Riesgos genéticos de cáncer: ¿qué decir, qué hacer?
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| 1- Oncología Riesgos genéticos de cáncer: ¿qué decir, qué hacer? Es indispensable saber identificar a las mujeres de alto riesgo de cáncer de mama y/o de ovario, y poder dirigirlas a la consulta especializada. Es necesario calcular la probabilidad de que sean portadoras de una mutación (y buscarla si se considera conveniente), así como su riesgo individual de padecer la enfermedad, pero también proponerles un programa de detección precoz adecuado, informarlas sobre los diferentes enfoques profilácticos y ofrecerles apoyo psicológico. C. COURTILLOT GH Pitié-Salpêtrière, París El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer y su incidencia está en constante progresión. Si bien la gran mayoría es esporádico y afecta a mujeres de más de 50 años, se estima que el 5 a 10% tiene relación con una predisposición genética y hasta el 25-40% de los cánceres de mama se diagnostican antes de los 35 años. En cambio, el cáncer de ovario ocupa la 6ª posición en los cánceres que afectan a la mujer y el 10% de ellos puede considerarse como hereditario. Los cánceres de la mama y de ovario hereditarios La historia familiar es un factor de riesgo conocido desde hace tiempo (tabla 1), pero cuyos orígenes permanecieron oscuros hasta principios de los años 1990, en que se descubrieron las mutaciones del BRCA. BRCA 1 y 2 son dos genes llamados «supresores de tumor», cuya transmisión se hace de modo autonómico dominante con una penetrancia variable. Codifican proteínas que intervienen en la reparación del ADN y en el mantenimiento de la integridad del genoma. BRCA 1 y 2 explican cada uno alrededor del 20% de los casos de cáncer de mama de origen genético, mientras que se encuentran mutaciones BRCA 1 en cerca del 80% de los cánceres de ovario familiares frente a alrededor del 15% de mutaciones BRCA 2. Existen otros genes o síndromes hereditarios en los que se observa un aumento del riesgo de estos cánceres, pero sólo explican una escasa proporción (tabla 2). A pesar de que regularmente se descubren nuevos genes y nuevas mutaciones, para más de la mitad de los cánceres de mama hereditarios, los genes implicados siguen siendo desconocidos. Las mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 y 2 presentan un riesgo mayor de desarrollar un día un cáncer de mama y un riesgo importante de desarrollar un cáncer de ovario (tabla 3). En la población general, el riesgo acumulado a lo largo de la vida de tener un cáncer de mama es de alrededor del 10%, pero se eleva al 60-80%, según los estudios, para las mujeres portadoras de una mutación BRCA 1 y algo menos para las que tienen una mutación BRCA 2. El cáncer de ovario es mucho más raro y afecta a alrededor del 1% de las mujeres en la población general. Las pacientes portadoras de una mutación BRCA 1 tienen un riesgo acumulado de desarrollar un cáncer de ovario de cerca del 50% y el riesgo es del 10-20% para las que tienen una mutación BRCA 2. Otra particularidad de estos cánceres hereditarios es la edad temprana de presentación y la frecuencia de cáncer de mama bilateral. Control de las mujeres de alto riesgo Una mujer se considera de alto riesgo cuando tiene un riesgo de al menos dos veces el de una mujer de la población general (riesgo > 20%). La primera etapa del control de una mujer que pertenece a una familia considerada de riesgo será calcular su riesgo individual de ser portadora de una mutación y el de presentar la enfermedad. Para ello, existen varios modelos de cálculo (Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick), que utilizan parámetros, datos epidemiológicos y métodos estadísticos diferentes. Estos programas informáticos, disponibles en su mayoría en internet, a veces pueden combinarse en ciertos programas (CancerGene). Existe un cálculo más sencillo, que se puede realizar en la consulta y permite plantear la indicación de una detección precoz (tabla 4). Puede ponderarse en función de diferentes parámetros, como la fiabilidad de los diagnósticos, los grados de parentesco o el número de personas indemnes de cáncer. Una mujer se considera de alto riesgo cuando tiene un riesgo de al menos 2 veces el de una mujer de la población general. Detección precoz de los cánceres en las mujeres de alto riesgo: recomendaciones francesas ■ Cáncer de mama La autoexploración regular de las mamas no es un método de detección eficaz y por ello no se recomienda. La palpación de las mamas durante un examen médico, en cambio, probablemente es beneficioso y se recomienda a partir de los 25 años de manera semestral. En cuando a la mamografía, a pesar de que puede fallar en mujeres jóvenes (sobre todo si son portadoras de una mutación BRCA y por ello tienen mamas a menudo todavía más densas), tiene un buen rendimiento, teniendo en cuenta la prevalencia elevada del cáncer de mama en esta población. Se recomienda a partir de los 30 años (al menos 5 años antes de la edad del primer cáncer de mama en la familia), con un ritmo anual. Referente a la polémica sobre el aumento de riesgo de inducir un cáncer de mama en las mujeres portadoras de una mutación BRCA cuando se someten a mamografías repetidas cuando todavía son jóvenes, el debate parece cerrado. En efecto, nadie ha demostrado que este riesgo sea real, y un estudio muy importante realizado con 3.200 mujeres BRCA 1 y 2 recientemente publicado no ha observado este riesgo. Todos lo especialistas en el tema están de acuerdo en decir que los beneficios de una detección mamográfica precoz e intensiva son ampliamente superiores a los riesgos que podría potencialmente inducir. En cuanto a la ecografía, se recomienda a partir de los 25 años, cada 6 meses y representa un aporte valioso en las mujeres jóvenes con mamas densas. Su beneficio es importante en asociación con otros métodos de detección, cuya sensibilidad aumenta. La RM se recomienda actualmente de forma sistemática en estas mujeres con una periodicidad anual (sin consenso sobre la edad de inicio). Se ha demostrado en estudios prospectivos, en mujeres de alto riesgo y BRCA, que la RM es el método de diagnóstico por la imagen más sensible para la detección del cáncer de mama y que permite detectarlo en estadios más precoces. Los beneficios de una detección mamográfica precoz e intensiva son ampliamente superiores a los riesgos que potencialmente podría inducir. ■ Cáncer de ovario Por desgracia, para el cáncer de ovario, las cosas son totalmente diferentes. A pesar de que algunos proponen un examen clínico regular asociado a una ecografía transvaginal, e incluso una determinación del CA 125, no existe absolutamente ningún método de detección eficaz y ninguna demostración de una disminución de la mortalidad gracias a una detección precoz. En el momento actual, no existe ninguna recomendación sobre los métodos a utilizar, la edad de inicio o la frecuencia de esta detección. Quimioterapia en las mujeres de alto riesgo ■ Cáncer de mama Los resultados referentes al tamoxifeno son contradictorios y limitados. Su utilización como profilaxis primaria es actualmente controvertida y carece de autorización de comercialización en Francia para esta indicación. Sin embargo, varios estudios de prevención secundaria en las pacientes BRCA 1 y 2 han mostrado una disminución de al menos el 50% del riesgo de cáncer contralateral. En prevención primaria, sólo existe un estudio (BCPT), que ha demostrado una reducción significativa de la incidencia de cáncer de mama en las mujeres tratadas, pero cuando se observa el subgrupo (muy pequeño) de mujeres BRCA 1 y 2, deja de haber una relación estadísticamente significativa. En el momento actual en Francia, el tamoxifeno en prevención primaria se reserva más bien a las mujeres menopáusicas y, en cualquier caso, sólo debe utilizarse en el marco de protocolos, como otras moléculas en ensayo. ■ Cáncer de ovario Para el cáncer de ovario, se ha demostrado, incluso en las mujeres portadoras de una mutación BRCA, que la anticoncepción estroprogestágena disminuye en alrededor del 50% el riesgo de aparición de este cáncer. En cuanto al riesgo sobre la mama, los resultados son contradictorios, pero todos están de acuerdo en decir que el efecto sobre la mama en las mujeres BRCA es escaso. Cirugía profiláctica en las mujeres de alto riesgo ■ Mastectomía bilateral Estudios retrospectivos y prospectivos, en mujeres de alto riesgo familiar y BRCA 1 y 2, han mostrado que la mastectomía bilateral es la estrategia profiláctica más eficaz, pues reduce la incidencia de cáncer de mama en un 90%. Sin embargo, no existen recomendaciones sobre las indicaciones o las técnicas. En la práctica, no se propone antes de los 35 años y sigue abierto el debate entre los partidarios de una mastectomía total, más eficaz, y los partidarios de una mastectomía subcutánea, menos drástica. ■ Salpingoovariectomía bilateral Su eficacia ha sido confirmada en las mujeres de alto riesgo. Los resultados de 3 estudios prospectivos en mujeres BRCA 1 y 2 muestran una disminución del 85 al 96% de los cánceres de ovario, pero también una disminución del 53 al 68% de los cánceres de mama (si la ovariectomía se realizaba antes de los 40 años e incluso cuando las pacientes tomaban un corto THS). ■ Histerectomía Esta intervención presenta una relación beneficio/riesgo menos evidente que la ovariectomía, pero interesa principalmente a las mujeres premenopáusicas sin antecedentes de cáncer de mama, en las que se va a discutir un THS (sobre todo con estrógenos solos) o la utilización de tamoxifeno. Particularidades del tratamiento de los cánceres ligados a una mutación BRCA Existe una sensibilidad aumentada de estos cánceres de mama y de ovario a ciertas quimioterapias (sales de platino), probablemente relacionada con la pérdida de funcionalidad de BRCA. La supervivencia está muy disminuida en las mujeres BRCA 1 que han presentado un cáncer de mama en ausencia de quimioterapia (que, por lo tanto, resulta indispensable, incluso en ausencia de afectación ganglionar). En prevención secundaria, la quimioterapia disminuye en un 60% el riesgo de recidiva del cáncer en la mama contralateral. En efecto, este riesgo es mayor en las mujeres portadoras de una mutación BRCA (30-35% a los 10-15 años, frente al 15% en los cánceres de mama esporádicos). El tamoxifeno y la ovariectomía disminuyen este riesgo en la misma proporción. El tamoxifeno lo disminuye globalmente en un 50% (hasta el 75% cuando se utiliza entre 2 y 4 años) y la ovariectomía en un 58% (hasta un 69% si se realiza en la premenopausia). Finalmente, el riesgo de recurrencia homolateral del cáncer de mama en las pacientes BRCA no es mayor que en los cánceres de mama esporádicos, a condición de que se haya practicado una ovariectomía. Seguimiento de las mujeres que han padecido un cáncer hereditario de mama o de ovario No es raro que el aspecto hereditario de un cáncer de mama o de ovario no se descubra hasta después de su detección. Ahora bien, la identificación de una predisposición genética a estos cánceres debe modificar su control de manera específica. Después de un diagnóstico de cáncer de mama o de ovario, es importante analizar la historia familiar si no se conocía a priori. Conviene saber indicar una consulta de oncogenética, para realizar un estudio molecular, si está indicado, e identificar el riesgo de los familiares. Para la mujer afectada, habrá que saber detectar de manera precoz un segundo cáncer (de mama o de ovario) y el control mamario se realizará preferentemente por RM. Deberá pensarse en los diferentes métodos de profilaxis secundaria. Conclusión Las recomendaciones actuales son realizar una ovariectomía profiláctica en cuanto la paciente haya tenido a sus hijos (generalmente entre los 35 y los 40 años). Se puede proponer un THS corto para mejorar la aceptación de esta menopausia inducida. Hay que discutir con la mujer las diferentes estrategias profilácticas posibles, como la mastectomía profiláctica o el programa de detección de alta resolución (RM y mamografía anuales, alternadas cada 6 meses), de inicio precoz y frecuente, eventualmente asociado a un protocolo de quimioprofilaxis. En cualquier caso, es indispensable detener el THS a los 45-50 años como muy tarde y después se puede discutir un protocolo de quimioprofilaxis. Pies de foto:
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