Principios generales de genética médica




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PRINCIPIOS GENERALES DE GENÉTICA MÉDICA

 

El desarrollo humano depende de factores genéticos y ambientales. La carga genética de una persona (genoma) se determina en el momento de la concepción. La información genética se localiza en el ADN de los cromosomas y de las mitocondrias. Probablemente, la mayoría de las enfermedades tienen alguna implicación genética de importancia variable. Los factores medioambientales pueden alterar la información genética mediante mutaciones u otras alteraciones estructurales y afectar a los trastornos genéticos clásicos (p. ej., tratamiento dietético en la fenilcetonuria, fármacos en la hipercolesterolemia).

La capacidad del ADN para replicarse constituye la base de la transmisión hereditaria. El ADN proporciona también el código genético, el cual determina el metabolismo y el desarrollo celular mediante el control de la síntesis de ARN. La secuencia de los elementos (nucleótidos) que forman el ADN y el ARN determina la composición proteínica y por tanto su función.

Los genes (entre 60.000 y 100.000 en el hombre) se localizan en los cromosomas (estructuras con forma de bastón presentes en el núcleo celular) y en las mitocondrias (múltiples estructuras circulares situadas en el citoplasma celular). En el hombre, las células somáticas (no embrionarias) poseen normalmente 46 cromosomas, distribuidos en 23 parejas. Cada par está formado por un cromosoma de origen materno y otro paterno. El sexo de la persona está determinado por un par, los cromosomas sexuales. La mujer tiene dos cromosomas X en cada núcleo de las células somáticas, mientras que en el hombre existe un cromosoma X y un cromosoma Y (es decir, cromosomas heterólogos). El cromosoma X es portador de genes responsables de muchos rasgos hereditarios, mientras que el cromosoma Y, más pequeño y de forma distinta, contiene los genes que inician la determinación sexual masculina. Las 22 parejas de cromosomas restantes, los autosomas, suelen ser homólogos (es decir, de idéntico tamaño, forma, posición y número de genes). Las células germinales (óvulo y espermatozoide) realizan la meiosis, la cual reduce el número de cromosomas a 23 (la mitad que las células somáticas [46]), de modo que cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide se restituye el número normal de cromosomas. En la meiosis la información genética que se hereda del padre y de la madre se recombina por entrecruzamiento o intercambio entre los cromosomas homólogos.

Los genes, la unidad básica de la herencia, están dispuestos de forma lineal en el interior del ADN a lo largo de los cromosomas; cada gen tiene una localización o una posición específica (locus) en los cromosomas. El número y la disposición de un locus en el cromosoma homólogo suelen ser idénticos. No obstante, la estructura de un gen específico puede tener variaciones mínimas (polimorfismos) sin ser causa de enfermedad. La secuencia específica de nucleótidos de los genes que ocupan dos loci homólogos a lo largo de los dos cromosomas de un par se denominan alelos. Los dos alelos (es decir, uno heredado de la madre y otro del padre) pueden presentar ligeras diferencias en la secuencia de nucleótidos o ser ésta la misma. Una persona con un par de alelos idénticos de un gen determinado es un homocigoto, una persona con un par de alelos distintos es un heterocigoto.

Si se manifiesta un carácter o un trastorno cuando sólo un alelo es anómalo, se dice que este trastorno es dominante. Éste es recesivo si se manifiesta sólo cuando los dos alelos de los loci de ambos cromosomas son anómalos. Un número pequeño de genes se localizan en el ADN mitocondrial (v. más adelante). En el citoplasma existen muchas copias de ADN mitocondrial que pueden tener una estructura similar (homoplasmia) o distinta (heteroplasmia).

Existen tres tipos de trastornos genéticos: en primer lugar las mutaciones mendelianas, o alteraciones genéticas simples, que son heredadas en patrones identificables; en segundo lugar las alteraciones multifactoriales que afectan a más de un gen e interactúan con los factores medioambientales de manera no siempre reconocible, aunque se han descrito basándose en la observación (empíricamente), y en tercer lugar las anomalías cromosómicas que incluyen defectos estructurales y desviaciones del número normal (v. cap. 247). Recientemente se han descrito patrones hereditarios no habituales y mitocondriales.

Los seres humanos varían fenotípica y genotípicamente. La heterogeneidad resulta de los distintos alelos y de las mutaciones de los genes múltiples, los cuales participan en casi todas las rutas bioquímicas. Las mutaciones que se localizan en zonas diferentes de un gen pueden originar trastornos distintos. Por ejemplo, las mutaciones en distintas zonas a lo largo de un gen para un tipo de colágeno pueden producir estatura alta, artritis y sordera o enanismo. Se han identificado más de 60 causas específicas de sordera congénita; algunas son genéticas (con implicación de los genes nucleares y mitocondriales), mientras que otras son consecuencia del virus de la rubeola o de otros agentes medioambientales. Está aumentando la preocupación respecto a los efectos teratógenos de algunas drogas durante el embarazo. Por ejemplo, una mujer que consuma alcohol durante el embarazo presenta un riesgo elevado de tener descendencia con retraso mental y alteraciones del comportamiento, retraso del crecimiento intrauterino y malformaciones congénitas (v. Síndrome alcohólico fetal en Problemas metabólicos en el recién nacido en el cap. 260).

Así, trastornos fenotípicamente similares pueden estar causados por mutaciones ocurridas en genes distintos, factores no genéticos o ambos. Para establecer el origen del problema y determinar mejor el riesgo de la futura descendencia, el médico debe obtener una historia familiar completa e indagar respecto a los posibles factores medioambientales, teniendo presente la heterogeneidad. No siempre es posible identificar el agente causante.

Las potentes técnicas de genética molecular han hecho posible el estudio de la estructura del ADN y la detección de cambios durante el desarrollo y en distintos tejidos. La estructura de un gen es compleja e incluye elementos de control (p. ej., promotores, amplificadores), elementos expresados (exones), elementos mediadores que no se expresan (intrones) y señal de finalización. La configuración del ADN de un gen en un tejido que no expresa el gen es probablemente diferente (p. ej., metilado, condensado) del de un gen que se expresa de forma activa.

El proyecto genoma humano es un gran proyecto de colaboración internacional que se inició en 1991. Su objetivo hasta el 2005 es trazar un mapa de las localizaciones específicas de genes determinados en los cromosomas y determinar su secuencia exacta de nucleótidos (el genoma humano). Este trazado se puede efectuar mediante estudios familiares, utilizando la localización conocida de marcadores del ADN, e implica el aislamiento de pequeños intervalos de ADN y la secuenciación de genes y el otro ADN en esta zona.

Detección selectiva (screaning) genética

La detección selectiva (screaning) genética se puede emplear en poblaciones de riesgo para una alteración genética particular. El diagnóstico genético sólo es apropiado cuando se conoce la historia natural de la enfermedad, las pruebas diagnósticas son válidas y fiables, los índices de sensibilidad, de especificidad, de falsos negativos y de falsos positivos son aceptables y existe un tratamiento eficaz. El beneficio obtenido de un programa de diagnóstico selectivo debe ser suficiente como para justificar su coste.

Detección selectiva heterocigota. Puede estar indicado el diagnóstico selectivo en poblaciones susceptibles (p. ej., enfermedad de Tay-Sachs en judíos askenazí, anemia de células falciformes en gente de raza negra, talasemia en varios grupos étnicos) debido a la alta frecuencia de heterocigotos. La detección selectiva heterocigótica puede determinar si una persona es portadora de un trastorno específico. Si su pareja es también heterocigota, existe el riesgo de que su descendencia herede esta alteración. Este diagnóstico permite que la pareja adopte decisiones con la información previa adquirida respecto a su descendencia.

Detección selectiva genética presintomática. La detección selectiva genética presintomática puede ser apropiada en personas con una historia familiar de un trastorno familiar dominante (p. ej., enfermedad de Huntington, cáncer de mama). La identificación de un portador de un trastorno genético puede permitir que el paciente tome decisiones con la información previa adquirida (p. ej. monitorización en el caso de cáncer de mama, alternativas respecto a la reproducción en el caso de enfermedad de Huntington o de enfermedad renal poliquística del adulto).

Diagnóstico prenatal. La amniocentesis, las muestras de vellosidades coriónicas, de sangre del cordón umbilical, de sangre materna, la valoración selectiva del suero materno y la visualización fetal con ecografía o radiología son útiles en el diagnóstico prenatal (v. cap. 247). Las razones habituales de diagnóstico prenatal incluyen la edad materna superior a 35 años, la existencia de antecedentes familiares de un trastorno que es diagnosticable mediante técnicas prenatales, los resultados anómalos en el suero materno y ciertas complicaciones del embarazo.

Detección selectiva del recién nacido. La detección de la fenilcetonuria, la galactosemia y el hipotiroidismo en el recién nacido permite iniciar la profilaxis (p. ej., la administración de dietas especiales o el tratamiento sustitutivo) lo suficientemente pronto como para prevenir las complicaciones graves.

Construcción del árbol genealógico de una familia

La historia familiar suele ser la clave para determinar el riesgo genético. Ésta se registra mejor en la genealogía familiar (árbol familiar), que emplea símbolos convencionales (v. fig. 286-1). El árbol genealógico proporciona una visión rápida de los problemas o las enfermedades que existen en la familia y facilita el análisis de los patrones de herencia, incluyendo la línea y el grado de afectación y las variaciones entre personas y generaciones. Algunas enfermedades familiares con fenotipos idénticos tienen varios patrones de herencia. Por ejemplo, el paladar hendido puede presentar un patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, o puede ser multifactorial (es decir, familiar sin un patrón de transmisión previsible).

 

http://manualmerck.tripod.com/fmm_286_01.gif

 

Las generaciones se designan con números romanos en el árbol genealógico familiar, con las más antiguas en la parte superior y las más recientes en la base (v. figs. 286-2 a 286-5). Las personas se numeran de izquierda a derecha con números árabes dentro de cada generación. Los hermanos o hermanas se suelen presentar según la edad, situándose el mayor a la izquierda. Así, cada miembro del árbol puede ser identificado por dos números (p. ej., II, 4). Al cónyuge se le asigna también un número de identificación (p. ej., II, 6 en fig. 286-2).

 

http://manualmerck.tripod.com/fmm_286_02.gif

 

El estudio de un carácter o una enfermedad comienza por la persona afectada (el probando, propositus [hombre], proposita [mujer], o caso índice). Cuando se recoge la historia familiar, el médico debe realizar el árbol conforme se van describiendo los parientes. La investigación comienza con los hermanos y hermanas del probando y luego sigue con los padres, parientes de los padres, incluyendo hermanos, hermanas, sobrinos y sobrinas, abuelos, y de ahí en adelante. El número de pacientes incluidos en el árbol genealógico viene determinado por el patrón hereditario del trastorno y por la extensión de la memoria o el conocimiento del informador. Por lo general, se deben incluir al menos 3 generaciones. También se deben registrar enfermedades, hospitalizaciones, causas de muerte, mortinatos, abortos, anomalías congénitas y cualquier otra información que se considere útil.

Consejo genético

El consejo genético consiste en la obtención de una historia familiar completa y en la evaluación de las preocupaciones y las cuestiones familiares mediante la combinación de la información apropiada recogida de la literatura y de los especialistas en genética. También suele ser importante consultar con un experto sobre cada cuestión específica. La información adquirida debe incluir el diagnóstico y los métodos diagnósticos, englobando la identificación de portadores, la historia natural de la enfermedad y sus complicaciones, el riesgo de recidiva para los pacientes y los diferentes miembros de la familia, los tratamientos posibles y las opciones de reproducción. La comunicación de los riesgos genéticos y de las opciones es un proceso delicado que suele precisar visitas de seguimiento y comunicación escrita.

Muchas familias crean grupos para el estudio de enfermedades genéticas específicas. La mayoría mantienen reuniones periódicas y publican información de utilidad.

En las facultades de medicina de Estados Unidos y Canadá existen centros de consejo genético donde se puede enviar a los pacientes y a sus familiares para realizar el diagnóstico y proporcionar consejo, tratamiento e información. Es fundamental una relación estrecha entre el médico de familia y el centro de genética por el interés de la familia y para el seguimiento de la enfermedad.

HERENCIA DE LOS DEFECTOS GENÉTICOS SIMPLES

Los trastornos genéticos determinados por un gen simple son los más fáciles de analizar y se han estudiado con mayor profundidad. Se han descrito numerosos defectos específicos. Los defectos genéticos simples pueden ser autosómicos o ligados al cromosoma X, bien dominantes o recesivos.

AUTOSÓMICA DOMINANTE

Una persona sólo necesita tener un alelo anormal de un gen para presentar un defecto de tipo autosómico dominante. En la figura 286-2 se representa el árbol genealógico característico de un rasgo autosómico dominante, en el que se produce una transmisión vertical. En general, se pueden aplicar las siguientes normas:

• Una persona afectada tiene antecesor afectado.

• Una persona afectada y una persona no afectada tienen, como promedio, un número igual de descendientes afectados y no afectados.

• Los hijos no afectados de un padre o una madre afectada tienen hijos y nietos no afectados.

• Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de ser afectados.

• El riesgo de presentación entre los hijos de una persona afectada es del 50%.

El árbol genealógico se basa en el fenotipo (características observables). Con los estudios moleculares también se puede determinar y registrar el genotipo.

Expresividad y penetrancia. Los efectos de un gen pueden estar influenciados por el ambiente y por otros genes que pueden alterar la expresión fenotípica (o expresividad). Por eso, incluso dentro de una misma familia, las personas con la misma alteración de un gen (alelo) pueden manifestar fenotipos muy variables. Por ejemplo, en el síndrome de Waardenburg tipo I, una mutación en el gen PAX3 que produce de manera característica un copete (mechón) blanco, ojos separados y heterocromía del iris, pero en el que <20% de los casos tienen una pérdida auditiva significativa. Algunos miembros de la familia con el alelo anormal no presentan ninguna de estas características excepto el mechón blanco, pero sus hijos presentan sordera profunda congénita debida a la misma mutación. En casos raros, la expresividad es tan leve que no se puede detectar ninguna anomalía clínica, aunque el portador del alelo anormal no afectado se lo puede pasar a su descendencia, que puede desarrollar el cuadro clínico completo. En este caso, en el árbol genealógico parece existir una generación respetada. Este fenómeno se conoce como falta de penetrancia. Sin embargo, algunos casos de falta de penetrancia aparente se deben a la incapacidad del médico examinador para reconocer las manifestaciones menores del trastorno. Los casos con una expresividad mínima se suelen denominar como forma frustrada de la enfermedad.
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