Características generales, tipos y mecanismos de acción de los adyuvantes




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fecha de publicación19.02.2016
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CARACTERÍSTICAS GENERALES, TIPOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ADYUVANTES.

Pedro José Bernal González. Pediatra. Técnico de Salud Pública. Programa de Vacunaciones de la Región de Murcia.
INTRODUCCIÓN

Los adyuvantes son compuestos incorporados a las vacunas para aumentar la inmunogenicidad de los antígenos contenidos en las mismas. La inmunogenicidad de una vacuna es su capacidad para producir una respuesta inmunitaria en el individuo vacunado. Gaston Ramon descubrió en 1925 de forma casual, que se podían utilizar adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria inespecífica a antígenos de vacunas, mientras estaba produciendo antitoxina diftérica en caballos1. Ramon observó que los caballos que habían desarrollado de forma espontánea abscesos en el lugar de la inyección, que atribuyó a “microorganismos habituales de la piel”, producían suero con títulos más altos de antitoxinas. El Término “adyuvante”, acuñado por Ramon, deriva de la palabra latina adjuvare, que significa “ayudar” o “colaborar”.

En 1926, Glenny y colaboradores2 descubrieron los efectos adyuvantes de las sales de aluminio. Las primeras vacunas contenían bacterias enteras muertas, virus atenuados o inactivados, o toxoides bacterianos. Eran menos purificadas que las producidas con los métodos modernos de purificación. Sin embargo, estas vacunas menos purificadas, a menudo contenían "adyuvantes intrínsecos", que incluían concentraciones mínimas de exotoxinas o endotoxinas activas. La propiedad adyuvante intrínseca de estas vacunas aumentaba las respuestas inmunitarias y podía ser utilizada para aumentar la inmunogenicidad de otros antígenos administrados con ellas. Greenberg y Fleming3 demostraron que la combinación de vacuna de células enteras contra la tos ferina con toxoide diftérico aumentaba la respuesta de anticuerpos al antígeno del toxoide.

Los avances en la tecnología de la purificación de proteínas y recombinación de ADN han permitido desarrollar antígenos más puros. No obstante, la purificación de los antígenos ha tenido como consecuencia la eliminación de sus propiedades adyuvantes intrínsecas, por lo que se produce una menor inmunogenicidad con los antígenos altamente purificados. Además, la cantidad de vacunas recomendadas en el primer año de vida han generado la necesidad de desarrollar vacunas combinadas. Estas vacunas se componen de antígenos de múltiples cepas del mismo agente infeccioso o de agentes diferentes, que se administran juntos. Las vacunas combinadas se diseñaron para disminuir la cantidad de inyecciones necesarias para completar las inmunizaciones recomendadas en la infancia. La respuesta inmunitaria a los múltiples antígenos que contiene la combinación debe ser equivalente a la respuesta que se generaría a cada antígeno si se administrara por separado. La utilización de adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad de vacunas de subunidades y vacunas combinadas altamente purificadas es la alternativa para mejorar la respuesta inmunitaria de estas vacunas.
CLASIFICACIÓN DE LOS ADYUVANTES

Según las propiedades físicas y químicas de los adyuvantes, pueden clasificarse de la siguiente forma:

  1. Sales minerales:

    • Hidróxido/fosfato de aluminio (“adyuvantes de alumbre”)

    • Fosfato de calcio

  2. Microbianos:

    • Muramil dipéptido (MDP)

    • Exotoxinas bacterianas:

Toxina colérica (TC)

Toxina lábil (TL) de Escherichia coli

    • Adyuvantes basados en endotoxinas: Monofosforil lipido A (MPL®)

    • ADN bacteriano: Oligonucleótidos CpG (Citosina-fosfato-guanina).

  1. De partículas:

    • Microesferas de polímeros biodegradables

    • Complejos estimuladores de inmunidad

    • Liposomas

  2. Adyuvantes basados en emulsiones oleosas y surfactantes:

    • Adyuvante incompleto de Freund

    • Emulsiones microfluidificadas: MF59, SAF

    • Saponinas: QS-21

  3. Sintéticos:

    • Derivados de muramil péptidos: Murabutide, Threony-MDP

    • Copolímeros no iónicos en bloque: L121

    • Polifosfacenos (PCPP)

    • Polinucleótidos sintéticos: Poli A:U; poli I:C

  4. Citocinas: IL-2, IL-12,GM-CSF, IFN-γ

  5. Genéticos: Genes de citocina o genes que codifican moléculas coestimuladoras en la forma de plásmidos de ADN (IL-2, IL-12, IFN-γ, CD4OL)

En la Tabla 1 se muestra una revisión de los adyuvantes utilizados en vacunas actualmente.

Mecanismos de acción de los adyuvantes

Los adyuvantes actúan a través de los siguientes mecanismos:

  1. Acción sobre la inmunidad innata y adquirida.

  2. Inducción de citocinas inmunorreguladoras.

  3. Efectos sobre células presentadoras de antígenos (CPA).

  4. Efecto sobre la liberación antigénica.


Acción de los adyuvantes sobre la inmunidad innata y adquirida

Hasta no hace mucho se pensaba que el sistema inmune innato tenía una función no específica e independiente del sistema inmunitario adquirido. Hoy se sabe que la respuesta inmune innata reconoce y responde específicamente a los distintos tipos y clases de patógenos. El mecanismo primario de unión entre la inmunidad innata y la adquirida, es la capacidad que presenta el sistema inmune innato de reconocer patrones moleculares específicos de patógenos (PAMPs). El reconocimiento lo realizan a través de unos receptores específicos de reconocimientos (PRR). Es precisamente la conservación de PAMPs en las vacunas de virus vivos atenuados y vacunas enteras muertas, a los que se debe la capacidad "adyuvante intrínseca" de estas vacunas.

El mecanismo de acción de la mayoría de los adyuvantes catalogados como derivados microbianos, es justamente la presentación de la asociación de PAMPs junto al antígeno protector, que lleva a desencadenar respuestas inmunes adquiridas.

Se han identificado hasta la fecha 3 familias de PRR: los TLR (receptores Toll-like), localizados en la membrana, reconocen patrones moleculares de bacterias, virus, hongos, y protozoos; los receptores (RIG-I)-like localizados en el citoplasma que reconocen virus, y los receptores intracelulares (Nod)-Iike (NLR) que constan de una familia de más de 24 miembros en humanos, algunos de ellos mejor caracterizados, como NALP1, NALP3 e IPAF, forman un complejo denominado inflamasomas, ya que promueven la liberación de citocinas inflamatorias como IL-10. Parece que desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmune a varios patógenos.

Inducción de citocinas inmunorreguladoras por acción de los adyuvantes

El resultado del reconocimiento y unión al receptor PRR, es la inducción y elaboración de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, las cuáles son parte del mecanismo efector de la respuesta inmune innata. Las quimiocinas atraen fagocitos y células inmunes al sitio de la infección, o en el caso de la vacuna al sitio de la inyección. Los adyuvantes pueden estimular la producción de diferentes citocinas y quimiocinas, que tienden a actuar directamente o indirectamente sobre el subgrupo de los linfocitos T cooperadores para regular las respuestas inmunes. Los subgrupos de linfocitos T cooperadores (T-helper, Th) han sido definidos por las citocinas que producen. Las células Th1 se definen como linfocitos T cooperadores que producen interferón γ (IFN- γ) e interleucina 2 (IL-2), mientras que las células Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-10 (Figura 1).

Efecto adyuvante en las células presentadoras de antígeno

Las células dendríticas, son las principales células presentadoras de antígeno a la hora de desencadenar respuestas inmunes frente a los antígenos vacunales, siendo además el principal vínculo de unión entre la inmunidad innata y la adquirida. Parece lógico que la investigación de adyuvantes estudie los efectos de los mismos, en las células presentadoras de antígeno (CPA) y en particular en las células dendríticas (DC). Los adyuvantes inmunológicos pueden actuar, aumentando la captación, procesamiento y liberación de antígenos vacunales por las células dendríticas. Así, los adyuvantes no microbianos, como las sales minerales y los basados en emulsiones actúan a través de la interacción con distintos grupos de DC. Los adyuvantes que estimulan la maduración de las células dendríticas aumentan las respuestas inmunitarias a través de la activación de los linfocitos T.

Los adyuvantes también pueden aumentar la presentación de antígenos. La fagocitosis por macrófagos de los adyuvantes de partículas, formados por partículas sintéticas con antígenos conjugados en su superficie, ó liposomas conteniendo antígenos encapsulados y lípido A, provoca la liberación de antígenos en el citoplasma. Los antígenos liberados al citoplasma por estos adyuvantes son tratados como antígenos endógenos producidos dentro de la célula durante la replicación vírica. Posteriormente, el antígeno es procesado por la vía de presentación de las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y esto puede inducir a los linfocitos T citotóxicos (cytotoxic T lymphocytes, CTL).4,5 También se ha demostrado que la ingestión de lípido A liposómico por los macrófagos aumenta la presentación de moléculas de clase II (CMH) del antígeno encapsulado liposómico por parte de los macrófagos.6

Efectos adyuvantes en la liberación antigénica

El mecanismo que originariamente se atribuyó a los adyuvantes fue el llamado efecto de liberación lenta, por el cual las sales minerales o emulsiones adyuvantes (por ej. adyuvante de Freund) se asocian con el antígeno y aumentan su "semivida" biológica e inmunológica en el lugar de la inyección. Es cierto que este mecanismo interviene, pero se demostró que esta explicación de la acción de los adyuvantes es por sí sola demasiado simple, y se ha redefinido para explicar la mayor liberación de antígenos a las CPA y a los órganos linfoides secundarios. La inmunogenicidad de péptidos sintéticos y otros antígenos solubles, que de otro modo serían rápidamente eliminados del lugar de la inyección, sin liberación adecuada hacia el ganglio linfático eferente, se puede mejorar usando sales o emulsiones como adyuvantes.
¿POR QUÉ NECESITAMOS ADYUVANTES?

Tradicionalmente se han empleado vacunas basadas en bacterias completas inactivadas o virus enteros. Las estructuras microbianas contienen antígenos, pero también producen señales de peligro a través de los PAMPs, actuando como actividades inmunológicos intrínsecos. Estas señales de peligro alertan al sistema inmune, y estimulan y dirigen la respuesta inmune.

Hoy día las vacunas están compuestas por antígenos purificados que pueden producir una respuesta inmunitaria insuficiente. Los procesos de inactivación y purificación eliminan parcial o totalmente las señales de peligro naturales. Los adyuvantes actúan como sustitutos de las señales de peligro naturales, estimulando y dirigiendo la respuesta inmune.

Los adyuvantes tienen objetivos diferentes ante determinadas situaciones. El empleo de antígenos recombinantes, estructuras microbianas fraccionadas o subunidades, hace que en ocasiones no sea suficiente el empleo de adyuvantes como los basados en sales de aluminio tradicionales. La administración de vacunas en poblaciones especiales debido a la situación de su Sistema Inmunitario como puede ser población anciana o inmunodeficiente, requiere un aumento adicional del sistema inmune, como es el caso de los pacientes con insuficiencia renal (VHB) ó ancianos (vacuna de gripe). La posible necesidad de administración de recuerdos, precisa de vacunas que prolonguen la respuesta inmunitaria mejorando la memoria inmune y la protección, en el caso de las vacunas frente al cáncer de cervix. En ocasiones hay patógenos que requieren una compleja y amplia respuesta inmunitaria, y necesitan una respuesta potente y extensa, como es el caso de la Malaria, VIH o Tuberculosis. Por último la necesidad de grandes cantidades de antígeno en determinadas situaciones como es el caso de pandemias precisa el empleo de adyuvantes que reduzcan la cantidad de antígeno necesaria en las vacunas, pudiéndose aumentar la producción de vacunas y el ahorro de dosis (Figura 2).
ADYUVANTES DE SALES DE ALUMINIO

Históricamente, los adyuvantes con aluminio han servido para potenciar la inmunogenicidad de las vacunas y continúan siendo los más utilizados. Hasta finales de 2009, ha sido el único adyuvante autorizado por la FDA. Se emplean algunos compuestos de aluminio, como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y alumbre.

Estructura y propiedades

El adyuvante de hidróxido de aluminio no es hidróxido de aluminio cristalino o Al(OH)3 sino oxihidróxido de aluminio cristalino.7 La diferencia es importante porque el hidróxido de aluminio cristalino tiene una superficie reducida (aproximadamente 20-50 m2/g) y su capacidad de adsorción es escasa. El oxihidróxido de aluminio cristalino tiene una superficie de aproximadamente 500 m2/g,8 lo que lo convierte en un excelente adsorbente.

El adyuvante de fosfato de aluminio es hidroxifosfato de aluminio químicamente amorfo en el cual algunos de los grupos hidroxilo del hidróxido de aluminio son reemplazados por grupos fosfato.7 El estado de desorden, amorfo, es el origen de la gran superficie y la gran capacidad de adsorción.

El alumbre, soluble en agua, es sulfato potásico de aluminio, AIK(S04)2. Se usa como fuente de cationes de aluminio en numerosas industrias. Las primeras vacunas con adyuvantes de aluminio se prepararon mediante precipitación in situ. Una solución de aluminio se mezclaba con una solución de antígeno disuelto en un amortiguador (buffer) fosfato. Se llama alumbre al adyuvante producido por precipitación in situ. El precipitado es hidroxifosfato de aluminio químicamente amorfo y su composición y propiedades son similares a las del adyuvante de fosfato de aluminio.9

Mecanismo de acción

Hay una gran la falta de consenso respecto de los mecanismos por los que los adyuvantes que contienen aluminio potencian la respuesta inmunitaria. Con frecuencia se mencionan tres posibles mecanismos para explicar cómo estos adyuvantes aumentan la producción de anticuerpos: el mecanismo de liberación lenta, el mecanismo de inflamación y el de promoción de la captación de antígenos por las CPA.10

  1. El mecanismo de liberación lenta postula que el adyuvante con aluminio y el antígeno adsorbido permanecen en el lugar de la inyección. El antígeno es liberado lentamente para estimular la producción de anticuerpos.

  2. El mecanismo de inflamación se basa en la hipótesis de que los adyuvantes que contienen aluminio provocan inflamación en el lugar de la inyección. Las CPA son rápidamente atraídas al lugar de la inflamación. Como en el lugar también está presente el antígeno, las CPA encuentran altas concentraciones de antígenos.

  3. Se ha propuesto también que la adsorción de antígeno en adyuvantes con aluminio convierte al antígeno soluble en partículas. En consecuencia, macrófagos y células dendríticas incorporan el antígeno, que ha permanecido adsorbido.

Es probable que estos tres mecanismos propuestos contribuyan al efecto potenciador de la respuesta inmunitaria de los adyuvantes que contienen aluminio. En el momento de la administración, las partículas extremadamente pequeñas de los adyuvantes con aluminio causan inflamación en el lugar de la inyección. Las CPA son atraídas al lugar de la inflamación. Las CPA, como los macrófagos y las células dendríticas, pueden incorporar los antígenos presentes en el líquido intersticial por pinocitosis. Por lo tanto, incluso antígenos que son rápidamente liberados de las partículas del adyuvante entran a las CPA. Es probable que la concentración de antígeno liberado en la proximidad de las partículas de adyuvante sea mayor que si se hubiera administrado una solución de antígenos. En consecuencia, el adyuvante con aluminio actúa para producir una alta concentración de antígenos en el líquido intersticial en el microentorno de las CPA. Los antígenos que permanecen adsorbidos a las partículas de adyuvante y las partículas son incorporados a las CPA por fagocitosis. Por lo tanto, los adyuvantes que contienen aluminio producen una alta concentración de antígenos dentro de las CPA, por lo que se potencia la respuesta inmunitaria.

Recientemente han surgido trabajos, que demuestran que las sales de aluminio tienen también actividad inmunoestimuladora directa.

Es conocido que la inyección de aluminio aumenta el reclutamiento de células al sitio de la inyección. Se ha demostrado in vitro, que el aluminio activa monocitos y macrófagos.

Las sales de aluminio estimulan el sistema inmune innato, favoreciendo la maduración de las dendríticas mediante la activación de receptores citoplásmicos NOD-like (NLRs), concretamente, los Nlrp3 (conocido también por Nalp3). Este proceso depende de la fagocitosis del aluminio por las células presentadoras de antígeno. La activación de Nalp3, conduce al nacimiento de la caspasa-1 activada. Esta molécula es conocida como enzima conversora de IL-10, porque transforma la prointerleuquina en IL-10 activada, desencadenando la secreción de citoquinas inflamatorias IL-10, IL-18, IL-33 y la expresión moléculas coestimulatorias como CD86, que finalmente acaban induciendo la diferenciación Th2 (Figura 3).
EL ADYUVANTE MF59

MF59 es una emulsión microfluidificada de aceite en agua compuesta por gotículas estables (250 nm) del aceite escualeno (4,3% w/v), que se puede metabolizar, y dos surfactantes: monoleato de sorbitol polietoxilado (Tween® 80; 0,5% w/v) y trioleato de sorbitol (Span-85®; 0,5% w/v). Chiron Vaccines desarrolló MF59 como adyuvante para una vacuna, con mayor potencia que el hidróxido de aluminio y toxicidad igualmente baja. MF59 fue desarrollado inicialmente como un vehículo para otro adyuvante, el muramilpéptido (MTP-PE), pero se observó que poseía importantes propiedades adyuvantes en sí mismo. MF59 se usa en dos vacunas antigripales, la estacional Chiromas® y la de gripe pandémica Focetria®.

MF59 es un adyuvante seguro, práctico y potente para vacunas humanas. Es fácil de elaborar, se puede esterilizar por filtración y es compatible y eficaz con todos los antígenos verificados hasta la fecha. El MF59 Se utiliza combinado con subunidades antigénicas (Hemaglutinina y Neuraminidasa), y es un potente estimulador de respuestas celulares y humorales a subunidades de antígenos.

Mecanismo de acción del MF59

Inicialmente se pensó que el MF59 podría ejercer un efecto "depot", puesto que se había sugerido que las emulsiones podrían retener el antígeno en el lugar de la inyección. Sin embargo se demostró que la emulsión se eliminaba rápidamente. Más tarde se confirmó que el MF59 y el antígeno se eliminaban en forma independiente. Los estudios realizados con antígenos recombinantes demostraron que el MF59 era un adyuvante efectivo, a pesar de que no había signos de fijación de los antígenos a las gotas de aceite. Además, se continuaba observando un efecto adyuvante si el MF59 se inyectaba hasta 24 horas antes del antígeno y hasta 1 hora después de éste, lo cual confirmaba que no era necesaria una asociación directa para que se produjera el efecto adyuvante11.

Parece pues, que uno de los efectos del MF59 consiste en generar un entorno inmunoestimulador local en el lugar de inyección, que activa las células inmunitarias locales. Esto da lugar a una maduración de las células dendríticas (DC) residentes, un reclutamiento y activación adicionales de células inmunitarias hacia el lugar de inyección, un aumento de la captación de antígeno, un aumento de la maduración de las DC y una mayor migración de las APC hacia los ganglios linfáticos de drenaje locales.
ADYUVANTE DE MONOFOSFORIL LÍPIDO A (MPL®)

El adyuvante MPL (Corixa, Inc.) es un monofosforil lípido A preparado a partir de LPS de un mutante sin heptosa (R595) de Salmonella minnesota. MPL se diferencia de la porción del lípido A natural del LPS por la ausencia de un grupo fosfato lábil en medio ácido y de un grupo acilo lábil en medio alcalino. MPL conserva la actividad inmunorreguladora de LPS pero su toxicidad es sensiblemente menor.

Mecanismo de acción:

MPL activa las CPA a través de su unión a los TLR tipo 4, lo que produce la activación de una cascada de citocinas inmunorreguladoras, entre ellas IL-12, IL-1, IFNα y GM-CSF (factor estimulante de macrófagos). La interacción de las CPA aumenta la fagocitosis y la expresión de moléculas CMH. MPL también estimula la producción de IL-2 e IFN-γ características de las respuestas de las células Th1. La respuesta inmunitaria Th1 estimulada por MPL induce inmunidad mediada por células y anticuerpos fijadores del complemento.

El MPL se ha combinado con otros adyuvantes en lo que se llama complejo AS (GSK Bio). El AS02 consiste en la combinación de MPL con una emulsión o/w (compuesto oleoso y agua) y el adyuvante QS21. El adyuvante QS21 es una Saponina purificada que induce la producción de citocinas proinflamatorias, induce la producción de INF-γ por las células dendríticas y potencia la inducción de linfocitos T citotóxicos (CTL). El AS02 se emplea como adyuvante en la vacuna frente a la Malaria.

El AS03 es una combinación de una emulsión aceite/agua (o/w) con vitamina E (alfa-tocoferol). Esta combinación induce la producción de citocinas potenciando el reclutamiento de células dendríticas estimulando el sistema inmune innato12. Por otra parte facilita la endocitosis por parte de las células presentadoras de antígenos (APC), incrementando la captación de antígenos13. Además, a través de las moléculas coestimuladoras, repercute sobre la respuesta de células T y B (inmunidad adquirida)14. La adición de vitamina E puede ayudar a mejorar la disminución de la respuesta inmunológica relacionada con el fenómeno de la inmunosenescencia, potenciando la inmunidad mediada por células en personas sanas de edad avanzada15,16-20. El AS03 se ha empleado en la formulación de la vacuna frente a la gripe pandémica Pandemrix®.

El AS04 consiste en la combinación del MPL con Al (OH)3. Se suman los efectos sobre la inmunidad innata de ambos adyuvantes, y una estimulación de la inmunidad adquirida intensa y una producción de anticuerpos neutralizantes con unos niveles muy elevados y, lo que le da un mayor valor, con una larga duración de estos niveles de anticuerpos (Figura 4). El AS04 se ha empleado en la formulación de la vacuna frente al virus de la Hepatitis B (Fendrix®) y en la vacuna frente al virus del Papiloma humano (VPH) Cervarix®. En estudios de seguimiento de la vacuna frente al VPH los títulos de anticuerpos después de 7,3 años, se han mantenido 11 veces superiores a los provocados por la infección natural21.
LIPOSOMAS

Son microesferas huecas formadas por una o varias bicapas de lípidos. Estos liposomas son pequeños depósitos que pueden contener un antígeno, un antibiótico, un alergeno, una droga o un gen (terapia génica) y ser introducidos dentro del cuerpo sin producir respuestas inmunes de rechazo. Son fagocitados con avidez por macrófagos y otras células del sistema retículoendotelial. Podemos introducir en su cavidad citocinas o adyuvantes como el muramil dipéptido o el Lípido A, y modular la respuesta celular y humoral de acuerdo a nuestras necesidades, o fijar algunos antígenos en la membrana.

Con determinados antígenos, la combinación de liposomas e hidróxido de aluminio produce excelentes resultados debido a que el hidróxido de aluminio actúa como reservorio que libera lentamente los liposomas.

El mayor problema de los liposomas es que, una vez fabricados, tienen poca estabilidad.

Los liposomas son capaces de transportar ingredientes delicados solubles en agua dentro de la piel, por lo que uno de sus posibles usos sería la administración de vacunas por vía transepidérmica.
VIROSOMAS

Son sistemas adyuvantes y de liberación basados en los liposomas. Están constituidos por vesículas esféricas diminutas, que contienen proteínas virales incrustadas en su membrana. Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma fusionarse con las células del sistema inmune y así, liberar su contenido - los antígenos específicos de la vacuna en este caso - directamente a sus dianas. Una vez han liberados los antígenos, los virosomas son completamente degradados en el interior de las células.

Mecanismo de acción:

  • Imitan la forma natural de presentación del antígeno.

  • Estimulan las dos vías del sistema inmune: respuesta inmune por anticuerpos y mediada por células.

  • Liberan los antígenos en las dianas específicas y amplifican la respuesta inmune.

  • Son completamente biodegradables

  • Son sistemas de transporte con amplias aplicaciones.

  • Pueden administrarse por inyección o vía nasal.

La membrana del virosoma está compuesta por fosfolípidos a los que se unen las subunidades antigénicas, lo que proporciona al virosoma la propiedad de fusionarse con las células del sistema inmune.

Una perspectiva particularmente interesante para la aplicación de virosomas, es su utilización como vehículos de liberación de genes en vacunas de ADN y RNA. Más que suministrar antígenos predeterminados, estas vacunas, apuntan hacia la liberación del ácido nucleico codificante del antígeno en la célula a través de las rutas naturales existentes. Las vacunas basadas en genes tienen muchas ventajas potenciales: puesto que el antígeno es producido por las células del huésped, pudiendo inducir, tanto la respuesta inmune humoral, como la mediada por células. La proteína producida mantendrá la estructura de origen, y así, se incrementará la eficacia mientras se minimizan los efectos secundarios. En general, se conseguirá una mejor modulación de las respuestas y una disminución de las reacciones adversas.

Se utilizan como adyuvante en vacunas frente a la Hepatitis A (Epaxal®) y frente a la Gripe (Inflexal®), del laboratorio Crucell Spain (antes Berna Biotech).
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Tablas:

Tabla 1: Adyuvantes utilizados en vacunas actuales.

Vacuna

Nombre comercial

Adyuvante

Difteria y Tétanos

Diftavax (1)

Hidróxido de Aluminio

Difteria y Tétanos

Ditanrix (2)

Hidróxido de Aluminio

Difteria, Tétanos y Tos Ferina acelular (DTPa)

Infanrix (2)

Hidróxido de Aluminio

Hepatitis B

Engerix B (2)

Hidróxido de Aluminio

Hepatitis B

HBVaxpro (1)

Hidróxido de Aluminio y Sulfato de Aluminio

Hepatitis B

Fendrix (2)

AS04 (MPL+sal de aluminio)

Hepatitis A

Havrix (2)

Hidróxido de Aluminio

Hepatitis A

Epaxal (3)

Virosomas

Hepatitis A+B

Twinrix (2)

Hidróxido de Aluminio y Sulfato de Aluminio

Vacuna neumocócica conjugada

Prevenar (4)

Fosfato de Aluminio

Vacuna de gripe

Inflexal-V (3)

Virosomas

Vacuna de gripe

Chiromas (5)

Novartis

Vacuna de gripe pandémica

Focetria (5)

Novartis

Vacuna de gripe pandémica

Pandemrix (2)

AS03 (emulsión o/w + alfa-tocoferol)

Vacuna Virus del Papiloma

Gardasil (1)

Sulfato de hidrofosfato de Aluminio

Vacuna Virus del Papiloma

Cervarix (2)

AS04 (MPL+sal de aluminio)

(1) Sanofi Pasteur-MSD; (2) GlaxoSmithKline; (3) Crucell Spain; (4) Pfizer Vaccine; (5) Novartis Vaccine
Figuras:

Figura 1: Mecanismo de estimulación de inmunidad innata y adquirida.



Figura 2. Efectos de los adyuvantes.



Figura 3: Estímulo de las sales de aluminio sobre la inmunidad innata.


Figura 4. Acción del AS04 sobre la respuesta inmune.


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