Alteraciones en el dna




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títuloAlteraciones en el dna
fecha de publicación05.01.2016
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REPARACIÓN DEL DNA BQ31. Dr González Castaño

El DNA está siendo continuamente dañado (radicales libres de oxígeno, luz ultravioleta, agentes químicos tóxicos...)

Afortunadamente nuestras células tienen mecanismos de reparación que evitan los problemas; ocurre así en toda la escala filogenética (la levadura por ejemplo tiene 50 sistemas distintos implicados en la reparación del DNA)

Si la reparación conlleva la recuperación del DNA la reparación habrá sido efectiva; si no, pueden ocurrir dos cosas: que la célula muera o que se transforme en célula tumoral. Por lo tanto la reparación del DNA está íntimamente ligada al ciclo celular.

ALTERACIONES EN EL DNA


1.- Deaminación y depurinación espontáneas (CAUSA + FREQ): perdemos 10.000 purinas y varios cientos de pirimidinas al día.

2.- formación de dímeros de timina por la acción de la luz UV

3.- errores de replicación e incorporación de uracilos en lugar de timidina

4.- oxidación de bases

5.- alquilación de bases (metilación)
También hay alteraciones que rompen la estructura del DNA (los enlaces fosfodiester):

  • De una cadena: fácil reparación: DNA ligasas.

  • De las 2 cadenas: Rads ionizantes y algunos fcos antitumorales: reparación por recombinación homóloga, utilizando el otro cromosoma, pero si se rompen los dos cromosomas es imposible repararlo. Muchas veces es letal.

  • Alteración de bases: por sobrecruzamiento de ambas cadenas. (Unión covalente de cadenas por lo que no pueden separarse –normalmente están unidas por puentes de hidrógeno (ph): necesita reparación por recombinación. Es un daño oxidativo q suele ser muy extenso y conduce a la muerte celular.


El DNA sufre alteraciones a consecuencia de:

1.- Agentes químicos y físicos: externos e internos por radicales libres y agentes alquilantes (actúan en todas las fases):

  • BER: reparación por escisión de bases. Es bastante bueno y sencillo, pero su problema es que va por bases; si la base no está dañada no repara.

  • NER: reparación por escisión de nucleótidos. (más importante). Es un sistema altamente conservado (tanto en secuencia como en función ) desde las bacterias hasta los humanos. Es un sistema complejo.

2.- Errores durante la replicación: estos errores se pueden:

  • Eliminar por reparación postreplicativa: MMR (reparación del mal apareamiento de bases). Fase S

  • Reparación por recombinación.

DAÑOS POR RADIACIONES IONIZANTES


1.- DEAMINACIÓN Y DEPURINACION

  • Se trata de un proceso fisiológico

  • Se pierden A y G

  • También grupos NH2 de C ( C pasa a U )

  • Se crean por tanto sitios apurínicos / apirimidínicos

  • La reparación la lleva a cabo el sistema BER ( Base Excision Repair o repación por excisión de bases )



SISTEMA BER


Trabaja sobre bases dañadas creando sitios apurínicos/apiridímicos.

Está formado por las siguientes enzimas:

1.- DNA glicosilasa: rompe el enlace glicosídico (ribosa-base) y libera la base dañada, dejando un sitio sin base

2.- AP endonucleasa: (AP significa apurínica/apirimidínica) rompe el enlace fosfodiester del sitio apurínico o apirimidínico resultante de la acción de la glicosilasa: corta en sitios AP/AP.

3.- Sistema de replicación

Es un sistema universal, útil para corregir pequeños defectos de una base.


No puede corregir daños por UV porque no reconoce el enlace covalente de los dímeros de timina como bases extrañas: sistema NER.




DAÑOS POR LUZ UV

  • La luz UV incide sobre el DNA y provoca que se forme un ciclo butano entre dos T que estén próximas, y así quedan unidas por un enlace.

  • La reparación la lleva a cabo el sistema NER (Nucleotide Excision Repair): corta el enlace fosfodiéster.

  • También puede reparar otros daños de DNA a parte de la T-T

  • Está presente en bacterias, levaduras y humanos.
SISTEMA NER

Primero debe buscar mediante proteínas específicas las alteraciones de la doble hélice del DNA: Scan DNA. Luego mediante una exicinucleasa (q es endonucleasa) corta la hebra dañada “lejos” 3’ y 5’ respecto al daño (aprox 25 nucleótidos). Por último entra el sistema de reparación y restaura a partir de la cadena contraria (sistema de replicación).

E.COLI HUMANO

Scan de DNA: UvrA XPA

XPF/ERCC1


Excinucleasa: UvrB y UvrC XPF/XPG


Desensamblaje: UvrD RCF


Sistema de replicación




  • UvrA: tanto esta como las de humano son proteínas que scanean el DNA para detectar alteraciones. Para acordarse del nombre: fácil, en E.Coli son ABCD y delante llevan las siglas recombinante ( de Ecoli ) sensible a luz UV. De hecho el sistema se llama NER o UvrABCD.

  • XPA: ella es la que reconoce y XPF/ERCC1 le sirve de ayuda. XP viene, no por Microsoft, sino por la enfermedad prototipo que origina su déficit: Xeroderma Pigmetoso.

  • UvrD y RCF desamblan la excinucleasa para que entre el sistema de replicación.


El objetivo es formar un complejo que encuentre el defecto y corte por delante de donde se encuentra.
3.- ERRORES DE REPLICACIÓN

Son corregidos por el sistema MMR (miss match repair ): corrige errores de apareamiento.

SISTEMA MMR

1.- Scanning de metilación de bases: lo realizan:

Mut S : E.Coli

hMSH2- MSH6 : humano

hMSH2-MSH3: humano

Estas enzimas detectan errores de la cadena sintetizada de novo: comprueban si la complementariedad de bases es correcta, pero no es Dios: sólo detecta bases metiladas y sólo el DNA molde está metilado, el recién sintetizado no; por tanto sigue al molde y si detecta alguna alteración para.

Para recordar el nombre de las humanas: h de humano, MS de Mut S como Ecoli y H de homólogo (homólogo humano de MutS).
2.- Sistema endonucleasa: (así, el sistema Mut fija y señala el lugar del fallo)
Mut L ECOLI

Mut H (endonucleasa): corta



MLH1 – PMS2 HUMANO

MED 1 (endonucleasa)
Los déficits genéticos en la maquinaria de reparación del DNA pueden conducir a una mayor susceptibilidad al cáncer, genética o familiar. En algunos cánceres se produce un fallo en la reparación postreplicación que lleva a cabo el sistema MMR, sobre todo en el de colon: cáncer de colon hereditario no poliposo (HNPCC), sd Lynch II.
IMPORTANTE!!!! Recordad que el DNA mitocondrial también se daña; es más susceptible que el nuclear (formación de radicales libres de oxígeno en su interior). Además el daño aumenta exponencialmente con la edad. Algunas de las enfermedades que tienen mayor incidencia en el adulto, tienen un componente de daño en el DNA mitocondrial.
TRASTORNOS ASOCIADOS AL DÉFICIT DEL SISTEMA DE REPARACIÓN

(SISTEMA NER)

1.- XERODERMA PIGMENTOSO (XP)

  • Cuadro caracterizado por la presencia de fotosensibilidad, aparición de cánceres de piel...

  • Se produce una mutación en todos los factores XP (que son proteínas esenciales para la reparación del DNA como ya hemos visto) del sistema NER.


2.- SINDROME DE COCKAYNE (CS)

  • En la clínica aparece enanismo, senilidad precoz, sordera, hipersensibilidad a la luz UV...

  • Se produce por una mutación en CSA, CSB y XPG. Los dos primeros tienen que ver con la puesta en marcha de la reparación, que es la transcripción. Nuestras células generalmente no están replicando DNA contin uamente, pero sí transcribiendo; ¿quién mejor que la RNApolimerasa para detecar alteraciones? Por lo tanto si la RNA poli encuentra cualquier alteración llamará al sistema NER a través de estas dos proteínas, CSA y CSB. Se conecta así la transcripción con la reparación: NER tiene 2 familias, la reparadora y la que se da cuenta.

  • Dentro del NER algunas proteínas son componentes del THF2 que es un factor de transcripción general.


3.- TRICOTIODISTROFIA (TTD)

  • Retraso físico y mental, deficiencia de azufre, pelo y uñas quebradizas, tumores de piel...

  • Se produce por una mutación en XPD, que es una proteína implicada en el reconocimiento del sitio de la lesión. A parte de este problema de reparación existe un problema de transcripción, ya que afecta a un factor de transcripción llamado TS ( termosensible ). A temperatura normal no ocurre nada pero cuando aumenta la temperatura ( fiebre ) ocurren cosas desastrosas: se cae el pelo, las uñas...



TRANSTORNOS ASOCIADOS A DÉFICIT DE HELICASAS Y LIGASAS:

Son enfermedades en las que no existe la DNA helicasa, que es la encargada de abrir la cadena de DNA para que actúen los distintos sistemas de reparación.



1.- SINDROME DE BLOOM
  • Raro, judíos Ashkenazi


  • Enanismo, eritema telangiectasia, fotosensibilidad cutánea, aumento en la incidencia de determinados cánceres ( carcinomas, leucemias, linfomas)

  • Falta la DNA ligasa I y la DNA helicasa Q BLM: ( BLM: Bloom) se producen

múltiples alteraciones cromosómicas a consecuencia de ello ( reordenamiento, alteración de la transcripción...) a nivel somático.
2.- SINDROME DE WERNER

  • Raro, japoneses.

  • Envejecimiento prematuro (aterosclerosis, diabetes tipo 2, osteoporosis, cataratas...)

Predisposición al cáncer muy aumentada para cualquier tipo de tumor excepto para los carcinomas !!!!!! ( diagnóstico diferencial del Werner vs Bloom )

  • Se produce por el déficit de la DNA helicasa Q WRN: ( WRN: Werner ) la maquinaria de transcripción necesita que alguien vaya desenroscando; a consecuencia de este déficit se producen múltiples alteraciones cromosómicas

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE DAÑO


La reparación del DNA requiere:

1.- DNA dañado en una zona

2.- Sensor: detecta el daño

3.- Transductor: monta la maquinaria de amplificación de señal del daño. Son protein kinasas

4.- efector: ejecuta el stop del ciclo celular

5.- llegada del sistema de reparación

6.- reparación del daño: la célula continúa con su ciclo normal

ATAXIA – TELANGIECTASIA
  • Ataxia, telangiectasia, disfunción del sistema inmune, tumores linforeticulares


  • Alteraciones cromosómicas ( traslocaciones)

  • Hipersensibilidad a radiaciones gamma y a drogas radiomimetizantes

  • Se produce por la alteración en la ATM (ataxia-telang mutada), una proteinkinasa que está en la ruta de señalización del daño del DNA ( transductor ) para la parada del ciclo celular: Falla el sensor, no el sistema de reparación.


FALLOS EN LA REPARACIÓN DE ROTURAS DE DOBLE CADENA (DSB)

Se hace por recombinación homóloga siempre. Este sistema de reparación es menos conocido.

Existen dos enfermedades relacionadas con su fallo:
1.- ANEMIA DE FANCONI

  • Pancitopenia progresiva, baja estatura, déficit óseo, hiper-hipo pigmentación de la piel, hipersensibilidad al oxígeno...

  • Hipersensibilidad a agentes entrecruzadores (cross-linking) (usados en el tratamiento contra el cáncer: sustancias que anclan las dos cadenas de DNA con enlaces covalentes; no se puede abrir, luego no se replica) que se usan en el tratamiento de leucemias y tumores cutáneos.

  • Se produce la alteración en el sistema de reparación por recombinación homóloga. Varios genes implicados (FANCABC…): FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCGF, FANCCG y el BRCA1, este último interactúa con FANC2.


2.- CANCER DE MAMA Y OVARIO

  • BRCA1 y BRCA2 están implicados con el cáncer de mama y ovario.

  • Inicio precoz

  • El sistema de reparación por recombinación homóloga BRCA2 se asocia con Rad51, que hace el montaje. BRCA1 se encarga del mecanismo sensor.


MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE ATM/ATR:



CONCLUSIÓN: FALLOS EN LA REPARACIÓN Y PREDISPOSICIÓN A CÁNCER

Tanto fallos en la señalización como en la reparación puden dar lugar a cáncer pues las mutaciones en estos puntos predisponen a la malignidad celular.


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