Principios generales de genética médica




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Impronta genómica. La impronta genómica es la expresión diferencial del material genético dependiendo de si se ha heredado de la madre o del padre. La impronta genómica es específica del tejido y específica del momento del desarrollo. La expresión bialélica o biparental de los alelos puede estar presente en algunos tejidos mientras que en otros la expresión puede ser uniparental. El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi pueden estar producidos por deleciones en el cromosoma 15. Existen grupos de genes específicos en íntima proximidad en el cromosoma 15 con expresión uniparental materna o paterna. Dependiendo de que el cromosoma que presente la deleción sea el heredado de la madre o el del padre, se producirá un síndrome diferente.

Muchas áreas de varios cromosomas tienen este tipo de origen del efecto según el progenitor. Los genes implicados parecen estar relacionados con el crecimiento y la conducta en las fases iniciales del desarrollo. Algunos de estos genes también están implicados en neoplasias benignas y malignas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de impronta genómica en enfermedades que parecen respetar a toda una generación.

Disomía uniparental. La disomía uniparental se produce cuando los dos cromosomas de un
par se heredan de un solo progenitor. Este fenómeno es muy raro y se cree que implica el rescate de una trisomía, es decir, el cigoto comenzó como trisomía y se perdió uno de los tres cromosomas, lo que conduce a una disomía uniparental en un tercio de los casos. Se pueden ver efectos de la impronta porque está ausente la información genética procedente del otro progenitor. Además, si el mismo cromosoma está duplicado (isodisomía) y este cromosoma es portador de un alelo anormal para una enfermedad autosómica recesiva, una persona con una disomía uniparental puede presentar una enfermedad autosómica recesiva aunque sólo uno de los progenitores sea portador. En presencia de una disomía uniparental se debe considerar la presencia de anomalías vestigiales en los cromosomas de algunos tejidos.

Repetición de triplete, mutaciones inestables. Un triplete repetido es una forma rara de mutación en la que un triplete de nucleótidos
aumenta en número en el interior de un gen (un gen normal tiene relativamente pocos tripletes repetidos). Se ha detectado este tipo de mutación en varias enfermedades, en especial en las que afectan al SNC. Cuando se transmite el gen de una generación a la siguiente, o en ocasiones cuando se dividen las células dentro del organismo, el triplete repetido puede expandirse y crecer hasta un punto en que el gen deja de funcionar con normalidad. Los ejemplos son la distrofia miotónica, la enfermedad de Huntington, el retraso mental
con X frágil y otros trastornos neurológicos. El número de repeticiones puede aumentar de manera exagerada en la formación de las células germinales o en ciertos tejidos a medida que se desarrollan el embrión y el feto. La expansión puede ser aún mayor cuando se transmite de un progenitor (la madre en la distrofia miotónica, el padre en la enfermedad de Huntington). Por estas razones se puede comprobar un efecto de «progenitor de origen» y de anticipación. Este tipo de mutación se detecta mediante estudios moleculares.

Anticipación. La anticipación se produce cuando un trastorno aparece a una edad más temprana y con mayor gravedad en cada generación sucesiva. Puede ocurrir porque un progenitor sea un mosaico y el descendiente tenga la mutación completa en todas sus células. La expansión de la repetición del triplete puede demostrar anticipación cuando aumenta el número de repeticiones con cada generación.

TRASTORNOS CROMOSÓMICOS

Los genes son transportados en los cromosomas, por esta razón, la pérdida o la presencia de cromosomas extra puede tener un efecto sustancial sobre el funcionamiento de los genes en dicha región. Las familias de genes con la misma función se pueden agrupar en un cromosoma o pueden estar dispersas en muchos cromosomas diferentes. En el capítulo 261 se exponen las anomalías cromosómicas específicas.

ANOMALÍAS DEL ADN MITOCONDRIAL

Las mitocondrias son organelas intracelulares que generan energía mediante una serie de complejos de cadena respiratoria. Contienen un cromosoma circular único que codifica 13 proteínas, varios ARN y algunas enzimas reguladoras. Sin embargo, más del 90% de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes nucleares. Cada célula contiene varios cientos de mitocondrias en su citoplasma.

Las enfermedades mitocondriales se deben a anomalías del ADN mitocondrial (deleciones,
duplicaciones, mutaciones). Los tejidos de alta energía, como el músculo, el corazón y el cerebro, tienen un riesgo más elevado, pero el oído, el hígado y el páncreas también lo tienen. Los tipos de afectación tisular se correlacionan con cambios específicos del ADN mitocondrial, por ejemplo la oftalmoplejía externa progresiva; su variante, el síndrome multisistémico de Kearns-Sayre (oftalmoplejía externa progresiva crónica, bloqueo cardíaco, retinitis pigmentaria, degeneración del SNC); el síndrome de Pearson (anemia sideroblástica, insuficiencia pancreática y hepatopatía progresiva que comienza en los primeros meses de vida y suele ser mortal en lactantes); la neuropatía óptica hereditaria de Leber (una pérdida visual variable, pero a menudo devastadora, que suele afectar a adolescentes y se debe a una mutación puntual en el ADN mitocondrial); MERRF (Epilepsia mioclónica, fibras musculares rojas rasgadas, demencia, ataxia, miopatía, del inglés Myoclonic Epilepsy, Ragged Red Fibers, dementia, ataxia, myopathy), y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios seudosincopales, del inglés Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Strokelike episodes). La patología mitocondrial está presente en numerosos trastornos frecuentes (deleciones mitocondriales amplias en las células de los ganglios basales de pacientes con enfermedad de Parkinson, muchos tipos de miopatías, acumulación progresiva de deleciones en el ADN mitocondrial con la edad).

La herencia materna caracteriza las anomalías del ADN mitocondrial, ya que todas las mitocondrias se heredan a partir del óvulo. Por este motivo, todos los descendientes de una mujer afectada tienen riesgo de heredar la anomalía, mientras que los descendientes de un varón afectado no presentan este riesgo. La variabilidad de las manifestaciones clínicas es la norma y se puede deber en parte a mezclas variables de genomas mitocondriales normales y mutantes (heteroplasmia) en el interior de las células y los tejidos.

GENÉTICA DEL CÁNCER

El cáncer engloba numerosos trastornos caracterizados por el crecimiento celular incontrolado debido a cambios en la información genética en el tejido maligno. Se han reconocido dos clases principales de genes: genes supresores de tumores, que impiden el crecimiento tumoral; y oncogenes, que favorecen el crecimiento tumoral (v. también el cap. 142). Los oncogenes se originan a partir de protooncogenes o genes involucrados en la regulación del crecimiento celular.

La mayoría de los procesos malignos implican la pérdida de múltiples mecanismos de control, generalmente por pérdida cromosómica o activación de genes que están inactivos en condiciones normales. Ciertos cánceres familiares presentan una herencia de un gen mutado o con un cambio en su material genético con pérdida del alelo normal en el tejido neoplásico. Muchos genes específicos desempeñan un papel importante en el cáncer, como el gen del retinoblastoma, varios genes del tumor de Wilms y al menos dos genes del cáncer de mama. Además, ciertos trastornos, como la neurofibromatosis y el síndrome de Von Hippel-Lindau, predisponen a determinados tipos de cáncer.

INMUNOGENÉTICA

La base genética del sistema inmunológico es muy compleja. Varias inmunodeficiencias genéticas implican a diferentes partes del mecanismo inmunológico de defensa. El complejo mayor de histocompatibilidad es importante en el autorreconocimiento. La herencia del locus mayor de histocompatibilidad es autosómica recesiva, por lo que los hermanos tienen una probabilidad del 25% de presentar el mismo locus mayor de histocompatibilidad. El locus de histocompatibilidad es importante en el trasplante de órganos y juega un papel principal en la tolerancia de los trasplantes de órganos y médula ósea. Otros componentes del sistema inmunológico son las moléculas de superficie de los hematíes, que producen reacciones inmunes en la transfusión de sangre. Los sistemas de antígenos ABO y Rh de los hematíes son especialmente importantes en las reacciones transfusionales y en la incompatibilidad maternofetal.

Un clon deriva de una célula somática en lugar de proceder de la fusión de los gametos (óvulo y espermatozoide). Recientemente se ha conseguido la clonación de mamíferos a partir de células simples. Los chimeras son individuos con células de diferente origen genético (trasplante, injerto, fusión embrionaria). Por el contrario, los gemelos monocigóticos son dos individuos que se han desarrollado tras la fertilización de un óvulo por un espermatozoide.

GENÉTICA FORENSE

Las técnicas nuevas de genética molecular son muy útiles para identificar la carga genética de una persona. Se pueden utilizar numerosos marcadores genéticos -cada uno de los cuales tiene una amplia variabilidad normal entre personas diferentes- para identificar si dos personas están relacionadas genéticamente. Estos marcadores polimórficos se usan en las técnicas de ADN para identificar si una persona desciende de otra. La mitad de los marcadores deben proceder de la madre y la otra mitad del padre. Por estas razones, el análisis de muestras de sangre y de extractos de ADN permite determinar si el padre o la madre putativos de una persona determinada son también los progenitores biológicos. Generalmente se puede determinar la paternidad con precisión, excepto en el caso de gemelos monocigóticos, que presentan marcadores de ADN idénticos.

Los mismos marcadores de ADN polimórficos se pueden emplear para identificar una muestra y determinar la persona de la que procede. Se pueden usar técnicas de biopsia, muestras patológicas, extensiones de sangre, muestras de semen, tejidos subungueales e incluso cabellos. Mediante la reacción en cadena de la polimerasa, se puede amplificar el ADN de una célula simple, consiguiendo una cantidad suficiente para determinar el origen del ADN.

TRATAMIENTO GENÉTICO

El tratamiento de las enfermedades genéticas suele ser muy similar a la de otros tipos de enfermedades. Las dietas especiales pueden evitar sustancias que son tóxicas para los pacientes, como en la fenilcetonuria y la homocistinuria. Las vitaminas y otros agentes pueden mejorar una vía metabólica y reducir así los niveles tóxicos de una sustancia. Por ejemplo, el ácido fólico reduce los niveles de homocisteína en las personas portadoras de polimorfismo para la 5,10 metileno-tetrahidrofolato reductasa. El tratamiento puede requerir la reposición de una deficiencia o el bloqueo de una vía metabólica hiperactiva. A veces se puede tratar al feto tratando a la madre (p. ej., corticoides para la hipoplasia adrenal virilizante congénita) o empleando terapia celular intraútero (trasplante de médula ósea). Un recién nacido con un trastorno genético puede ser candidato a tratamiento mediante trasplante de órgano o de médula ósea.

El tratamiento genético puede consistir en la inserción de copias normales de un gen en el interior de las células de personas con un defecto genético específico. Se han realizado ensayos de tratamiento genético somático para diferentes trastornos genéticos (p. ej., deficiencia de adenosindeaminasa). El tratamiento genético germinal puede implicar la corrección de una alteración en los genes del espermatozoide o del óvulo, por lo que se considera una manera inadecuada de tratar las enfermedades genéticas por cuestiones éticas, económicas, falta de investigación en seres humanos, ausencia de conocimiento sobre si los cambios se mantendrán en el embrión en crecimiento y la facilidad relativa del tratamiento somático cuando sea necesario. El tratamiento genético puede incluir también la desactivación de genes mediante ADN invertido.
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