Investigación basada en la Terapia Génica




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títuloInvestigación basada en la Terapia Génica
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La ciencia y la recuperación de la audición neurosensorial

Autor: Ricardo Mateo

Fundación para la Salud Auditiva

Febrero de 2011
Este artículo recoge investigaciones científicas desarrolladas por doctores de la Universidad de Stanford, Universidad de Harvard y otras universidades que investigan en torno a la pérdida de la audición neurosensorial y a las posibilidades de recuperar la audición.
El objetivo de esta comunicación es divulgar en español algunas de las investigaciones científicas que se están realizando en el mundo, sus avances y las posibilidades de tratamientos que permitan curar la pérdida de audición. De ninguna manera recomienda ninguna clase de tratamiento, sino sólo pretende informar de los avances científicos en el mundo en torno a la pérdida de audición.
Actualmente, son millones las personas que sufren este problema, algunos de ellos desde el nacimiento, otros por enfermedades del oído y un grupo cada vez mayor como consecuencia de la edad. La discapacidad auditiva es el déficit sensorial más frecuente en la población humana y puede ocurrir a cualquier edad, muchos casos de discapacidad auditiva son de origen genético, pero otros muchos tienen su origen en el envejecimiento o en lesiones del oído interno por exponerlo a ruidos muy intensos o a fármacos dañinos para el mismo. El trabajo que se está desarrollando en el ámbito científico va encaminado a encontrar nuevos tratamientos que permitan recuperar la audición de una forma lo más natural posible.
Este artículo está basado en el trabajo de los investigadores K. Oshima et al. (2010), titulado “Curing hearing loss: Patient expectations, health care practitioners, and basic science” publicado en el número 43 del Journal of Communication Disorders, que aparece como referencia en la bibliografía.
Podemos indicar, de forma general tal como se indica en dicho artículo, que existen cuatro grandes líneas de investigación científica de avance en el campo de la corrección de la sordera: Terapia Génica, Células Madre, Implantes Cocleares y Fármacos Avanzados. Cada una de estas líneas de investigación tiene por objetivo mejorar la salud auditiva en un campo concreto que explicamos a continuación:



Investigación basada en la Terapia Génica: buscan crear tratamientos mediante la introducción de genes a través del ADN, PEG, Nanopartículas, o virus como rAAVs. El objetivo es dotar a las células de toda la información genética que les permita proliferarse y especializarse adecuadamente. La terapia génica en el oído interno se ha centrado en la generación de células de reemplazo de las células ciliadas por la re-expresión del gen Atoh1, también conocido como Math1. Este gen es esencial para el desarrollo de las células ciliadas. Su interrupción en ratones resulta en una ausencia de las células ciliadas auditivas y vestibulares (Bermingham et al., 1999). La aplicación mediante un virus de este gen Atoh1 a la cóclea de conejillos de Indias adultos sordos, ha dado lugar a la mejora de la audición (Izumikawa et al., 2005). Es actualmente aceptado por la comunidad científica que el gen Atoh1 podría ser capaz de convertir algunos tipos de células cocleares en células ciliadas (Woods, Montcouquiol, y Kelley, 2004; Zheng y Gao, 2000). Estas células ciliadas podrían oír (Gubbels, Woessner, Mitchell, Ricci, y Brigande, 2008). En un articulo de la prestigiosa revista Science titulado “Proliferation of Functional Hair Cells in Vivo in the Absence of the Retinoblastoma Protein”, quedo demostrado que las células ciliadas diferenciadas de mamíferos puede seguir el ciclo de regeneración en ausencia de la proteína retinoblastoma, por lo que las células ciliadas puede ser regeneradas a través de las divisiones de las células existentes en el oído interno (Zheng, J. L., & Gao, W. Q. et al., 2005).
La principal limitación de utilizar virus en la terapia génica es el difícil acceso al oído interno, ya que es necesario introducirlo con una inyección en una zona concreta. Una inyección en la base de la cóclea es muy probable que sólo afecte a las frecuencias altas, para el tratamiento de las frecuencias medias y bajas se requerirían múltiples inyecciones en diferentes sitios. Además del problema de poner el virus en el lugar correcto, existe otra limitación, que consiste en que el agente terapéutico es capaz de inducir la creación de más células ciliadas en lugares distintos. Estas células ciliadas adicionales que no se encuentran en la ubicación correcta dentro de el órgano de Corti no contribuyen a la audición adecuada, sino que su presencia se acompaña con pérdida auditiva profunda (Chen y Segil de 1999, Chen et al, 2003;. Lówenheim et al,. 1999). En el futuro, la investigación debe avanzar en animales para conocer cómo llegar de una manera exacta al lugar de la cóclea para implantar los genes, así como cuáles son los lugares exactos donde deben ponerse éstos para poder escuchar todas las frecuencias y recuperar una audición normal.


Investigación basada en células madre: Se trata de tratamientos con células madre embrionarias o células madre pluripotenciales iPS. Su objetivo es activar la capacidad de regenerarse de las células del sistema auditivo. En 1988 dos grupos de investigación descubrieron que los pájaros tenían capacidad natural de regenerar las células del oído interno. Cuando las células ciliadas del pájaro mueren por un trauma acústico, otras células del oído interno se dividen y luego se especializan hasta reemplazar a la célula ciliada. Esto permite al pájaro recuperar de manera natural su audición completamente. También es conocido que los peces y anfibios tienen esa capacidad de regenerar el oído. Conociendo bien dicho mecanismo de regeneración en los pájaros, podría llegar a descubrirse como activarlo en los mamíferos y en las personas (Corwin & Cotanche, 1988). La diferencia principal entre el pájaro y las personas está en el nivel de especialización de las células del oído interno, mientras los pájaros sólo tienen un tipo de células ciliadas y células de apoyo, las personas tienen al menos dos tipos de células ciliadas y seis células de apoyo (Oshima K. et al, 2010). Esta diferencia es la que puede explicar por qué las células del oído interno en el hombre dejan de regenerarse cuando el oído se ha desarrollado. Dado que la capacidad de regenerarse en el ser humano permanece pero está sólo de una forma latente, es necesario saber cómo podemos activar dicho mecanismo de regeneración. De hecho, el epitelio sensorial se forma por regeneración a partir de la división celular en el feto, para luego proceder a la especialización celular hasta formar el oído, una vez que el oído se ha formado y las células se han especializado queda latente la capacidad de regenerarse. En este sentido la terapia génica podría estar relacionada con activar la capacidad de regenerarse de la cóclea. El trabajo actual de la regeneración de las células ciliadas es una combinación de trabajos en terapia génica y células madre, ambos campos del conocimiento se apoyan para lograr reactivar la regeneración natural en el oído interno.


Investigación en Audífonos e Implantes cocleares: los dispositivos electrónicos tales como audífonos e implantes cocleares son, actualmente, las mejores opciones de la ciencia para los pacientes que sufren de pérdida auditiva leve a profunda. De acuerdo con el Dr. Oshima “El impacto de un implante coclear en la vida futura de un niño sordo le permitirá aprender a hablar, relacionarse y comunicarse sin ningún tipo de impedimentos en comparación con sus compañeros con audición normal. A pesar de su éxito, los implantes cocleares y los audífonos no son perfectos. En los pacientes que no reciben un implante durante los primeros años de su vida, la eficacia de los dispositivos varían sustancialmente con respecto a la discriminación de frecuencia, el rendimiento en entornos ruidosos, así como simples tareas del día a día tales como hablar por teléfono” (Oshima K. et al, 2010). Sin embargo, es la tecnología actual más desarrollada y eficaz, consiste en un transductor de sonido capaz de activar la señal eléctrica en el oído interno, desencadenando una sensación auditiva en el individuo. Actualmente se trabaja para mejorar los aparatos, reduciendo su tamaño y mejorando su eficiencia. Según el Dr. Oshima, investigador de uno de los centros más avanzados del mundo “No importa qué tan avanzada puedan ser las prótesis, probablemente no será la cura definitiva para la pérdida de la audición. Los problemas inherentes a todos los dispositivos permanecerán en cierto grado, incluidos los riesgos quirúrgicos, los fallos del aparato, las infecciones, y las reacciones desfavorables de los tejidos. Por otra parte, a pesar de los beneficios de la plasticidad neuronal y los avances en las estrategias de ejecución de sonido, es muy difícil restaurar la total normalidad de la audición, lo cual es muy importante para los pacientes con pérdida auditiva”. Esta realidad de investigaciones competitivas por solucionar el problema de la pérdida de audición, seguramente incentivará a las empresas y organizaciones para que en el futuro veamos nuevos desarrollos y mejoras en implantes cocleares para mejorar la discriminación de frecuencias, el reconocimiento de la voz y su rendimiento en entornos ruidosos.


Investigación en Fármacos Avanzados: los neuroprotectores tienen la posibilidad de detener o ralentizar los procesos degenerativos y tendrán un papel dominante en el futuro, sobre todo para las personas que envejecen. Sin embargo, la investigación actual en farmacología está centrada más en desarrollar nuevas moléculas pequeñas que sean capaces de activar o interferir con su acción a algunas células o genes. Un ejemplo sería desarrollar una molécula para activar el gen Atoh1. Este gen, tan importante para la audición, podría ser activado con un fármaco. Otra línea de investigación es sobre las vías de señalización Notch, que influyen en el control de diversos eventos durante el desarrollo de las células eucarióticas como son la proliferación, el crecimiento, la migración, la diferenciación y la muerte celular programada . Thomas Hunt Morgan describió al sistema Notch, por primera vez, en 1917, como responsable de la neurogénesis y la especificación del ectodermo en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), es un receptor celular que es utilizado por las células vecinas durante el desarrollo celular. La inhibición farmacológica de la señalización de Notch ha sido eficaz en el inicio de formación de las células ciliadas en el embrión, neonatal, y la cóclea dañada en adultos (Hori et al, 2007;. Takebayashi et al, 2007;. Yamamoto et al, 2006.). Sin embargo, las mismas limitaciones de la terapia génica se aplican al tratamiento farmacológico, dado que el acceso a la cóclea sigue siendo uno de los principales retos de futuro que hay que superar.
También podemos afirmar que existen lagunas importantes en el conocimiento necesario para poder aplicar algunos de los métodos descritos. El principal problema que aparece en repetidas ocasiones es el modo de acceder de una forma segura a la cóclea. Tanto las células madre, la terapia génica y la farmacología necesitan que la ciencia desarrolle una nueva forma de acceder al oído interno. Por otro lado, es indispensable mejorar las técnicas de diagnóstico para determinar exactamente cuál es el problema del oído. Actualmente, existen pocos conocimientos que permitan entender las causas de la pérdida de la audición. Estos dos campos de investigación deberán desarrollarse más en el futuro, ya que condicionan la aplicación de los tratamientos anteriores. Es necesario conocer exactamente el diagnóstico antes de decidir el tratamiento y, es imprescindible, contar con medios que permitan acceder al oído interno sin dañarlo.
Creemos que es necesario llamar la atención sobre la prevención de la sordera. Millones de personas están expuestas a daños sensoriales en la audición sin ser conscientes de ello. El trabajo preventivo debe ser incrementado de forma sustancial. Es imprescindible avanzar no sólo en el conocimiento necesario para curar la pérdida auditiva sino también en ver como prevenirla. Lamentablemente las sociedades actuales se despreocupan de los daños potenciales que podrían ser evitados o retrasados. Desde un punto de vista médico, el problema se suele atender cuando es demasiado tarde. Es imprescindible conocer si las personas tendrán problemas en su sistema auditivo antes de que ocurran los daños. Para ello resulta vital para la salud auditiva de nuestros jóvenes que se desarrollen más investigaciones para analizar la relación entre la energía acústica acumulada por el oído y la edad de pérdida de la audición. La investigación en torno al oído debe ampliarse a la prevención. Para ello, es importante conocer qué riesgos existen en la propia persona, como genes, enfermedades autoinmunes, enfermedades que afectan al oído, etc. Por otro lado, debe conocerse cómo el sonido y el ruido dañan el oído y establecer indicadores de energía acumulada, para evitar daños antes de que se produzcan. Dado que el oído interno es el área más protegida del cuerpo humano, que su tamaño es muy pequeño y que su acceso es difícil, es fundamental prevenir, además de curar.
Bibliografía
Bermingham, N. A., Hassan, B. A., Price, S. D., Vollrath, M. A., Ben-Arie, N., Eatock, R. A., et al. (1999). Math1: An essential gene for the generation of inner ear hair cells. Science, 284, 1837–1841.
Chen, P., & Segil, N. (1999). p27(Kip1) links cell proliferation to morphogenesis in the developing organ of Corti. Development, 126, 1581–1590.
Corwin, J. T., & Cotanche, D. A. (1988). Regeneration of sensory hair cells after acoustic trauma. Science, 240, 1772–1774.
Gubbels, S. P., Woessner, D. W., Mitchell, J. C., Ricci, A. J., & Brigande, J. V. (2008). Functional auditory hair cells produced in the mammalian cochlea by in utero gene transfer. Nature, 455, 537–541.
Izumikawa, M., Minoda, R., Kawamoto, K., Abrashkin, K. A., Swiderski, D. L., Dolan, D. F., et al. (2005). Auditory hair cell replacement and hearing improvement by Atoh1 gene therapy in deaf mammals. Nature Medicine, 11, 271–276.
Lowenheim, H., Furness, D. N., Kil, J., Zinn, C., Gultig, K., Fero, M. L., et al. (1999). Gene disruption of p27(Kip1) allows cell proliferation in the postnatal and adult organ of Corti. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96, 4084–4088.
Oshima K., Suchert S., Blevins N., Heller S. (2010), Curing hearing loss: Patient expectations, health care practitioners, and basic science, Journal of Communication Disorders 43, 311–318.
Sage C, Huang M, et al (2005), Proliferation of Functional Hair Cells in Vivo in the Absence of the Retinoblastoma Protein, Science, Vol. 307 no. 5712 pp. 1114-1118.Escuchar

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Diccionario - Ver diccionario detallado
Woods, C., Montcouquiol, M., & Kelley, M. W. (2004). Math1 regulates development of the sensory

epithelium in the mammalian cochlea. Nature Neuroscience, 7, 1310–1318.
Zheng, J. L., & Gao, W. Q. (2005). Overexpression of Math1 induces robust production of extra hair cells in postnatal rat inner ears. Nature Neuroscience, 3, 580–586.

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