Feocromocitoma: la expansión genética, diagnosis diferencial




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títuloFeocromocitoma: la expansión genética, diagnosis diferencial
fecha de publicación28.02.2016
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FEOCROMOCITOMA: LA EXPANSIÓN GENÉTICA, DIAGNOSIS DIFERENCIAL.

Feocromocitomas y paragangliomas son tumores del sistema nervioso autónomo, siendo los feocromocitomas tumores de la medula de la glándula suprarrenal y los paragangliomas tumores externos a la medula (pueden ser del simpático o parasimpático). Se ha estimado, que un porcentaje del 10 al 15%, se presenta debido a causas hereditarias. Sin embargo, simultáneamente a que los conocimientos sobre tres síndromes hereditarios; neurofibromatosis 1, neoplasia múltiple endocrina tipo 2 y el síndrome de Von Hippel-Lindau, han aumentado progresivamente, se han descubierto mutaciones en los genes de la familia succinato deshidrogenasa, indicando así que la frecuencia de las mutaciones genéticas es mayor de la espectada y junto a la frecuencia de las mutaciones en las líneas genéticas de RET, VHL, SDHB y SDHD aproxima al 20%.

Entrando en detalles, los paragangliomas emergen de células cromafines provenientes del sistema parasimpático pueden ser encontrados adyacentes al arco aórtico, en el cuello y la base del cráneo, y son nombrados debido a su localización.  Aquellos que emergen del sistema simpático, los cuales ocurren en mayor frecuencia en el retroperitoneo y suelen ser llamados feocromocitomas de corteza. Secretan catecolaminas, y estas son medidas por metanefrinas fraccionadas en la orina, y son usadas para el diagnóstico del feocromocitoma.

Los feocromocitomas se presentan en medida del 0.1% de nuevos casos de hipertensión por año.  Como ya se dijo, un 10 a 15% se presenta por causas hereditarias, ahora un 50% por un alelo recesivo. Síndromes (genéticos) severos son transmitidos por alelos dominantes, y son conocidos por estar asociados con un alto riesgo de presencia de feocromocitoma; VHL, MEN 2 (asociado a mutaciones en el RET proto-oncogenico) y NF1. También se conoce de feocromocitomas y paragangliomas que se presentan en familias sin antecedentes o factores asociados, tales como feocromocitomas y paragangliomas aislados. Esto se ha relacionados con las mutaciones de la familia SDH (SDBH, SDHC y SDHD). Debido a todos estos estudios realizados que han aumentado el campo de estudio de esta patología, las mutaciones genéticas en el cáncer han sobrepasado el 10%.

Síndromes genéticos asociados al Feocromocitoma

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1):

También conocido como la enfermedad de Von Recklinghousen, es un común desorden genético (dominante) proporcionado en 1 de 3000-4000 individuos. Caracterizado por presentar neurofibromas, parches café-aut-lait (manchas de color café desde el nacimiento) nódulos de Lisch y posibles quemaduras en la piel. El NF1 suele diagnosticarse en la infancia (presentan gliomas ópticos), en la adolescencia (neurofibromas plexiformes). Pacientes con NF1 tienen una alta incidencia de otros tipos de tumores; tumores malignos envainados en los nervios periféricos, feocromocitomas y leucemia. El gen de NF1 consiste en 51 exones que constituyen 350 kilobases del genoma. Codifica una proteína llamada neurofibromina la cual en su región central, demuestra una secuencia similar a la familia GTPasa la cual activa proteínas involucradas en la inhibición de la actividad Ras. Lo que se conoce de la función de la proteína, es que su insuficiencia aumenta la activación de Ras, permitiendo la proliferación celular. Se concluye que la insuficiencia de uno de los alelos de NF1 aumenta el riesgo de tumores.

Feocromocitoma ocurre entre un 0.1 y 5.7% en pacientes con NF1, y entre un 20 y 50% con NF1 sufren de hipertensión. Walther, caracterizado por las descubrimientos clínicos de NF1 asociado a feocromocitomas, concluyo que la edad diagnostica es de 42 años, 84% de los pacientes del estudio, presentaban tumores unilaterales, 10% presentaba la enfermedad bilateral adrenal y el 6% feocromocitoma de corteza. De los pacientes con tumores unilaterales, 22 no tenían síntomas relacionados al feocromocitoma o hipertensión.

Neoplasia Múltiple Endocrina tipo 2:

MEN 2 posee dos subtipos, MEN 2A (90% de casos de MEN 2) caracterizado por carcinoma de medula tiroidea (95%), feocromocitoma (50%) e hiperplasia de la glándula paratiroidea (15 a 30%), y MEN 2B caracterizado por presentar carcinoma tiroideo (100%) y feocromocitoma (50%), múltiples neuromas en mucosa. Los pacientes con MEN 2B presentan cáncer el cual se desenvuelve en las 2 primeras décadas de vida, en contraste a los cuales padecen MEN 2A donde el cáncer se desenvuelve en la tercera y cuarta década de vida. EL diagnostico de MEN 2 se da por pruebas genéticas del RET pro-oncogén. Las mutaciones en el RET pro-oncogén, el cual codifica un receptor transmembrana tirosinquinasa y es expresado por células derivadas de la cresta neural, son responsables de MEN 2. Para MEN 2A, la mutación ocurre en el exón 10 y 11 el cual codifica el dominio extracelular con altas concentraciones de cisteína del receptor. Estas mutaciones producen independización de la dimerización del gen RET, activando así la actividad tirosinquinasa. Simplemente la mutación en uno de los alelos del RET pro-oncogén predispone transformaciones neoplásicas. Feocromocitomas asociados con MEN 2A son mayormente diagnosticados en edades comprendidas entre 30 y 40 años. Entre un 35 y 75% de los casos presentan carcinoma tiroideo y de 9 a 27% es la primera manifestación en pacientes con MEN 2A. EL diagnostico, en pacientes con MEN 2A, de la presencia de carcinoma tiroideo junto al feocromocitoma, va a depender de la edad del paciente en el que se haya diagnosticado MEN 2A.

Eng et al. descubrió que 160 de 186 familias de MEN 2 con carcinoma tiroideo y feocromocitoma tienen una mutación en el codón 634,  lo cual demuestra la cercana relación de la presencia del feocromocitoma con el MEN 2. En pacientes con MEN 2ª, el feocromocitoma es diagnosticado a temprana edad, mayormente bilateral y en poca proporción suele sufrir transformaciones malignas respecto al feocromocitoma esporádico.

Síndrome Von Hippel-Lindau:

Es un síndrome que es probable en 1 caso de 36000 recién nacidos por año. Es caracterizado por la presencia de tumores (malignos y benignos), hemangioblastomas del cerebro, medula espinal y retina, carcinoma de células renales, feocromocitomas, tumores de islotes de células pancreáticas y tumores endolinfáticos. La edad promedio de diagnóstico es a los 30 años, pero la expresión fenotípica de VHL es variable. Se ha demostrado que el gen de VHL actúa como supresor de la tumorogenesis.

El gen de VHL codifica una proteína (pVHL) la cual se encarga de la regulación de genes de hipoxia-inducible, angiogénesis y ensamblaje de fibronectina. Posee un dominio alfa y un dominio Beta el cual sirve como lugar de unión con el factor alfa de hipoxia-inducible (HIF-a). Estas subunidades forman parte de un gran complejo que inhibe la acumulación de proteínas de hipoxia-inducida mediante la ubiquitina debido a la degradación de HIF-a en condiciones normales de oxígeno.  Más del 95% de los pacientes sin mutaciones padecen de VHL tipo 1 (sin presencia de feocromocitoma), ahora bien mutaciones asociadas a VHL tipo 1 afectan el dominio beta y suelen determinar la ausencia completa de la pVHL. Otros pacientes padecen VHL tipo 2 (con feocromocitoma) tienen indicio de mutaciones, afectan el dominio alfa como también el dominio beta, estos pueden afectar la estructura de los aminoácidos pero se anticipa que causa solamente defectos que no destruye la integridad de la estructura. VHL tipo 2C es definido como solamente feocromocitoma, los pacientes que presentan mutaciones asociadas a este tipo padecen de feocromocitoma aislado, resultan en una proteína que impide la degradación de HIF-a pero es defectuosa en la promoción del ensamblaje de fibronectina.

Los feocromocitomas asociados a VHL son más probables de ser bilaterales y a ser diagnosticados en tempranas edades, a diferencia de tumores esporádicos. La edad promedio de diagnóstico es de 29.9 años. La edad de diagnosis de feocromocitomas en pacientes con VHL tiende a ser menor que en pacientes con MEN 2A. Las mutaciones presentes en pacientes con VHL conllevan a estar absolutamente asociados con el feocromocitoma y con una alta penetración del mismo, también asociados con feocromocitomas aislados. Feocromocitomas asociados a VHL son multifocales y pueden ser extra-adrenales y con una baja frecuencia de transformaciones malignas.

MEN 2 vs VHL:

Feocromocitomas asociados a MEN 2 son adrenérgicos, aquellos asociados a VHL son noradrenérgicos debido a la baja expresión de feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) la cual convierte adrenalina en noradrenalina. En contraste, pacientes con VHL y feocromocitoma usualmente tienen incrementos de normetanefrina en plasma solamente, diferenciándose de pacientes con MEN 2 asociados con feocromocitoma los cuales tienden a ser más sintomáticos. El patrón de la secreción de metanefrinas en un paciente con feocromocitoma puede ayudar a determinar el gen a evaluar.

Familia del gen Succinato Deshidrogenasa:

La familia de los genes de la succinato deshidrogenasa (SDHB, SDHC y SDHD) codifica cuatro unidades del complejo II de la cadena transportadora de electrones, el cual cataliza la oxidación del succinato a fumarato y transfiere el equivalente reductor a la ubiquinona. Las mutaciones en SDHA anteriormente eran asociadas con el síndrome de Leigh.

Las mutaciones en SDHD, SDHB y SDHC han sido identificadas en pacientes con paraganglioma, solamente las mutaciones en SDHD y SDHB han sido reconocidas en pacientes con feocromocitoma. Las mutaciones en SDHD más frecuentes se identificaron como Pro81Leu, aparentemente el SDHD parece estar impreso solamente después de la transmisión paterna. El gen SDHD ha sido demostrado como un gen supresor de tumores al perder el alelo materno. Es asociado con paragangliomas multifocales. La causa más contundente es la hereditaria, por lo que es importante referir todos los pacientes con paraganglioma a un oncólogo genetista, a pruebas a aquellos que tienen en su historia familiar; paragangliomas o feocromocitomas, familia alemana y otros aspectos.

El feocromocitoma aislado no está asociado con NF1. Múltiples casos de feocromocitomas aislados que resultaron negativos ante mutaciones en VHL, RET y SDHD  resultaron positivos para mutaciones en SDHB.
Referencia Bibliográfica:

Jennifer Bryant, Jennifer Farmer, Lisa J. Kessler, Raymond R. Townsend, Katherine L. Nathanson. Review, Pheochromocytoma: The Expanding Genetic, Differential Diagnosis. En Journal of the National Cancer Institute. Vol. 95. No. 16. August 20, 2003. Fuente Electrónica. Disponible en: http://jnci.oxfordjournals.org/content/95/16/1196.full.pdf (Consultado Mayo 9, 2013).

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