzimas del CYP450 involucrados en la detoxificación de varias drogas porfirinogénicas. Se detallarán los resultados obtenidos en el período.

1.1 Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

La falla enzimática se encuentra a nivel de la enzima Porfobilinógeno deaminasa (PBG-D). Según los datos actuales, la frecuencia de la PAI en la población Argentina asciende a 1:100.000. En este período se estudiaron 6 familias nuevas encontrándose una mutación previamente publicada (del CT, Ser 90 stop) y nueva mutación cuya portadora presentó las tìpicas manifestaciones clínicas y bioquímicas de una PAI. El gen se amplificó por PCR y los productos purificados se secuenciaron automáticamente. El análisis genético indicó la presencia de una mutación puntual en el sitio aceptor de splicing del intrón 8, c.450-2 A>G (IVS 8-2 A>G). Por RT-PCR se puso de manifiesto la deleción de 15 pb debido al uso de un sitio críptico en el exón 9. El estudio familiar indicó que el padre, hermanos mellizos y una hermana son portadores asintomáticos de la Porfiria. Este cambio genético estaba ausente en 100 alelos normales, permitiendo concluír que es el responsable de la PAI en esta familia.

Si bien la mayoría de las 300 mutaciones diferentes descriptas a nivel mundial son privativas de unas pocas familias, la p.G111R está presente en el 52% de las familias argentinas. El objetivo de esta parte del trabajo fue investigar el origen de la elevada frecuencia de esta mutación en nuestra población. Se realizaron estudios bioquímicos de rutina y estudios genéticos por PCR y secuenciación automática. En el CIPYP, se encuentran diagnosticadas bioquímicamente 172 familias PAI, de las cuales 88 se analizaron a nivel molecular, 46 de ellas portan la mutación p.G111R. Se presentan resultados de las últimas 22 familias p.G111R analizadas: de los 103 individuos estudiados, 61 portan la mutación (59%) y de estos últimos, el 65% son mujeres. El 68% de las familias PAI p.G111R pertenecen al Noroeste Argentino y de ellas el 50% corresponden a la provincia de Tucumán. Del total de pacientes portadores de la mutación, el 45% son sintomáticos y de ellos el 85% son mujeres. Entre los portadores latentes, no se observa una diferencia significativa entre sexos. Se analizaron 13 SNPs distribuidos a lo largo del gen, encontrándose variabilidad en 6 de ellos (3119 G>T, 3581 A>G, 3982 T>C, 6479 G>T, 7064 C>A, 7539 C>T). El 100% de los portadores de la mutación p.G111R presentan el haplotipo (GATGAC). En el resto de los SNPs analizados (3651 C>T, 4679 C>T, 6589 A>G, 6761 A>G, 7052 A>G, 7998 A>G, 8003 G>A) no se observó variabilidad (CCAAAGG). Estos datos reflejarían una mayor penetrancia de la mutación p.G111R y un haplotipo común asociado a la misma en la población Argentina.

Estos resultados forman parte de la tesis de Licenciatura de la Sra Gabriela Cerbino
1.1.1. Primer caso de PAI homocigota dominante heteroalélica en Argentina
Se describió el primer caso de porfiria aguda intermitente en heterocigosis compuesta en argentina. Si bien la PAI es una patología autosómica dominante existen reportados seis casos de PAI en homocigosis dominante y heretocigosis compuesta en los cuales se observó una prominente manifestación neurológica y retraso psicomotor y en algunos casos eritrodoncia. Estudiamos una paciente con dolor abdominal y ataques neurológicos característicos de pacientes con PAI que también presentaba síntomas cutáneos leves y eritrodoncia. El objetivo de este trabajo fue analizar bioquímica y genéticamente la probando para establecer un diagnostico diferencial de este caso de Porfiria Los resultados bioquímicos en orina: ALA: 3,4 mg/24h (VN: = 4mg/24h), PBG: 15,5 mg/24h (VN: = 2mg/24h), porfirinas urinarias: 8459 mg/24h (VN: = 250mg/24h), Copro: 19%, Penta: 6%, Hexa:1%, Hepta: 4%, Uro: 70% (VN: 100% Copro); en sangre: IPP: 5,30 a λ 619 nm (VN:=1,30), porfirinas totales 427 μg/100ml GR (VN:150 ± 40 μg/100ml); en materia fecal: porfirinas totales: 655 μg/g seco (30-130 μg/g seco), indicaron la presencia de un componente eritropoyético. El valor de la PBG-D fue de 37,73 U/ml GR (VN: 75,47 ± 11,96 U/ml GR) El diagnóstico genético se realizó en sangre periférica por PCR y secuenciación automática y los resultados indicaron la presencia de dos mutaciones p.G111R y p.E258G en el gen de la PBG-D, poniendo en evidencia un caso de PAI en heterocigosis compuesta. El aumento secundario de la ALA-S llevaría a la acumulación de ALA y PBG en hígado y células eritropoyéticas, donde la síntesis de hemo es sumamente activa, explicando así la acumulación de porfirinas en GR y su llegada a través de la circulación a huesos y tejidos.

Subsidios: UBACYT X253, X304, X195, X165, PICT 09042, PICT0268 y PIP 5263

1.2 Porfiria Variegata (PV)
Surge por una actividad disminuída de la Protoporfirinógeno oxidasa (PPOx) que oxida el PROTOgen IX a PROTO IX. La prevalencia de la PV en nuestro país, según los datos actuales, es de 1:500.000. En este período con el fin de hallar la mutación responsable de la porfiria en pacientes y familiares asintomáticos se diagnosticaron como PV a 14 individuos. Los ensayos se realizaron por PCR del gen de la PPOX, en seis reacciones de amplificación diferentes y posterior secuenciación automática de los fragmentos. De la totalidad de los individuos mencionados, 11 corresponden a familiares de probandos diagnosticados con anterioridad: 4 resultaron normales para la mutación de la familia mientras que los 7 restantes portan la falla genética familiar. Entre los 2 nuevos probandos se encontró en uno de ellos la presencia de la mutación c.1040insT, la cual provoca la aparición de un codón stop prematuro y otras 2 mutaciones nuevas p.Y422C y S76F.

Con el objeto de caracterizar las mutaciones, se comenzó con los estudios funcionales correspondientes de las mutaciones aún no reportadas y de las ya descriptas por nuestro laboratorio en el año 2008: c.101 A>T (p.E34V), c.670 T>G (p.W224G) y c.995 A>T (p.G332A), y 2009: c.277 C>T (S76F). En estos casos el análisis requiere la expresión procariótica de la enzima defectuosa. Para esto se realizaron dos o tres reacciones de PCR secuenciales para obtener, por mutagénesis dirigida, el fragmento codificante del gen de la PPOX mutante. Se optimizaron las condiciones de digestión tanto del fragmento como del vector a utilizar, así como también las condiciones de la reacción de ligación vector inserto.. Con en el producto de esta reacción se tranformaron bacterias E. coli JM109. La actividad de la enzima fue determinada in-vitro, empleando técnicas ya estandarizadas en el laboratorio. Todas las mutaciones disminuyeron la actividad de la enzima en una forma altamente significativa dando valores de actividad residual entre 0 y 4%. Estos datos concuerdan con la función que cumplen estos residuos aminoacídicos en la actividad enzimática. Las mutaciones p.E34V, p.G332A y p.Y422C afectan aminoácidos altamente conservados a través de la evolución mientras que las mutaciones p.S76F y p.W224G cambian residuos algo menos conservados pero presentes en diferentes especies eucarióticas. En la estructura cristalina de la PPOx humnana los aminoácidos E34, S76, W224 y Y422 está, ubicados en zona la zona de unión del FAD, cofactor indispensable para la actividad enzimática. Además E34 y G332 está, directamente involucrados en la unión del FAD y sustrato respectivamente. Además el triptofano estaría probablemente involucrado en la señal de targeting mitocondrial . Estos estudios demostraron claramente el efecto deletéreo sobre la actividad de la PPOX y por lo tanto indican que son las responsables de la PV en estos pacientes. Finalmente no se encontró correlación entre las consecuencias funcionales y la expresión clínica de la Porfirio lo cual es de esperar debido a que otros factores contribuyen a su desencadenamiento.

Otras mutaciones descriptas en el 2008, correspondientes a alteraciones nivel de splicing ya han sido estudiadas por RT-PCR a partir de muestras de sangre de los pacientes sin obtener resultados concluyentes. Es por esto que se confeccionaron los clones necesarios para armar minigenes que contengan y permitan estudiar a dichas mutaciones. En este aspecto, se diseñó y llevó a cabo una PCR específica para cada caso conteniendo la región que involucra la mutación (el exón correspondiente y un fragmento del intrón flanqueante). Estos fragmentos, Fueron introducidos en el vector de clonado pGEM T-Easy, para luego ser subclonados en el vector de expresión correspondiente (pTB minigene). Se optimizaron las condiciones de digestión y la posterior ligación de cada fragmento mutante con el vector de expresión. Con el producto de ligación se tranformaron bacterias E. coli JM109 competentes. La integridad de cada clon fue corroborada por secuenciación automática.

Estos resultados forman parte del Trabajo de Tesis Doctoral de la Lic. XB Granata
Parte de estos resultados han sido publicados:

- Rossetti MV, Granata BX, Giudice G, Parera VE, Batlle A, 2008 Biomed Central, Medical Genetics 9: 54 (doi:10.1186/1471-2350-9-54).

- Méndez M, Granata BX, Mortán Jiménez MJ, Parera V, Batlle A, Enriquez de Salamanca R. - Rossetti MV Characterization of Protoporphyrin Oxidase missense mutations found in Argentinean variegate porphyria patients, enviado al JMID parta su publicación

Subsidios: UBACYT X253, X304, X195, X165, PICT 09042 y PIP 5263
1.3 Porfiria Congénita Eritropoyética

La PCE es una enfermedad autosómica recesiva de la cual sólo se han descripto alrededor de 200 casos. Se produce por una disminución en la actividad de la Uroporfirinógeno III sintetasa (URO-S), que cataliza la formación del URO III, el isómero fisiológico en la biosíntesis del hemo. Se acumulan grandes cantidades de los isómeros de la serie I, no fisiológico, que se oxidan a URO I y COPRO I provocando la lisis de los glóbulos rojos y la liberación de grandes cantidades de porfirinas que se excretan por orina y materia fecal. La URO I acumulada en plasma es la principal responsable de las manifestaciones clínicas: lesiones cutáneas severas en zonas expuestas que pueden llevar a la mutilación de los tejidos, hipertricosis, alopecia, eritrodoncia, síntomas que generalmente se presentan desde el nacimiento, aunque se han descripto 13 casos de manifestación tardía. Estudiamos un paciente diagnosticado con PCE en los primeros meses de vida, cuando presentaba manifestaciones cutáneas leves y un perfil de excreción de porfirinas concordante con dicho diagnóstico. Se detectaron las mutaciones 627ins28/C73R. A los 5 años los resultados de las determinaciones bioquímicas fueron: Porfirinas totales en orina, PTO: 16587μg/24h, VN: = 250μg/24h; índice de porfirinas plasmáticas, IPP: 7,00 λ= 619nm, VN: =1,30 λ=619nm). El niño fue entonces sometido a un transplante de médula ósea, su hermana fue la donante compatible. Inicialmente, se observó una notable mejoría tanto en los valores bioquímicos como en la sintomatología (PTO: 1937μg/24h, IPP: 4,10 λ=619nm), sin embargo, los estudios realizados 2 años post transplante indicaron un aumento del contenido de porfirinas en orina y plasma (PTO: 6079μg/24h, IPP: 5,77 λ=619nm). Con el objeto de explicar esta recidiva, se realizaron estudios enzimáticos (HPLC) y genéticos en el paciente y sus familiares, utilizando PCR y secuenciación automática. El análisis genético en el paciente reveló la presencia de ambas mutaciones y una actividad de la Urogen III-S del 53% con respecto al valor control. La madre y ambos hermanos son portadores de la mutación C73R y el padre de la 627ins28. La medición de la actividad enzimática confirma la correlación genotipo-fenotipo para PCE, obteniéndose valores de actividad cercanos al 50% para los portadores de la C73R, asociada a una sintomatología severa en homocigosis, y del 74% para la 627ins28. Estos resultados ponen en evidencia la presencia en el paciente de células quiméricas, que podrían asociarse a la proliferación de sus células y las provenientes de la donante.
Subsidios: UBACYT X253, X304, X195, X165, PICT 09042 , PICT 0268 y PIP 5263

1.4 Protoporfiria Eritropoyética:
1.4.1 Rol de variantes del gen FECH en el desencadenamiento de la Protoporfiria Eritropoyética

La PPE es una enfermedad hereditaria producida por fallas en el gen que codifica la Ferroquelatasa (FECH), la última de las enzimas del camino biosintético del Hemo. La prevalencia de la PPE en la población Argentina es de 1:820.000.

El 96% de los pacientes presenta herencia autosómica pseudodominante como resultado de la herencia combinada (en el 99% de los casos), de un alelo mutado y un alelo de baja expresión formado por las variantes c.1-251G, c.68-23T, c.315-48C. El restante 4% presenta herencia autosómica recesiva. El gen FECH cuenta con más de 524 variantes genéticas que contribuirían a modular la penetrancia y expresividad de la enfermedad.. Nuestro objetivo fue determinar patrones comunes de herencia de variantes del gen FECH, determinando las posibles asociaciones en cis, en busca de desarrollar herramientas rápidas de diagnóstico. Se analizaron las variantes intragénicas c.1-251A>G, c.68-23C>T, c.315-48T>C, c.798G>C y c.921G>A del gen, en 203 individuos (pacientes PPE, familiares, pacientes con otras porfirias y sujetos control). Se amplificaron las regiones que contenían cada variante y los productos se digirieron con endonucleasas específicas. Las variantes c.798G>C y c.921G>A (ESE), se asociaron no aleatoriamente en todos los alelos estudiados formando los haplotipos GG o CA. Del estudio de las variantes c.1-251A>G, c.68-23C>T, c.315-48T>C, sólo las dos primeras mostraron asociaciones no aleatorias. El 96,18% de los alelos estudiados formaron los haplotipos AC o GT. Sólo para el 75% de los alelos GT se observó cosegregación con la variante c.315-48C.

La estrecha relación entre variantes de FECH permitiría genotipificar sólo alguna de éstas y proporcionaría información para predecir el resto, desempeñándose como marcador genético para identificar haplotipos comunes con mayor rapidez. Sin embargo no se pueden utilizar como herramienta de diagnóstico debido a que no se encontraron asociaciones no aleatorias que involucren a las variantes que modulan la penetrancia de la PPE.
Estos resultados forman parte del Trabajo de Tesis Doctoral del Lic FP Colombo

- FUNCTIONAL ASSOCIATIONS OF GENETIC VARIANTS INVOLVED IN THE CLINICAL MANIFESTATION OF ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA IN THE ARGENTINEAN POPULATION

Federico P Colombo, María V. Rossetti, Manuel Méndez, Javier E  Martínez, Rafael Enríquez de Salamanca, Alcira M del C Batlle, Victoria E Parera, en preparación

Subsidios: UBACYT X253, X304, X195, X165, PICT 09042, PICT 0268 y PIP 5263

1.5 Porfiria Cutánea Tardía (PCT)
1.5.1 Rol de Variantes genéticas en el desencadeanmiento de la PCT
La Porfiria Cutánea Tardía (PCT) es un desorden hereditario de la biosíntesis del Hemo, causado por una deficiencia parcial de la enzima Uroporfirinógeno Decarboxilasa (URO-D). Existen 2 tipos principales: adquirida (PCT-A) y hereditaria (PCT-H) esta última, de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es desencadenada por factores epigenéticos como sobrecarga de hierro, drogas hepatotóxicas, hormonas, abuso de alcohol entre otros. Nuestro objetivo fue analizar la prevalencia poblacional de la variante polimórfica c.603 A>G del gen de la URO-D que interviene en un sitio regulador de splicing (ESE) y su efecto sobre la manifestación clínica de la enfermedad. Usando la herramienta bioinformatica ESEfinder se determinó para la variante polimórfica un puntaje mayor que para variante normal, lo que indica que ese sitio ESE adquiriría mayor funcionalidad con la variante c.603 G que con la variante ancestral c.603 A. Se analizó su presencia en 68 individuos (27 pacientes PCT, 4 familiares y 37 controles) mediante la técnica de HemiNested-ASO PCR. Al comparar los resultados obtenidos en pacientes y controles para la variante c.603 A no se encontraron diferencias significativas entre ellos (frecuencia alélica 0,85 y 0,89 respectivamente). Se observaron 2 pacientes PCT-H portadores de la variante c.603 G en homocigosis que presentaron sintomatología clínica menos severa que otros del mismo grupo. Debido al número pequeño de pacientes, no se puede establecer con certeza una asociación entre la variante polimórfica y la expresividad de la PCT, sin embargo los datos obtenidos permitirían sugerir que una vez desencadenada la Porfiria, la variante c.603 G atenuaría su sintomatología clínica.
Estos resultados forman parte de la tesis de Licenciatura de la Srta Valeria Marcucci Facultad de Ciencias Exactas (UNM).

Subsidios: UBACYT X253, X304, X195, X165, PICT 09042, PICT 0268 y PIP 5263
1.5.2. Porfiria Cutanea Tarda y Hemocromatosis
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad metabólica muy frecuente en la población caucásica. Se observan depósitos de hierro especialmente en hígado, siendo la cirrosis la manifestación más importante. Existen 6 tipos de HH, cada una ligada a un gen específico siendo el gen HFE responsable de HH tipo I. Del estudio de las mutaciones C282Y y H63D en HFE en distintas poblaciones, se observó un aumento en la frecuencia de las mismas con respecto a la población control, siendo más frecuentes en el norte de Europa y de América que en la población mediterránea.

La Porfiria Cutánea Tardía (PCT) se produce por deficiencia parcial de la Uroporfirinógeno decarboxilasa. Presenta fotosensibilidad, fragilidad cutánea, hiperpigmentación e hipertricosis. La manifestación clínica de la PCT está asociada a factores desencadenantes, entre los cuales se encuentra la sobrecarga de hierro, observándose, generalmente siderosis hepática y evidencia bioquímica de sobrecarga de hierro. En otras poblaciones se observó una mayor frecuencia de las mutaciones en el gen HFE, en pacientes PCT.

Nuestro objetivo fue estudiar la prevalencia en Argentina de C282Y y H63D en pacientes PCT (n=103) y en sujetos control (n=93). Se amplificaron los exones 2 y 4 de FECH con primers específicos y los productos se secuenciaron automáticamente o se digirieron con enzimas de restricción. El 60% del grupo PCT y el 64,5% de los controles no portaban estas mutaciones. En el grupo PCT, el 34,9% presentaba H63D (26.2% heterocigotas, 5.8% homocigotas y 2.9% doble heterocigotas) y el 7,8% C282Y (2.9% en heterocigosis, 1.9% en homocigosis y 2.9 % eran doble heterocigotas). En el grupo control, 30.1% portaba la H63D (28% en heterocigosis, 2.1% en homocigosis) y no se detectó la C282Y. No se observaron diferencias significativas entre la población PCT y el grupo control, indicando que en nuestro país el desencadenamiento de la PCT no estaría asociado a la presencia de estas mutaciones.
1.6 Porfiria Dual
En la Porfiria Dual (PD) coexisten sintomatología clínica y bioquímica correspondiente a la deficiencia simultánea de dos enzimas del camino del hemo. Hasta el presente, se han descripto 15 casos de familias con PD. En la mayoría de ellos están involucradas la Porfiria Cutánea Tardía (PCT, 10 casos) y la Porfiria Aguda Intermitente (PAI, 6 casos), en concordancia con su elevada frecuencia en la población porfírica. Se han observado únicamente 3 casos en los que se encuentran asociadas Porfirias de carácter recesivo.

La Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) es una porfiria cutánea, autosómica recesiva. Se presenta con eritema, prurito, hiperpigmentación, hipertricosis y ampollas mutilantes, eritrodoncia y anemia hemolítica, debido a deficiencia en la Uroporfirinógeno III sintetasa (UROIII-S). La Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es una patología autosómica dominante debida a fallas en la Porfobilinógeno deaminasa (PBG-D), caracterizada por la presencia de ataques agudos neuro-abdominales. Se estudi{o una paciente que manifestba dolor abdominal, síntomas cutáneos leves, eritrodoncia y esplenomegalia. Este cuadro y los valores bioquímicos sugirieron la coexistencia de PCE y PAI (SAIC 2007). Tenía, además, elevados valores de ferritina sérica (1369 ng/mL, V.N: 12-150 ng/mL), indicando niveles altos de hierro en sangre. El objetivo fue confirmar el diagnóstico bioquímico midiendo la actividad de las enzimas involucradas e identificando las mutaciones responsables. El diagnóstico genético se realizó en sangre periférica mediante PCR y secuenciación automática. La presencia de la mutación p.G111R en PBG-D es concordante con actividad hallada (49,37 U/ml GR; VN: 81,5111,96 U/ml). Sin embargo, el análisis del gen de la UroIII-S, descartó la existencia de mutaciones en el promotor eritroide, en los exones y regiones adyacentes, consistente con el valor normal de actividad obtenido. Dado que el hierro inhibe la UROIII-S hepática y que la paciente presentaba valores elevados de ferritina, se ensayó el efecto de concentraciones crecientes de hierro sobre su actividad en glóbulos rojos. In vitro se encontró una relación inversa entre la actividad de la enzima (42-0% de conversión de hidroximetilbilano en Uro III) y la concentración de hierro (0-1,2mM de (NH4)2Fe(SO4)2 .6H2O). Estos datos sugieren que el cuadro compatible con PCE sería desencadenado por una inhibición de Uro III-S debido a los altos niveles de hierro que presentaba la paciente.

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