   Ambiente y Expresión Genética
*Condiciones ambientales que influyen y afectan el genoma del individuo.
1. Penetrancia: es la frecuencia con la cual un gen dominante o recesivo se manifiesta en los individuos de una población.
Ejemplo: No toda persona que tenga Neurofibromatosis en su genotipo, va a expresar esta enfermedad en su fenotipo.
Penetrancia completa 100%: es cuando TODOS los individuos expresan la enfermedad en su genotipo y en su fenotipo ej: Osteogénesis Imperfecta: mala formación del colágeno, esclera azul, huesos frágiles y sordera.
Penetrancia incompleta 50%: no todos los individuos enfermos, van a expresar la enfermedad en su fenotipo Ej: Neurofibromatosis, polidactilia.
2. Expresividad: es el grado de expresión fenotípica en un individuo (respecto al genotipo):
Ejemplo: un pte con Neurofibromatosis puede expresar manchas pequeñas (en su fenotipo), y otro pte con la misma Neurofibromatosis puede expresar manchas grandes.
3. Edad: es un factor que puede generar cambios en el organismo del feto
Distrofia muscular de Duchenne (se ve a los 2-5 años) y Calvicie.
4. Factores Químicos: se generan mutaciones en las enzimas que controlan las rutas metabólicas Ej: diabetes, Gaucher, FENIL-CETONURIA:
Se da cuando hay déficit de Fenil-Alanina Hidroxilasa, esto hace que NO se forme Dopamina, tirosina y melanina.
Genera: retardo mental, convulsiones, hipo pigmentación (casi albino).
5. Sexo: hay tres tipos de enfermedades que se relacionan con el Sexo:
Ligada Al Sexo
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Limitadas por el sexo
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Influenciadas por el sexo
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Son trastornos relacionados con el cromosoma sexual X.
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Son trastornos AUTOSOMICOS, que solo se pueden expresan en UNO de los dos sexos.
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Son trastornos AUTOSOMICOS, que se pueden expresar en ambos sexos.
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Influenciadas por el Sexo
Calvicie: se presenta a los 20 – 30 años, se da tanto en los hombres como en mujeres 2:1 (mas en los hombres que en las mujeres)
Labio Leporino y paladar hendido 2:1
Gota 2:1
Artritis reumatoidea y Osteoporosis 1:3 (mas en mujeres que en hombres)
Lupus 1: 9
Limitadas por el sexo
Testo-toxicosis: SOLO se da en hombres, es la “pubertad precoz”, se da antes de los 8 años.
Ambas se dan por la mutación del mismo gen, pero dan efectos diferentes según la persona que tenga la mutación (padre o madre).
6. Imprinting: la expresión genética varía, dependiendo de cual sea el progenitor que transmita la mutación: Si esta viene del padre, el hijo va expresar una enfermedad, pero si viene de la madre el hijo va presentar una enfermedad totalmente diferente:
Prader-Willie (viene del padre)
Angelman (viene de la madre)
7. Dominancia: la misma enfermedad se va expresar fenotípicamente diferente, dependiendo si es homocigoto (va tener el fenotipo MUY marcado) o heterocigoto (va tener un fenotipo menos marcado).
aa
Aa
AA
8. Dominancia incompleta: es cuando se presenta un FENOTIPO INTERMEDIO (Aa), entre una persona normal (aa) y una persona enferma (AA)
Ejemplo: - Hay atenuación del color (rosas)
AA
AA
aa
Aa
AA
10. Co-dominancia: es cuando se expresa tanto el alelo recesivo como el dominante
AA
AA
Ejemplo: - Se están expresando AMBOS alelos (Aa)
*La co-dominancia se presenta en los grupos sanguíneos Ejemplo de cruce: María es AB y Antonio es A. ¿Que probabilidad hay de que salgan hijos B?
A
Hay 25% de probabilidades que el hijo sea de sangre B (1/4).
B
A
AA
AB
o
Ao
Bo
Herencia Mitocondrial (DNA)
El DNA mitocondrial es diferente al DNA nuclear, este crea sus propias proteínas y produce ENERGIA para las funciones de los tejidos.
El DNA mitocondrial no tiene Histonas, ni tampoco intrones (no habrá maduración).
No tiene procesos de reparación, es poreso que este va ser el DNA que mas muta
Hay pocos nucleótidos en comparación con el DNA Nuclear, pero va haber mayor cantidad de copias de DNA.
El DNA mitocondrial perdura en el tiempo, mientras que el nuclear se degrada mas rápido es poreso que el DNA mitocondrial se usa para estudio forense.
Segregación Replicativa: hace referencia a que todas las células van a tener mitocondrias con DNA mutado y otras mitocondrias con DNA normal.
Homoplasmia (es muy raro que se de): es una célula que SOLO tiene DNA mutado o SOLO tiene DNA normal, no las dos.
Heteroplasmia (lo normal): es una célula que tiene tanto DNA mutado como DNA normal.
*La Homo y Heteroplasmia, tienen Penetrancia reducida y Expresividad variable.
Transmisión del Genoma Mitocondrial
Las MADRES son las únicas que pueden transmitir las mitocondrias a los hijos.
Si el paciente tiene una enfermedad mitocondrial, esta siempre va ser adquirida de manera MATRI-LINEAL (siempre va provenir de la madre)
Las mujeres con trastornos o mutaciones mitocondriales van a afectar a TODA su descendencia (tanto hombres como mujeres)
Trastornos del DNA Mitocondrial
Neuropatía Óptica de Leber
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- Perdida Bilateral de la visión
- Se presenta a los 30-40 años.
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Ototoxicidad a los amino glucósidos (fármaco anti-infeccioso)
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- No toda persona tiene la misma SENSIBILDAD a los fármacos (algunos tienen reacciones diferentes).
- Se pierde la audición.
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MELAS (encefalopatía mitocondrial)
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- Se da por acumulación de Acido Láctico
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Miopatías Oculares
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- Como la MIOPIA
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Diferenciación Sexual Primaria
*Depende de los Cromosomas (XX y XY):
Los hombres son hetero-gameticos: pueden producir gametos con Y, y gametos con X
Las mujeres son homo-gameticas: solo pueden producir gametos con X.
Formación de las Gónadas (5ta semana del embrión)
El mesodermo intermedio forma la Gónada Indiferenciada (son 2) o Bipotencial.
Esta se convierte en Ovario o en Testículo (dependiendo de unos Genes y de unas hormonas)
Se forman 2 conductos:
Meso-néfricos (Wolf): estarán en el hombre (la cloaca será la próstata)
Para-mesonefricos (Müller): estarán en la mujer (la cloaca será la uretra)
-Al principio, tanto hombre como mujer, van a tener los 2 conductos, pero cuando se determina el sexo XY o XX, uno de los conductos hace apoptosis y desaparece.
Genes Autosómicos
Testículo
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Ovario
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SRY: es el único gen sexual, + importante.
SOX9: inhibe el desarrollo del conducto de Müller (inhibiendo al WNT4 y DAX1)
SF1: crea el tejido masculino (Leydig y Sertoli).
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WNT4: es el más importante, es el que regula a los demás genes.
DAX1: inhibe desarrollo del conducto de Wolf (inhibiendo al SOX9)
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Diferenciación Sexual Secundaria
*Depende de las HORMONAS:
1. Testículo
Células de Leydig crean la testosterona, la cual va formar los órganos sexuales internos (conducto mesonefrico y conducto deferente)
Células de Sertoli crean la hormona inhibidora de Müller.
*La testosterona se convierte en DIHIDRO-TESTOSTERONA (con la enzima 5 alfa reductasa), para poder crear los órganos externos Pene, próstata, escroto.
2. Ovario (células foliculares)
Hormona que se usa: Estrógeno
Es producido por la Testosterona (gracias a la enzima AROMATASA).
Esta va crear tanto los órganos internos como los externos (labios, clítoris)
Hermafroditismo
Para que una persona sea hermafrodita, debe tener una gónada como testículo y la otra gónada debe ser un ovario (obligatoriamente: hacer cariotipo)
Ovotestis: es cuando UNA de las gónadas tiene tejido testicular y tejido ovárico (es imposible determinar su sexo fenotípicamente, hay que mandar cariotipo)
Pseudohermafrodita Femenino
El paciente es cariotipo XX (46 cromosomas)
Tiene ovarios, pero también tiene tejido genitales masculinos Ambiguos (son genitales externos masculinizados).
1. Se da por un trastorno metabólico hiperplasia adrenal congénita: se da por la deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa, lo cual genera acumulación de colesterol y aumento de los niveles de testosterona lo cual causa una androgenizacion
2. Otra causa seria: por el déficit de aromatasa o por tumores maternos virilizantes.
Pseudohermafrodita Masculino
El paciente es cariotipo XY (46)
Puede ser TOTAL: fenotipo MUY feminizado, o PARCIAL: fenotipo poco feminizado.
Causas:
1. Sindrome de Insensibilidad a Andrógenos (AIS): ligada al sexo recesiva puede ser parcial o total. Hay producción de testosterona (andrógenos), pero los órganos NO captan esta testosterona (por alguna mutación en los receptores de andrógenos) y el paciente no se podrá definir bien como hombre.
2. Deficiencia de 5 alfa reductasa: va causar que el individuo no desarrolle los órganos sexuales secundarios o externos (pero si va dllar normalmente los órganos internos)
3. Disgénesia Gonadal: se da cuando hay trastornos en los genes SRY, SOX9, SF1.
Conceptos
Cinequia: es cuando la membrana cloacal en las mujeres se CIERRA, haciendo que o pueda orinar.
Membrana cloacal en hombres: debe estar CERRADA
Membrana cloacal en mujeres: debe estar ABIERTA.
Hermafroditismo: no toda persona con sexo indefinido es hermafrodita.
Gen SRY: esta en la región pseudoautosomica del cromosoma Y (brazo P), en donde se da el intercambio genético.
Turner: X HAY HIPOGONADISMO
Klinefelter: XXY HAY FEMINIZACION
Herencia mitocondrial: TODO lo que involucre la utilización de ENERGIA en el cuerpo, se puede ver afectado por el daño del DNA Mitocondrial que viene de las madres:
Parkinson, Epilepsias (por daño neural), diabetes, cáncer, infertilidad, falla hepática, etc.
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