Alteraciones en el dna

ALTERACIONES EN EL DNA

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  De una cadena: fácil reparación: DNA ligasas.
  
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  De las 2 cadenas: Rads ionizantes y algunos fcos antitumorales: reparación por recombinación homóloga, utilizando el otro cromosoma, pero si se rompen los dos cromosomas es imposible repararlo. Muchas veces es letal.
  
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  Alteración de bases: por sobrecruzamiento de ambas cadenas. (Unión covalente de cadenas por lo que no pueden separarse –normalmente están unidas por puentes de hidrógeno (ph): necesita reparación por recombinación. Es un daño oxidativo q suele ser muy extenso y conduce a la muerte celular.
  

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  BER: reparación por escisión de bases. Es bastante bueno y sencillo, pero su problema es que va por bases; si la base no está dañada no repara.
  
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  NER: reparación por escisión de nucleótidos. (más importante). Es un sistema altamente conservado (tanto en secuencia como en función ) desde las bacterias hasta los humanos. Es un sistema complejo.
  

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  Eliminar por reparación postreplicativa: MMR (reparación del mal apareamiento de bases). Fase S
  
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  Reparación por recombinación.
  

DAÑOS POR RADIACIONES IONIZANTES

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  Se trata de un proceso fisiológico
  
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  Se pierden A y G
  
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  También grupos NH2 de C ( C pasa a U )
  
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  Se crean por tanto sitios apurínicos / apirimidínicos
  
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  La reparación la lleva a cabo el sistema BER ( Base Excision Repair o repación por excisión de bases )
  

SISTEMA BER

Es un sistema universal, útil para corregir pequeños defectos de una base.

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  La luz UV incide sobre el DNA y provoca que se forme un ciclo butano entre dos T que estén próximas, y así quedan unidas por un enlace.
  
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  La reparación la lleva a cabo el sistema NER (Nucleotide Excision Repair): corta el enlace fosfodiéster.
  
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  También puede reparar otros daños de DNA a parte de la T-T
  
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  Está presente en bacterias, levaduras y humanos.
  

SISTEMA NER

Scan de DNA: UvrA XPA

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  UvrA: tanto esta como las de humano son proteínas que scanean el DNA para detectar alteraciones. Para acordarse del nombre: fácil, en E.Coli son ABCD y delante llevan las siglas recombinante ( de Ecoli ) sensible a luz UV. De hecho el sistema se llama NER o UvrABCD.
  
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  XPA: ella es la que reconoce y XPF/ERCC1 le sirve de ayuda. XP viene, no por Microsoft, sino por la enfermedad prototipo que origina su déficit: Xeroderma Pigmetoso.
  
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  UvrD y RCF desamblan la excinucleasa para que entre el sistema de replicación.
  

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  Cuadro caracterizado por la presencia de fotosensibilidad, aparición de cánceres de piel...
  
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  Se produce una mutación en todos los factores XP (que son proteínas esenciales para la reparación del DNA como ya hemos visto) del sistema NER.
  

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  En la clínica aparece enanismo, senilidad precoz, sordera, hipersensibilidad a la luz UV...
  
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  Se produce por una mutación en CSA, CSB y XPG. Los dos primeros tienen que ver con la puesta en marcha de la reparación, que es la transcripción. Nuestras células generalmente no están replicando DNA contin uamente, pero sí transcribiendo; ¿quién mejor que la RNApolimerasa para detecar alteraciones? Por lo tanto si la RNA poli encuentra cualquier alteración llamará al sistema NER a través de estas dos proteínas, CSA y CSB. Se conecta así la transcripción con la reparación: NER tiene 2 familias, la reparadora y la que se da cuenta.
  
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  Dentro del NER algunas proteínas son componentes del THF2 que es un factor de transcripción general.
  

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  Retraso físico y mental, deficiencia de azufre, pelo y uñas quebradizas, tumores de piel...
  
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  Se produce por una mutación en XPD, que es una proteína implicada en el reconocimiento del sitio de la lesión. A parte de este problema de reparación existe un problema de transcripción, ya que afecta a un factor de transcripción llamado TS ( termosensible ). A temperatura normal no ocurre nada pero cuando aumenta la temperatura ( fiebre ) ocurren cosas desastrosas: se cae el pelo, las uñas...
  

TRANSTORNOS ASOCIADOS A DÉFICIT DE HELICASAS Y LIGASAS:

Son enfermedades en las que no existe la DNA helicasa, que es la encargada de abrir la cadena de DNA para que actúen los distintos sistemas de reparación.

• Raro, judíos Ashkenazi

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  Enanismo, eritema telangiectasia, fotosensibilidad cutánea, aumento en la incidencia de determinados cánceres ( carcinomas, leucemias, linfomas)
  
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  Falta la DNA ligasa I y la DNA helicasa Q BLM: ( BLM: Bloom) se producen
  

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  Raro, japoneses.
  
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  Envejecimiento prematuro (aterosclerosis, diabetes tipo 2, osteoporosis, cataratas...)
  

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  Se produce por el déficit de la DNA helicasa Q WRN: ( WRN: Werner ) la maquinaria de transcripción necesita que alguien vaya desenroscando; a consecuencia de este déficit se producen múltiples alteraciones cromosómicas
  

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL DE DAÑO

• Ataxia, telangiectasia, disfunción del sistema inmune, tumores linforeticulares

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  Alteraciones cromosómicas ( traslocaciones)
  
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  Hipersensibilidad a radiaciones gamma y a drogas radiomimetizantes
  
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  Se produce por la alteración en la ATM (ataxia-telang mutada), una proteinkinasa que está en la ruta de señalización del daño del DNA ( transductor ) para la parada del ciclo celular: Falla el sensor, no el sistema de reparación.
  

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  Pancitopenia progresiva, baja estatura, déficit óseo, hiper-hipo pigmentación de la piel, hipersensibilidad al oxígeno...
  
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  Hipersensibilidad a agentes entrecruzadores (cross-linking) (usados en el tratamiento contra el cáncer: sustancias que anclan las dos cadenas de DNA con enlaces covalentes; no se puede abrir, luego no se replica) que se usan en el tratamiento de leucemias y tumores cutáneos.
  
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  Se produce la alteración en el sistema de reparación por recombinación homóloga. Varios genes implicados (FANC_ABC…): FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCGF, FANCCG y el BRCA1, este último interactúa con FANC2.
  

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  BRCA1 y BRCA2 están implicados con el cáncer de mama y ovario.
  
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  Inicio precoz
  
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  El sistema de reparación por recombinación homóloga BRCA2 se asocia con Rad51, que hace el montaje. BRCA1 se encarga del mecanismo sensor.