En estos pacientes, sus ppios Ag, por diferentes mecanismos, comienzan a generar producción de Ac especificos contra ellos; y a activar clones de células T




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fecha de publicación22.02.2016
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En estos pacientes, sus ppios Ag, por diferentes mecanismos, comienzan a generar producción de Ac especificos contra ellos; y a activar clones de células T autorreactivas, es decir que atacan estos Ag propios.
Pueden ser sistémicos (como en el caso del lupus, que se producen Ac contra muchos Ag) o pueden ser organo-especificas.

TOLERANCIA INMUNOLOGICA
Mecanismos que frenan las celulas que se activan contra los Ag propios.

  • Tolerancia central: En médula ósea y timo

Deleción Clonal: Selección Negativa
APC le presenta a LT los Ag propios, si el LT los reconoce, sufre apoptosis y nunca sale a la circulación (clona no se desarrolla).
Si una clona autorreactiva logra escaparse, existe la tolerancia periferica para controlar.

  • Tolerancia periferica:

  • Muerte celular inducida por activación (Fas-Ligando Fas) Cuando un LT reconoce un autoantigeno, empieza su clonación e hiperactivación. Al hiperactivarse, empieza a sobreexpresar Fas y Fas ligando, cuya interacción desencadena muerte celular  fracasa la proliferación de la clona.

  • Anérgia Clonal (falta de 2da señal para CD28 (B7-1 y B7-2))

Para que la presentación antigénica sea eficiente, se requiere de correceptores, coestímulos, especialmente de la expresión del receptor B7 por la APC, que se une al CD28 del LT.
Cuando un LT autorreactivo que logró salir a la perif reconoce antigenos propios presentados por células somáticas o epiteliales, estas tienen una expresión muy pobre o nula de B7, lo cual hace que su interacción con el LT no sea lo suficientemente fuerte como para estimular la expansión clonal de ese LT.

  • Supresión periférica por células T frenan la proliferación de clonas autorreactivas

  • Secuestro antigénico Ciertos organos no exponen algunos de sus Ag al torrente circulatorio ni al drenaje linfatico  hay Ag que están escondidos del sistema inmunológico.

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADS AUTOINMUNES

  • Perdida de la tolerancia periferica

1 Pérdida de la anérgia de células T: expresion anormal de B7-1 tras infección o necrosis (ej Artritis reumatoidea) --> mejora la interacción de las celulas epiteliales con los LT  las clonas autorreactivas si se pueden entonces activar

2 Fracaso de la muerte celular inducida por activación (Fas-FasL)

3 Perdida de la supresión mediada por células T.

4 Simulación Molecular: epítopes idénticos a autoantígenos.  pej en fiebre reumatica: infeccion por estreptococo βhemolítico, su prot M iene una secuencia aminoacidica parecida a la de las fibras miocardicas: al generarse Ac contra proteina M, se induce reaccion cruzada por similitud antigénica
5 Liberación de antígenos secuestrados. En situaciones de trauma, puede pasar que Ag secuestrados salgan a la circulación y estimulen el sistema inmunologico pej en trauma testicular, puede generar producción de autoAc contra los espermatozoides

6 Activación linfocitaria policlonal. Generalmente por algun Ag externo que genera respusta inmune exagerada

7 Exposición de determinantes propios crípticos y propagación de epítopos: induce células T autoreactivas. Determinantes cripticos son secuencias proteicas escondidas, las expuestas son los epitopes. Si se exponen los determinantes propios cripticos se vuelven epitopos, se convierten igualmente en determinantes antigenicos generando respuesta inmunologica. Esto puede suceder pej con algun medicamento: paciente expone porciones cripticas, genera auto Ac y hace cuadro de lupus; al retirar el medicamente pasa la sintomatología.

  • Factores geneticos

1. Incidencia familiar de enf autoinmunes (L.E.S., Anemia hemolítica, A.R., tiroiditis, etc)

2. Activación de células CD4 por péptidos unidos a moléculas de CMH-II (HLA-DR1 y 4 con A.R.). Puede ser a raíz de un estímulo externo.

3. Efecto de moléculas CMH-II sobre linfocitos T (mala presentación de autoantígenos)

  • Agentes microbianos

1. Algunos virus (VEB) pueden producir activación policlonal de L.T.

2. Infecciones microbianas (streptococo y Klebsiella comparten epitopes con autoantígenos)

3. Necrosis e inflamación estimulan moleculas coestimulantes de las CPA en los tejidos

4. Inflamación local puede facilitar la presencia de antígenos crípticos.

Tmb: exposición a rayos UV.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (L. E. S.)

Enfermedad inflamatoria crónica, de comienzo agudo e insidioso, remitente y recidivante, que se caracteriza por lesiones cutáneas, articulares, renales, serosas y cardiacas.
Incidencia: 1/2500

Predominio en mujeres 9:1

Edad Reproductiva: 20 – 40 años

Mujeres edad fertil 1/700

Raza Negra: 1/245


    • El hecho de que la enfermedad se presente más que todo en mujeres en edad reproductiva nos hace pensar que existe algún tipo de relación con los estrógenos


ETIOLOGIA Y PATOGENIA
Es multifactorial

  • Factores Genéticos

Incidencia familiar importante

Mayor concordancia en gemelos idénticos (25%)

Moléculas Clase II CMH HLA-DQ

Deficiencias de componentes del complemento (C2, C4. C1q)

  • Factores no geneticos

Luz Ultravioleta

Hormonas

Drogas (Hidralacina, procainamida y D penicilamina)

  • Factores inmunologicos

Hiperactividad de células T ayudadoras

Hiperactividad de células B con la producción de múltiples autoanticuerpos (hipergammaglobulinemia pero recuento total de proteinas normal)  se da una reacción de HS tipo III (deposito de complejos inmunes)





  • Hay un fracaso en los mecanismos que mantienen la autotolerancia

  • Producción masiva de Autoanticuerpos frente a antígenos nucleares y citoplásmicos no específicos ni de órgano ni de especie

    • Anticuerpos Antinucleares (AAN):

Anti DNAcd

Anti Histonas

Anti prot no Histonas unidas al RNA

Anti Antigenos Nucleolares

  • Anticuerpos Antifosfolipidos (anticoagulante lúpico)

  • Anticuerpos anti plaquetas, antiG.R. y antileucocitos


Pruebas diagnósticas



    • Patrones de Inmunofluorescencia: puede indicar el tipo de Ac presente



Patrón Homogeneo: anti cromatina, anti histonas, anti DNA bicatenario  caracteristico de LES. Todo el núcleo se pinta de verde.

Patrón Moteado: el menos especifico; Anti Sm, anti RNP, anti SSA, SS-B. muchos puntitos en el núcleo.
Patrón Periférico: Anti DNA bicatenario (L.E.S.). Núcleo se pinta como con anillo alred.
Patrón Nucleolar: anti RNA del nucleolo (Esclerosis sistémica). Se pinta nucleolo.



    • AAN positivos: prueba muy sensible, poco específica.

Anti DNAdc indican enfermedad activa y enf renal.
Anti Sm

 Estos dos son diagnósticos de LES (son muy especificos de LES)



    • Acs anti SS-B: bajo riesgo de enf renal



    • Ac anti-fosfolipidos (40-50%) Contra proteinas plasmáticas unidas a fosfolípidos. Acción anticoagulante in Vitro; producen un estado hipercoagulante in vivo con trombosis venosas y arteriales, abortos a repetición por estimular los coagulos en la circulación placentaria.
      Son los responsables del VDRL positivo.



    • Tambien tienen Ac contra eritrocitos (eso explica anemia), contra leucocitos..



    • Células L.E
      Células caracteristicas de lupus en derrames pleurales o en liquidos asciticos. Es un PMN que se come núcleos de otras celulas.
      Los Ac nucleares reaccionan contra núcleos degenerados, expuestos, no contra los núcleos cuando están dentro de las otras celulas.
      Forma de Dx muy util a nivel rural



Manifestaciones clínicas



    • PIEL:

      Eritema en alas de mariposa
      (50%)  esto es caracteristico pero no patognomonico.
      Erupción en extremidades o tronco
      Urticaria, ampollas, lesiones maculo papulares



  • La luz solar lo desencadena o acentúa

     microscópicamente:
    - degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis  se mueren celulas de la epidermis
    - edema de dermis con inflamación perivascular
    - vasculitis con necrosis fibrinoide
    - BANDA LÚPICA: prueba en biopsia de piel. depósitos de complejos inmnes y complemento en unión dermo epidérmica, lesionandola y tmb alrededor de V. sang. Se puede ver por inmunofluorescencia directa
    - dilatación de algunos V. sang




    • RIÑÓN: NEFRITIS LÚPICA
      El riñón es el más severamente afectado, y su compromiso es el que determina el pronostico. Se lesiona sobretodo por deposito de complejos inmunes y reaccion inflamatoria.

      En esta clasificación, las clases son independientes no consecutivas, aunque los numeros si reflejan un orden de gravedad. Varias pueden llevar a IRC.


CLASE I : Normal (en ML, IF, ME) ( menor 5%)
Anormalidades minimas o no detectables
CLASE II: GMN Lúpica Mesangial ( 10 – 25 %)

IIa: Normal ML, depositos mesangiales IF y/o ME

IIb: Hipercelularidad Mesangial. Depositos en IF oME
Mesangio aumenta sus celulas endoteliales y la matriz mesangial. Se engruesa la membrana basal glomerular.
CLASE III: GMN Focal y Segmentaria (Proliferativa focal)

- 25-30% de los paciente
- Hematuria y proteinuria leves
- Glomerulos muy poco afectados y se afectan menos del 50% de ellos
CLASE IV: GMN Difusa: proliferacion epitelial, mesangial y endotelial (Proliferativa difusa)

- 35-60% de los pacientes

- Hematuria , proteinuria y sindrome nefrótico

- HTA
- Depositos subendoteliales responsables del asa de alambre

- se afecta usualmente todo el glomerulo y mas del 50% de los glomerulos se ven afectados

CLASE V : GMN Membranosa

Va: Pura

Vb: Asociada con clase II (a o b)

- 15 % de los pacientes

- Engrosamiento difuso del capilar glomerular

- Proteinuria intensa y Sindrome nefótico

- Depositos subepiteliales
CLASE VI: GMN Esclrosante Avanzada


  • CORAZÓN

- Pericarditis

- Miocarditis

- Endocarditis de Libman-Sacks y engrosamiento valvular  eso solo se alcanza a presentar en los pac a los que no se les da ningun tto. Esto puede producir un soplo en la auscultación.

- Aterosclerosis coronaria acelerada  normalmente los estrógenos protegen contra esto, pero como pac bajo corticoides, se pierde esa proteccion. Pueden morir jóvenes por IAM.
Otras manifestaciones clínicas…

  • Serosas: Serositis aguda, subaguda y crónica

  • Articulaciones: Sinovitis no erosiva no deformante. Inflamación articular.
    (ARTRALGIA: dolores articulares intermitentes,sobretodo en manos rodillas y pies)
    OJO: solo hay dolor por inflamación, no hay destrucción de la articulación como en AR.

  • Bazo: Hiperplasia Folicular, engrosamiento Capsular. En sus vasos  Lesión en Bulbo de Cebolla

  • Pulmones: Pleuritis fibrosa y derrames pleurales, Neumonitis Intersticial, Alveolitis fibrosante. Pleuras opacas y fruesas.

  • S.N.C.: Vasculitis aguda, proliferacion de la intima con oclusion de pequeños vasos


Otros…
- plaquetas están normales o disminuidas  es muy difícil ver la disminución en las plaquetas por lo que son tantas
- cilindros hematicos  en tubulos renales
- VDRL positivo: detecta Ac contra cardiolipina en pac con sífilis
- FTA-abs: negativo. Inmunofluorescencia para confirmar sífilis dsps de VDLR positivo.
- bun y creatinina altos, proteinuria, hematuria, hipoalbuminemia  disfn renal
- factores del complemento muy bajitos pq esta gastando complemento
- dolor pleuritico: duele a la inspiración
- frotis pleural: se rozan las dos hojas de la pleura, lo cual se esucha en auscultación
- edema en tejidos blandos
- anemia


Pronóstico


Con inmunosupresores:
Sobrevida del 90% a 5 años

80% a 10 años
Causa de Muerte: I.R.C.

Infecciones recurrentes

Lesion del S.N.C.

Cardiopatia Isquémica

Tto con corticoides: disminuyen síntomas, riñon se recupera si no estaba en un estadio critico, desaparece hematuria, bun y creatinina retoman valores normales


  • LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE

- Manifestaciones cutaneas similares al L.E.S. sin compromiso sitémico

- Afecta principalmente cara y cuero cabelludo

- 5 - 10 % desarrollan manifestaciones sitémicas, luego de muchos años

- AAN (+) y DNA (-); Banda lúpica positiva
=> Otras presentaciones:

Lupus eritematoso cutaneo subagudo

Lupus eritematoso inducido por farmacos (HLA-DR4)

(hidralacina, procainamida, isoniacida y D-penicilamina


Sg y Sx son muy floridos. En resumen, se puede Dx LES si el paciente presenta 4 o mas de los siguientes Sx y Sg:


  1. Erupcion Malar: Eritema sobre las prominencias malares (“eritema en alas de mariposa”)

  2. Erupcion Discoide: Placas eritematosas con descamación queratosica.

  3. Fotosensibilidad.

  4. Ulceras bucales.

  5. Artritis.

  6. Serositis.

  7. Enfermedad renal.

  8. Enfermedad Neurologica.

  9. Enfermedad hematológica.

10. Transtorno Inmunitario.

  1. Acs Antinucleares.



SINDROME SJÔGREN



  • Caractarterizado por:

  • ojos secos (queratoconjutivitis seca)

  • boca seca (xerostomia)

    • Destrucción inmunológica (tanto humoral como celular) de glándulas salivales y lacrimales

    • 2 formas:

* Aislado o primario: síndrome seco

* Secundario: asociado a otras enf autoinmunes, especialmente A.R.

  • Mujeres 45 – 50 años. Relación M:H 9:1

  • Prevalencia 1/500


ETIOPATOLOGIA

  • Enf autoinmune: Destrucción de células epiteliales de las glándulas exocrinas, en parte por infiltración a los acinos por celulas inmunes y en parte por px de autoAc

  • Hiperactividad de linfocitos B:
    AAN (+) 50 - 80 %
    anti SS-A (Ro) 70 - 100 % (manifestaciones sistémicas)
    anti SS-B (La) 40 – 90 % y puede cursar con Sd de crest
    anti RNP
    Factor Reumatoideo (+)

  • Perdida de la tolerancia de linf T CD4+ (estimulo por Ag desconocido)

  • Factores genéticos: asociación con HLA-B8, HLA-DR3 y DRw52,

HLA-DQA1 y HLA-DQB1 (relacionado con los Ac SS-A y SS-B)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS


  • Destrucción de glándulas lacrimales y salivares

Atrofia de conductos y acinos

Reemplazo por tejido adiposo

  • También se afectan otras glándulas exocrinas

(vaginales, respiratorias, nasofaringeas)

  • Agrandamiento de glándulas salivales parótidas  se puede pensar que son paperas o parotiditis

  • Queratoconjuntivitis sicca: falta de lagrimas, sequedad corneal, inflamación, erosión y ulceración del epitelio.

Visión borrosa.

  • Xerostomia: sequedad boca, atrofia de mucosa, fisuras inflamatorias, y ulceras. Dificultad en la deglución.
    Se mide cantidad de saliva en el tiempo.

  • Sequedad y costras nasales, con ulceración y perforación del tabique y epistaxis

  • Vías respiratorias hay laringitis, bronquitis y neumonitis.


Dx:

  • Prueba de ojo seco: Prueba de Schimer

  • Queratoconjuntivitis: teñir con rosa de bengala


=> Manifestaciones extraglandulares: (33%)

(S.N.C., piel, riñón y músculos)

Sinovitis, mialgias y artralgias

Fibrosis pulmonar y enf de pequeña via aerea (tos)

Neuropatía periférica

Nefritis Túbulointersticial, rara la glomerulonefritis
Frecuentes en títulos altos anti SS-A
Histológicamente se ve: denso infiltrado mononuclear, linfocitos T CD4 y plasmocitos, con destrucción del
parénquima glandular y formación de centros germinales

Puede haber cambio graso si ya han desaparecido las glandulas.
Activacion de células B monoclonales aumenta 40 veces más el riesgo de desarrollar Linfomas B no hodgkin tipo MALT
SINDROME DE MICKULICZ: Aumento del tamaño de las glándulas salivales y lacrimales (Sarcoidosis, leucemia, linfoma, parotiditis, etc.)
Tambien se puede hacer biopsia de labio inf, para ver que tan comprometidas estan las glandulas salivares menores
Ganglios Linfáticos: hiperplasia con linfocitos atípicos
Mayor riesgo (40 veces) que la población general para desarrollar neoplasias linfoides malignas de ganglio

o de las glándulas salivales. (Linfomas de la zona marginal)



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