Mecanismos y causas de pancitopenia




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títuloMecanismos y causas de pancitopenia
fecha de publicación24.01.2016
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Hematología y Oncología



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Mecanismos y causas de pancitopenia.





  1. Son causadas por una falla medular, en que generalmente se reconoce una alteración clonal de las células troncales de la hematopoyesis.

  2. Anemia aplástica. En la mayoría de los casos no hay causa aparente. La quimio y radioterapia son causas conocidas pero minoritarias. La aplasia puede ser causada por drogas en forma directa (eg, butazona, AINEs, allopurinol, oro, penicilamina, drogas antitiroídeas) o idiosincrática (CAF, sulfas, fenitoína, sales de oro). Se postula que las infecciones virales (eg, VIH, VEB, VHA, VHB, VHC) pueden tener un rol importante, estas producirían una virtual ausencia de las stem cells hematopoyéticas, al parecer mediada por linfocitos T activados y citokinas. El benceno también actúa produciendo metabolitos intermedios que son tóxicos para DNA y proteínas.

  3. Síndromes mielodisplásticos (SMD). Se produce una pancitopenia con una médula normo o hipercelular pero que muestra alteraciones displásticas. Estas alteraciones displásticas pueden ser causadas por alteraciones genéticas (eg, síndrome de Down, anemia de Fanconi o neurofibromatosis de Von Recklinghausen), radiación, drogas y químicos (eg, benceno, alquilantes), anemia aplástica (pacientes tratados con inmunosupresores tienen 30-60% de probabilidad de hacer un SMD). Los SMD son alteraciones clonales.

  4. Hiperesplenias. La causa más frecuente es la hipertensión portal, pero también puede ser secundario a infiltración tumoral (eg, mieloproliferativos, linfoproliferativos). Esto causa un mayor secuestro de células sanguíneas en el bazo y consecuente mayor destrucción de ellas (principalmente plaquetas), el mecanismo en las infiltraciones tumorales es mixto ya que hay enfermedad hematológica asociada.

  5. Anemia megaloblásticas. Debido a la deficiencia de vitamina B12 existe una alteración de la conversión de dUMP en dTMP, lo que altera la síntesis de DNA. Ello causa una pancitopenia con un recuento reticulocitario bajo.

  6. Mieloptisis. Se trata del reemplazo de tejido medular por fibrosis secundaria. Puede ser en reacción a células tumorales, infecciones (eg, M. tuberculosis), granulomas (eg, sarcoidosis) o a falla congénita de osteoclastos. Los tumores asociados a fibrosis medular pueden ser hematológicos (eg, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia de células pilosas, enfermedad de Hodgkin´s, mieloma) o sólidos (eg, mama, pulmón, próstata, estómago). La causa de la fibrosis puede ser estimulación de fibroblastos por citokinas tumorales o inflamatorias pero esta etiología no está tan clara. Se puede observar frotis con anemia normocítica y normocromica (con eritrocitos con forma de lágrima), trombocitopenia y mantención de los granulocitos (ellos se multiplican en sitios extramedulares).



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Características clínicas de la leucemia aguda.





  1. Las leucemias agudas (linfoblástica y mieloide) siempre son una condición de alto riesgo, por eso, todo paciente en que se sospeche una, debe ser referido urgentemente para evaluación hemato-oncológica.

  2. Historia. Habitualmente el inicio es larvado y con sintomatología poco llamativa. Son derivados de la anemia (eg, palidez, languidez, disnea, angor), disleucosis con neutropenia (eg, infecciones de cavidad oral, faringe, piel, región perianal) y trombocitopenia (eg, equimosis espontaneas, menorragia, sangramiento de sitios de punción, gingivorragia, epistaxis). También pueden presentarse síntomas sistemicos, tales como fatiga, debilidad, anorexia, baja de peso y fiebre.

  3. Examen físico. Comúnmente se observan alteraciones derivadas de la infiltración de órganos, eg, dolor óseo, adenopatías, distensión abdominal, hepatoesplenomegalia, disnea, macrorquidea, síndrome meníngeo, compromiso de los pares creaneanos e infiltración gingival. En ocasiones se puede presentar una masa palpable (sarcoma granulocítico). En la leucemia mieloide aguda se puede observar sintomatología hemorrágica, características del tipo M3.

  4. Laboratorio.

    1. Se pueden producir numerosas alteraciones metabólicas, como la nefropatía por ácido úrico. Así mismo se puede ver hipokalemia, hiperkalemia, hipercalcemia e hiperfosfemia

    2. En conveniente obtener una radiografía de tórax para excluir la presencia de una masa mediastínica.

    3. Las pruebas de coagulación pueden arrojar resultados alterados, como una coagulación intravascular diseminada. Esto se observa característicamente en la leucemia mieloide promielocítica (M3).

    4. En el hemograma habitualmente muestra una anemia de morfología normal, trombocitopenia. El recuento de leucocitos es muy variable, pudiendo ir desde la leucopenia hasta la leucocitosis, aunque habitualmente muestran formas inmaduras y neutropenia.

    5. El mielograma es esencial para confirmar las leucemias. El diagnóstico requiere al menos un 30% de blastos medulares.



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Formas de presentación clínica de un mieloma múltiple.





  1. El mieloma múltiple es una forma de gamopatía monoclonal (eg, MGUS, plasmocitoma solitario y macroglobulinemia de Waldenström). Se trata de una proliferación monoclonal neoplásica, probablemente de un linfocito B activado por IL-6. Es extremadamente raro en menores de 40 años. La edad promedio de diagnóstico es a los 69 años, con leve predominio masculino.

  2. Patogénesis.

    1. La proliferación celular y desplazamiento de la médula ósea lleva a anemia y pancitopenia.

    2. El mieloma habitualmente produce IgG (60%), pero en ocasiones se pueden observar IgA (25%), cadenas livianas aisladas (15%), IgD e IgM (ambas raras). Esto se refleja en la presencia de proteína de Bence-Jones en la orina. La acumulación de inmunoglobulinas lleva a la hiperviscosidad, falla renal e inmunodeficiencia.

    3. Esta gamopatía se asocia a aumento de la actividad osteoclástica y disminución de la osteoblástica, lo que se traduce en lesiones osteolíticas y fracturas patológicas. La resorción ósea lleva a su vez a la hipercalcemia.

  3. Clínica.

    1. Síntomas comunes.

      1. Dolor óseo (columna y costillas) y fracturas patológicas.

      2. Anemia y pancitopenia (raro).

      3. Aumento en la frecuencia de infecciones (Gram positivos y negativos) por déficit humoral y neutropenia.

      4. Síntomas uremicos.

    2. Síntomas raros.

      1. Hipercalcemia aguda.

      2. Hiperviscosidad, ie, alteraciones de conciencia, visión borrosa, tinitus, síndrome de Raynaud y púrpura. Esto cuando la viscosidad plasmática es mayor a 4 cP.

      3. Neuropatía (eg, síndrome del túnel del carpo).

      4. Amiloidosis.

      5. Alteraciones de la hemostasia (inhibición de la coagulación).

  4. Diagnóstico.

    1. Triada clásica

      1. Presencia de lesiones óseas líticas (80%).

      2. Plasmocitosis medular, más de 10% de formas anormales.

      3. Presencia de proteína M en orina o plasma (más de 3g/dL de IgG).

    2. La electroforesis de proteínas plasmática muestra proteína M en el 80% de los casos, mientras que la urinaria solo en el 20%.

    3. Otros hallazgos frecuentes son anemia normocromica y normocítica (60%), aumento de la VHS (90%), Rouleaux, hipercalcemia (20%), aumento de la creatinemia (25%) y proteinuria (70%).



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Mecanismos y causas de púrpura trombocitopénico.




  1. Púrpura trombocitopénico (PT) se refiere a la condición en la cual una trombocitopenia, sea cual sea su origen, produce una alteración de la hemostasia primaria, en la que son visibles lesiones petequiales en piel y mucosas.

  2. Aumento de la destrucción.

    1. Inmunológica.

      1. El púrpura trombocitopénico idiopático (PTI) es la causa más frecuente as PT, se debe a producción de anticuerpos antiplaquetarios. Su causa es desconocida pero en niños suele asociarse a una infección viral previa.

      2. PT inducido por drogas. La droga usualmente actúa como hapteno-antígeno cuando se asocia a proteínas plasmáticas. El anticuerpo formado puede tener acción antiplaquetaria o bien activar complemento. La quinidina, procainamida, sulfas, hidralazina y penicilina son las drogas que más frecuentemente producen trombocitopenia.

      3. PT inducido por heparina. Es muy poco frecuente. La heparina induce la formación de anticuerpos anti GPIIbIIIa e induce la activación plaquetaria similar a un daño vascular. Esta agregación puede causar trombosis y trombocitopenia.

      4. Otros PT autoinmunes. Habitualmente se observan en enfermedades se relacionan con la producción de anticuerpos antiplaquetarios son, tales como enfermedades del mesénquima (eg, Sjögren, LES, AR) y la enfermedad de Grave.

    2. Infecciosas. Resultan de reacciones cruzadas de anticuerpos o de reacciones inmunes inespecíficas que terminan en la destrucción de plaquetas asociadas a infecciones.

      1. PT asociada a VIH. Se ven dos mecanismos:

        1. Depósito de complejos inmunes en receptores Fc de plaquetas y megakariocitos.

        2. Anticuerpo antiplaquetario para la GPIIbIIIa, esto sería por una reacción cruzada con el VIH. Este el más frecuente.

      2. PT asociada a sepsis. Causado por un síndrome de CID.

      3. PT asociada a mononucleosis. En ocasiones se asocia a una desregulación de la inmunidad donde hay presencia de anticuerpos antiplaquetarios.

    3. PT no infecciones, no inmunológicas.

      1. Microangiopatías. La más característica es el Púrpura Trombótico Trombocitopénico (PTT), que donde se postula que habría una alteración patológica del endotelio, resultando en sustancias procoagulantes (como multímeros gigantes de factor Von Willebrand) lo que causaría una agregación y consumo de plaquetas.

      2. CID. Formación sistémica anormal de trombina lo que resulta en un consumo exagerado de plaquetas y proteínas de la coagulación.

      3. Vasculitis. Debido a la alteración mecánica e inflamatoria de los vasos. Habitualmente relacionado a vasculitis de vaso pequeño.

  3. Disminución de la producción. En un PT debe hacerse un estudio medular, si no existe aumento de megakariocitos (como en los aumentos de destrucción) se asume que se debe a producción inadecuada. En general con esa biopsia medular, la causa de la generalmente es evidente: aplasia medular, infiltración por linfoma/leucemia, metástasis de tumores sólidos (eg, mama, próstata).

  4. Secuestro. El pool de plaquetas se encuentra importantemente depositado en el bazo, por lo que cualquier causa de hiperesplenismo puede producir una PT (eg, hipertensión portal). Con estos datos tenemos que ante una PT hay que estudiar el bazo, si no existe esplenomegalia se debe estudiar la médula.



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Características clínicas y de laboratorio del síndrome de coagulación

intravascular diseminada.




  1. El síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) se caracteriza por la activación sistemica de la cascada de la coagulación, lo que resulta en formación de fibrina, oclusión trombótica de vasos (pequeño y mediano calibre) y depleción de células y proteínas hemostáticas.

  2. La CID se asocia a numerosas condiciones (tabla M-27-1), las cuales tienen en común un aumento en la generación de trombina, disminución de los mecanismos anti-trombóticos y retraso en la activación de los fibrinolíticos. Así el CID aumenta exponencialmente la morbimortalidad de las condiciones a las cuales se asocia, dado esto por falla multiorgánica.

  3. La características clínicas son variadas pudiéndose manifestar como:

    1. Hemorragias de mucosas y piel, así como también de heridas quirúrgicas y sitios de punción. En CID graves, pueden verse hemorragias digestivas, hemorragias sub-aracnoideas, hemoperitoneo, hemotórax, etc.

    2. Así mismo, se pueden observar alteraciones trombo-oclusivas como acrocianosis, gangrena (eg, digital, genital), síndrome de Budd-Chiari, etc.

    3. Falla multiorgánica.

  4. El diagnóstico se hace basándose en:

    1. Condición conocidamente asociada a CID, ver tabla M27-1.

    2. Recuento plaquetario menor a 100.000plaquetas/L o un descenso rápido en el recuento.

    3. Prolongación de los tiempos de coagulación (eg, TP y TTPA).

    4. Presencia de productos de degradación del fibrinógeno (ie, dímero D).

    5. Descenso de niveles plasmáticos de anticoagulantes como la anti-trombina III.


Tabla M27-1. Condiciones clínicas asociadas a CID.

Sepsis

Trauma

Grave injuria tisular (eg, quemaduras eléctricas)

TEC

Embolia grasa

Cáncer

Enfermedades mieloproliferativas

Tumores sólidos (eg, próstata, páncreas)

Complicaciones obstétricas

Embolia de líquido amniótico

Abruptio-placentae

Alteraciones vasculares

Hemangioma gigante (eg, síndrome de Kasabach-Merrit)

Aneurisma de la aorta

Reacción a toxinas (eg, veneno de serpiente, anfetaminas)

Alteraciones inmunológicas

Reacción alérgica intensa

Reacción hemolítica post transfusional

Rechazo a transplante

Enfermedad de injerto versus huésped


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Cuadro clínico del cáncer de mama. Exámenes de laboratorio.




  1. Cuadro Clínico

    1. Anamnesis. Los motivos de consulta más frecuentes son el hallazgo de una masa palpable asimétrica (tanto accidental como por autoexploración) y la descarga sanguinolenta o serosa por el pezón. La mastalgia es un síntoma raro en el cáncer de mama.

    2. En el examen físico del paciente con cáncer de mama se puede observar aumento del volumen mamario, asimetría, venas prominentes unilaterales, eritemas, equimosis, piel de naranja, ulceraciones, depresiones de la superficie, retracción de la piel, inversión, desviación del pezón, enfermedad de Paget y adenopatías axilares.

    3. En la aproximación inicial de una paciente con una masa palpable debe hacerse una minuciosa historia clínica teniendo en cuenta: la posición exacta, como fue notado (por dolor, autoexploración o hallazgo en mamografía de tamizaje), hace cuanto que lo noto, si se acompaña de descarga del pezón, si ha cambiado de tamaño, la adherencia, si cambia con el ciclo menstrual y otra semiología inespecífica asociada.

    4. Factores de Riesgo. El factor de riesgo más importante es la edad, aumentando la incidencia desde los 20 años en adelante. Así el 85% de los tumores mamarios ocurren en mujeres mayores de 50 años. El segundo factor más importante es una larga exposición a estrógenos, como ocurre en la menarquia precoz y la menopausia tardía. Así mismo, los portadores de BRCA-1 o BRCA-2, independientemente de sus factores de riesgo, tienen una probabilidad del 85% de desarrollar un cáncer de mama durante su vida. Otros factores de riesgo son antecedente familiar en primer grado, antecedente personal, alteraciones mamográficas, hiperplasia atípica, carcinoma lobulillar in-situ, altas dosis de radioterapia torácica y ooforectomía antes de los 35 años.

  2. Exámenes de Laboratorio

    1. Mamografía Diagnóstica. Se recomienda a toda mujer mayor de 35 años con una masa mamaria palpable. Las características que sugieren cáncer son aumento de densidad, bordes irregulares, espículas y microcalcificaciones en racimo. Se sugiere que toda mujer tenga una mamografía basal alrededor de los 40 años y luego de esto, se realice una anual. En las menores de esta edad la mamografía tiene un bajo rendimiento, ya que el tejido mamario es muy denso.

    2. Ultrasonografía. La ultrasonografía puede diferenciar entre un quiste y un tumor sólido. Tiene una buena especificidad. Se recomienda que se acompañe con mamografía y sea seguida por una aspiración con aguja fina. Es útil en embarazadas.

    3. Biopsia. La aspiración con aguja fina es un examen barato, fácil de hacer, que no requiere preparación y que se efectúa ambulatoriamente. Si el líquido extraído es transparente la posibilidad que se trate de cáncer es extraordinariamente baja. En tanto si el aspirado es sanguinolento o sólido, este debe ser enviado a análisis patológico. En ocasiones se puede requerir de una biopsia de una masa sólida profunda, lo que requiere un procedimiento con trócar (aguja gruesa). Procedimientos más complejos incluyen biopsia asociada a estereotaxia y radioscopia. La opción de una biopsia a cielo abierto y con resección de márgenes se recomienda para nódulos con alta sospecha clínica de malignidad.

    4. Complementario. Cuando se ha confirmado que la masa palpable se trata de un cáncer resulta aconsejable estudiar al paciente en busca de metástasis. Esto se hace con hemograma (anemia y trombocitosis), perfil bioquímico (hipercalcemia), radiografía de tórax, cintigrafía ósea y TC cerebral.


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Anemia.




  1. Anemia se define como la reducción bajo lo normal en el número de eritrocitos. Fisiopatológicamente traduce una disminución de la capacidad transportadora de oxigeno. Operacionalmente puede definirse en función de cualquier medida de cuantificación: hematocrito, numero de eritrocitos y hemoglobina (el mejor cuantificador).

  2. La eritropoyesis en el adulto normal ocurre en la médula ósea, bajo la influencia del estroma medular (microambiente), varias citoquinas y la EPO. Los eritrocitos tienen una vida media de 120 días y son retirados de la circulación por los macrofágos del sistema reticulo-endotelial. Los reticulocitos (formas inmaduras) corresponden al 1% de los eritrocitos y tienen una vida media de 1 día.

  3. La clinica general de las anemias esta dada por la intensidad del evento y del tiempo que toma en instalarse. Deben diferenciarse los síntomas originados de la hipovolemia de los provenientes de la disminución del transporte de oxigeno. Entre los más comunes tenemos disnea (al principio de esfuerzo, luego de reposo), fatiga, languidez, mareos, hiperdinamia (ie, taquicardia, soplos sistólicos), angor y alteración de conciencia. Puede, en casos extremos, llegar la IAM y la insuficiencia cardiaca de débito alto.

  4. Análisis de la causa.

    1. Aproximación kinética.

      1. Disminución de la producción. Recuento reticulocitario bajo. En este grupo tenemos las anemias nutricionales (eg, déficit de vitamina B12, folato, fierro), anemia aplastica, síndromes mielodisplasticos, mieloptisis, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo e hipoandrogenismo.

      2. Aumento de la destrucción. Recuento reticulocitario alto. Aquí se agrupan las anemias hemolíticas, tanto congénitas como adquiridas.

      3. Perdidas. Recuento reticulocitario alto. Las más frecuentes son hemorragias evidentes (eg, trauma), hemorragias ocultas (eg, carcinoma colonico), hemodiálisis o iatrogénico (ie, muchas muestras de sangre). Deben descartarse hemorragias facticias o hemorragias contenidas (eg, hematoma retroperitoneal).

    2. Aproximación morfológica.

      1. Macrocítica. Habitualmente asociada a reticulocitosis. Se observan en alteraciones del metabolismo de los ácidos nucleicos (eg, déficit de vitamina B12, aciclovir, AZT), neoplasias hematológicas (eg, leucemias, síndromes mielodisplasticos), hipotiroidismo, abuso de alcohol e insuficiencia hepática.

      2. Normocítica. Incluye un gran numero de patologías hematológicas. Habitualmente deben ser analizadas de otra forma.

      3. Microcítica. Reflejan una disminución de la concentración de hemoglobina. Se asocian a carencia de fierro, alteración de la síntesis del grupo heme (ie, anemia sideroblástica) y alteración de la síntesis de la globina (ie, talasemia). En este grupo también se incluye a la anemia de enfermedades crónicas de larga evolución.

  5. Evaluación de una paciente con anemia. Nunca debe considerarse una anemia como "normal". En un paciente con anemia se debe saber sí esta sangrando, sí hay evidencia de destrucción de eritrocitos, sí esta suprimida la médula ósea y sí esta deficiente en fierro.

    1. Historia. Se debe indagar sobre enfermedades (eg, AR) o síntomas (eg, melena) que expliquen el fenómeno. Luego definir la evolución de la anemia (ie, aguda, crónica, crónica-reagudizada). Averiguar sobre uso de drogas (eg, AINEs), exposición laboral a tóxicos e historia nutricional (eg, vegetarianos estrictos).

    2. Examen físico. Se deben buscar dirigidamente palidez, ictericia, adenopatías, hepatoesplenomeagalia, dolor óseo (especialmente esternón), petequias y signos de infección.

    3. Laboratorio.

      1. Hemograma. Este debe incluir hemoglobina, hematocrito, recuento de eritrocitos, recuento de leucocitos y recuento plaquetario.

      2. Frotis. Siempre, en lo posible, revisado por alguien con experiencia.

      3. Indices eritrocitarios. Entre estos tenemos, VCM, CHCM y HCM.

      4. Recuento reticulocitario. A partir de esta cuantificación debe calcularse el índice reticulocitario.

      5. Perfil de fierro. Los parámetros a solicitar son TIBC, ferremia, ferritina, hemosiderina y saturación de fierro.

      6. Evaluación de anemia hemolítica. Las determinaciones de laboratorio más importantes son la hemoglobina libre, haptoglobina, LDH, bilirrubina y hemosiderina en orina.

      7. Mielograma y biopsia de médula ósea. Este examen entrega información definitiva sobre la médula y precursores eritroides. Se indica en casos de pancitopenia y presencia de gran cantidad de formas inmaduras en la circulación.

  6. Anemias especificas.

    1. Anemia ferropriva. La forma más común. Precedida de dos etapas clínicas (ie, depleción de los depósitos y eritropoyesis imperfecta).

      1. Etiología. Se puede deber a hemorragias (eg, menstruales, gastrointestinales), dieta pobre en fierro, mala absorción gástrica (ie, anemia perniciosa) y aumento de requerimientos.

      2. Clinica. Lo descrito en E.1 y E.2.

      3. Laboratorio. Las alteraciones características de la anemia ferropriva propiamente tal son fierro sérico <30g/L, TIBC >400g/dL, saturación de fierro <10%, ferritina <15g/L y eritrocitos microcíticos e hipocromicos.

      4. Tratamiento. Busca identificar la causa y tratarla eficazmente. Además se deben reponer los depósitos de fierro y aliviar la anemia. Esto se hace con suplementos de fierro, 100mg al día.

    2. Anemia de enfermedades crónicas. Se trata de una anemia muy bien tolerada. Se ve asociada a enfermedades infecciosas, inflamatorias crónicas y neoplasias (hematológicas y sólidas).

      1. Fisiopatología. Se debe a una disminución de la producción de EPO causada por la IL-1 propia del proceso patológico. Además el IFN- disminuye la respuesta de la médula ósea a la EPO. En infecciones los leucocitos secuestran gran cantidad de fierro.

      2. Clínica. Lo descrito en E.1 y E.2, más lo propio de la enfermedad de base.

      3. Laboratorio. Se observan hematocritos alrededor de 25%. Además TIBC normal o baja, saturación de fierro mayor a 15%, ferritina normal o alta, ferremia entre 50-60 y hemosiderina normal o alta. Se trata de una anemia normocítica y normocrómica con índice reticulocitario bajo.

      4. Tratamiento. El tratamiento de la enfermedad de base, más la suplementación de EPO.

    3. Anemia por deficiencia de vitamina B12.

      1. Etiología. Dieta deficiente, anemia perniciosa, gastrectomía, síndrome de asa ciega, parásitos, insuficiencia pancreática y Crohn.

      2. Clínica. Lo descrito en E.1 y E.2. Además se puede observar sintomatología carencial, como glositis, anorexia, vómitos, neuropatía periférica y trastornos neuro-psiquiatricas.

      3. Laboratorio. Habitualmente un VCM mayor a 110fL y anisocitosis. Indice reticulocitario bajo. Puede, en ocasiones, observarse pancitopenia. LDH aumentada y niveles de vitamina B12 bajo 100pg/ML.

      4. Tratamiento. Suplementación con vitamina B12.

    4. Anemias hemolíticas. Se trata de toda anemia en que la sobrevida de los eritrocitos esta disminuida.

      1. Causas.

        1. Intracorpuscular. Alteraciones de la membrana o citoplasma eritrocitario.

        2. Extracorpuscular. Como hipersplenia, anticuerpos, infección o microangiopatia.

      2. Clinica. Lo descrito en E.1 y E.2. Además la sintomatología de la patología de base.

      3. Laboratorio general. Se observa haptoglobina disminuida, LDH elevada, bilirrubina elevada, hemosiderina libre y hemoglobina libre.

      4. Tratamiento. Depende de la causa.


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Síndrome paraneoplásico.




  1. Los síndromes paraneoplásicos (SPN) se definen como efectos del cáncer que ocurren en sitios remotos tanto de la ubicación primaria como de las metástasis, es decir, no tienen relación con el efecto masa del tumor. Ocurren en alrededor del 15% de los pacientes oncológicos. Pueden observarse en relación con cualquier tipo de cáncer, sin embargo están comúnmente asociados a los cánceres de pulmón (células pequeñas), estómago (carcinoides) y mama. Estos síndromes pueden preceder, coexistir o seguir al tumor primario por meses o incluso años. Su evolución es impredecible.

  2. La fisiopatología es parcialmente desconocida en la mayoría de los casos, sin embargo en general, se deben a la producción por parte del tumor, de sustancias con efecto endocrino y paracrino. También pueden observarse fenómenos de autoinmunidad.

  3. La importancia de los síndromes paraneoplásicos es que:

    1. Pueden ser un síntoma temprano, lo que ayuda a una detección precoz de la neoplasia.

    2. La semiología puede llevar a confusión ocasionando graves errores diagnósticos.

    3. La intensidad del síndrome puede usarse para seguir el curso clínico de la enfermedad primaria.

    4. Son causa de gran morbimortalidad.

  4. Síndromes Paraneoplásicos Generales

    1. Fiebre de origen neoplásico (FON). La FON es frecuente (15%), además constituye parte importante de las fiebres de origen desconocido. Se manifiestan como un síndrome febril carente de foco. La FON se describe especialmente en neoplasias hematológicas, tumores hepáticos, feocromocitoma, carcinoma gástrico, carcinoma renal, sarcoma de Ewing, cáncer pulmonar y mixoma auricular. Se cree que la fiebre se debe a la expresión, por parte del tumor, de IL-1, TNF-, TNF- e IL-6. En la enfermedad de Hodgkin se describe un patrón particular de fiebre, llamado Pel-Ebstein, que se caracteriza por ciclos de algunas semanas de fiebre, seguidos por períodos afebriles de igual duración.

    2. Caquexia. El 50% de los enfermos oncológicos presenta caquexia al momento del diagnóstico, cifra que puede llegar al 66% durante el curso de la enfermedad. La importancia de esto, es que los pacientes caquécticos no toleran bien los tratamientos, son más sensibles a los efectos adversos y tienen una menor sobrevida general. La fisiopatología del fenómeno esta dada por disminución de la ingesta calórico-proteíca, aumento del consumo y alteraciones metabólicas. Se manifiesta por perdida de más de 10% del peso normal del paciente, acompañado por disminución del apetito.

  5. Síndromes Paraneoplásicos Endocrinos. Los síndromes paraneoplásicos endocrinos son causados por la producción y secreción de hormonas y hormono-símiles por parte de tumores. Se asocian comúnmente a tumores derivados de tejido neuroendocrino (eg, cáncer pulmonar de células pequeñas).

    1. Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing se debe en la mayoría de los casos a la secreción ectópica de ACTH. Se manifiesta por la semiología habitual del síndrome. Estos pacientes tienen niveles elevados de mineralocorticoides por lo que presentan alcalosis hipokalemica, lo que ayuda a diferenciarlos de los pacientes con enfermedad de Cushing. Este síndrome se asocia habitualmente a cáncer pulmonar de células pequeñas, carcinoides bronquiales, timomas, cáncer pancreático de islotes y feocromocitoma.

    2. Hipercalcemia. La hipercalcemia es el SPN más común. Se distingue la hipercalcemia humoral maligna (HHM) producida por la secreción tumoral de PTHrP que tiene efectos similares a la paratohormona y la hipercalcemia osteolítica local (LOH) dada por varias citoquinas que aumentan la actividad osteoclástica de los osteoblastos. Se manifiesta como fatigabilidad, letargia, debilidad, apatía, depresión, náuseas, vómitos, anorexia, epigastralgia, constipación, transtornos visuales y auditivos, hipotonía, hiporreflexia, cefalea, delirio, poliuria y polidipsia. La HHM se asocia a cáncer pulmonar de no-células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de vejiga. La LOH se observa en cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin y leucemias.

    3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH). El SIADH se debe usualmente a la secreción ectópica de arginina-vasopresina y en algunos casos a la de péptido natriuretico auricular. Este síndrome se caracteriza por hiponatremia asintomática, baja osmolalidad del plasma y aumento del sodio urinario. El diagnóstico debe descartar alteraciones de la volemia, uso de diuréticos, patologías tiroídeas, disfunción suprarrenal, enfermedades respiratorias (eg, neumonía, asma), drogas y antineoplásicos (eg, vincristina, cisplatino). Entre las manifestaciones clínicas tenemos alteración de la atención, fatiga, náuseas, vómitos, anorexia, astenia y cefaleas. Este síndrome se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas, gastrointestinal, ginecológico, urológico, melanoma y sarcoma.

  6. Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos. Las alteraciones neurológicas no paraneoplásicas son comunes en los pacientes oncológicos, así los síndromes paraneoplásicos son un diagnóstico de exclusión, que depende del reconocimiento de la semiología, el descarte de otras causas y exámenes de laboratorio, ya que estos síndromes se asocian frecuentemente a anticuerpos circulantes. La importancia de los síndromes paraneoplásicos neurológicos radica en que son de instalación aguda y pueden ser intensamente invalidantes.

    1. Retinopatía Relacionada con el Cáncer. La retinopatía relacionada con el cáncer se asocia comúnmente a cáncer pulmonar de células pequeñas. Este síndrome se caracteriza por disminución indolora de la visión, fotosensibilidad, escotomas y disminución del diámetro de la arteria retinal. Pueden encontrarse anticuerpos anti-recoverina en el plasma de los enfermos.

    2. Encefalomielitis. La encefalomielitis se debe a una inflamación, infiltración linfocítica perivascular y degeneración neuronal. Este síndrome puede afectar a cualquier segmento del SNC, por lo que las manifestaciones clínicas van a depender del sitio de la lesión. La encefalitis límbica se caracteriza por cambios en la personalidad, amnesia selectiva, confusión y alucinaciones. La encefalitis del tronco se manifiesta como disartria, disfagia y diplopia. La mielitis puede manifestarse tanto con patrones de primera y segunda neurona. Estos cuadros se asocian a anticuerpos anti-Hu. La encefalomielitis se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas.

    3. Síndrome de Guillain-Barré (Polineuropatia demielinizante aguda inflamatoria). Este síndrome se caracteriza por una parálisis y déficit sensitivo ascendente subagudo. Se asocia fuertemente a enfermedad de Hodgkin.

  7. Síndromes Paraneoplásicos Hematológicos. Las anormalidades hematológicas son comunes en pacientes con cáncer y mayoritariamente se deben a compromiso de la médula ósea, sin embargo, existen alteraciones puramente paraneoplásicas.

    1. Anemia. La anemia que se observa en el cáncer comprende varios mecanismos. Uno de ellos es la anemia de enfermedades crónicas. También se observa la anemia hemolítica autoinmune que se relaciona con linfoma no-Hodgkin. Por último la anemia hemolítica angiopática, que se asocia a adenocarcinoma mucinosos.

    2. Eritrocitosis. La eritrocitosis se debe a la secreción ectópica de eritropoyetina. Las manifestaciones clínicas son alteraciones visuales, letargo, confusión, debilidad muscular e insuficiencia cardiaca. Este síndrome se asocia a cáncer renal, hepático y hemangioblastoma cerebelar.

    3. Granulocitosis. La granulocitosis se observa en un 30% de los pacientes con tumores sólidos, de los cuales, solo el 50% es paraneoplásico. En general se debe a la secreción tumoral de G-CSF, GM-CSF e IL-6. Estos pacientes son asintomáticos, con un recuento leucocitario sin desviación izquierda. La granulocitosis se observa especialmente en pacientes con cánceres en etapas avanzadas. Este síndrome se asocia a cánceres pulmonares, gastrointestinales, renales, ováricos y genitourinarios.

    4. Trombocitosis. El 35% de los pacientes con trombocitosis tienen una neoplasia de base. Se cree que la elevación del recuento plaquetario se debe a producción ectópica de IL-6 y trombopoyetina. Estos pacientes son asintomáticos y no tienen un claro factor de riesgo para trombosis. La trombocitosis se observa en pacientes en etapas avanzadas de las neoplasias. Este síndrome se asocia a cánceres gastrointestinales, de mama y linfoma.

    5. Hipercoagubilidad. El 15% de los pacientes que sufren una TVP o un TEP tienen una neoplasia subyacente. Esta debe sospecharse, especialmente, en pacientes jóvenes, con eventos trombóticos recurrentes. Las manifestaciones clínicas son las propias de una trombosis venosa profunda o un tromboembolismo pulmonar. La coexistencia de una TVP con un carcinoma visceral se denomina síndrome de Trousseau. Ocasionalmente puede producirse coagulación intravascular diseminada, al expresar las células tumorales factor tisular. La hipercoagubilidad se correlaciona con cánceres de pulmón, páncreas, gastrointestinal, mama, ovario, genitourinario, linfomas y tumores cerebrales.



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