Anemia y lesiones líticas u osteopenia difusa B




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títuloAnemia y lesiones líticas u osteopenia difusa B
fecha de publicación10.03.2016
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Mieloma múltiple (C900)

Epidemiología en Colombia – Se estiman unos 650 casos por año en Colombia (Fuente: Globocan 2002 - http://www-depdb.iarc.fr/globocan/GLOBOframe.htm accesado en 10/05/2005). La frecuencia en hombres es algo mayor que en mujeres (1.4:1). La edad mediana al diagnóstico es 71 años. Constituye aproximadamente el 8% de las neoplasias hematológicas. La supervivencia a 5 años de los pacientes que reciben terapia convencional es del 25-30%. Los pacientes menores de 65 años tienen una mejor supervivencia a 5 años que los mayores (30-35%, 20-25%, respectivamente)

Factores de riesgo: No se han definido factores de riesgo para esta enfermedad. La Gamapatía Monoclonal de Significancia incierta (MGUS por sus siglas en inglés) evoluciona a Mieloma Múltiple 1% por año. Hasta qué punto es factor de riesgo o es una evolución de la historia natural de la enfermedad no está claro.

Sospecha diagnóstica – Se debe sospechar el diagnóstico en pacientes con lesiones óseas líticas (70% de los pacientes), anemia (60% de los pacientes), hipercalcemia (20% de los pacientes), falla renal (20% de los pacientes) o infecciones recurrentes Aproximadamente 30% son asintomáticos al momento del diagnóstico.

Diagnóstico – El diagnóstico de Mieloma Múltiple requiere de la combinación de los siguientes elementos: 1. Plasmocitosis en la médula ósea > 10%, 2. Pico monoclonal de inmunoglobulina (> 3 gr/dL), 3. Lesión de órgano blanco CRAB (HiperCalcemia, disfunción Renal, Anemia y lesiones líticas u osteopenia difusa - Bone en inglés). En <5% no se documenta el pico monoclonal de inmunoglobulina (no secretores).

Histología y patología clínica – Infiltrados de células plasmáticas, plasmoblastos, a menudo con anormalidades morfológicas. Las células plasmáticas del mieloma son POSITIVAS para CD38, CD138 e inmunoglobulina citoplasmática (cIg). Las células plasmáticas son NEGATIVAS para CD5, CD20. Las células plasmáticas tumorales son CD19 negativas (en tanto que las células plasmáticas no tumorales son CD19 positivas). La monoclonalidad se obtiene con tinciones para las cadena Kappa o Lambda. Citogenética: Las anormalidades en el cromosoma 13q ocurren en el 15-30% y son de mal pronóstico (Anormalidades del gen RB1 se observan en 30-50% y son de mal pronóstico). Anormalidades en el gen del p53 también se observan (17p13) y translocaciones entre el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (14q32) y cromosomas 4 y 16 son relativamente comunes. Patrón de expresión de inmunoglobulinas: Aproximadamente 60% son IgG, 20% IgA, 18% Cadenas livianas.

Patrones de diseminación – Afecta el hueso. Eventualmente progresa a tumoraciones en otros órganos.

Maniobras de estadificación (y estudios adicionales rutinarios) – Hemograma completo; química sanguínea con énfasis en el calcio, úrea y creatinina; aspirado y biopsia de medula ósea para establecer plasmocitosis; electroforesis de proteinas (con inmunoelectroforesis) en el suero y orina; proteinuria en orina de 24 horas; Inmunoglobulinas G, A y M cuantitativas; Serie ósea (Rayos X AP y lateral de cráneo; columna cervical, dorsal, lumbar; pelvis, húmeros y fémures); citogenética* (* no disponible en nuestro país en forma rutinaria)

Estadificación de Durie-Salmon: Estadío I: Todos los siguientes: Bajo nivel de proteinas M: IgG < 5 gramos/dL, IgA < 3 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas < 4 gramos/dL; Lesiones óseas líticas ausentes o solitarias; Niveles normales de hemoglobina, Calcio, Inmunoglobulina (no M) Estadío II: Intermedio entre I y III. Estadío III: Cualquiera de las siguientes: Alto nivel de proteinas M: IgG > 7 gramos/dL, IgA > 5 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas > 12 gramos/dL; Múltiples lesiones líticas; Hemoglobina < 8.5 gramos/dL o Calcio sérico > 12 mg/dL. Para todos los estadíos se subclasifican en: A: Creatinina sérica < de 2 mg/dL B. Creatinina sérica > de 2 mg/dL

Criterios de Respuesta: Respuesta parcial: Disminución de la excreción de proteinas de Bence-Jones > 90%, Disminución del pico monoclonal en > 50%, no nuevas lesiones líticas. Respuesta completa: Desaparición de las proteinas monoclonales en plasma y orina (Bence-Jones en orina negativa, electroforesis e inmunofijación en plasma y orina NEGATIVAS), no células plasmáticas monoclonales en la médula ósea, no nuevas lesiones líticas.

Prónostico: La supervivencia mediana en estadío I es 49 meses, En estadío IIIA: 30 meses y en estadío IIIB es 15 meses.

Índice pronóstico:

Intención del tratamiento – Paliativo. Menos del 10% de los pacientes con mieloma múltiple están vivos a los 10 años del diagnóstico.

Tratamiento Estándar. En pacientes en buen estado de salud, particularmente si son jóvenes (< 65 años de edad) se debe considerar el tratamiento con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogo en tándem. Este enfoque de tratamiento ha demostrado incrementar en forma sustancial la supervivencia, pero no cura la enfermedad. Los trasplantes alogénicos de células madres hematopoyéticas son recomendados por algunos centros de trasplante en el mundo pero no existe evidencia científica sólida de su eficacia en la cura de esta enfermedad.

Pacientes candidatos a trasplante de células madres hematopoyéticas: Los pacientes que son candidatos a autotrasplante usualmente reciben terapia INICIAL que NO es basada en alquilantes como Dexametasona, Dexametasona + Talidomida 64% de respuesta parcial (Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA, et al: Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 21:4319–4323, 2002), Talidomida sóla (36% de respuesta parcial) o VAD (55% de respuesta). Es importante tener en cuenta que el 12% de los pacientes tratados con talidomida/dexametasona desarrollan trombosis venosa profunda que se puede prevenir con warfarina o heparina de bajo peso molecular. Luego de 2-4 ciclos de tratamiento seguida por quimioterapia de altas dosis (Melfalán 200 mg/m2) con rescate de células madres hematopoyéticas autólogas. Existe evidencia que apoya el uso de 2 trasplantes consecutivos (Tándem) sobre el uso de uno (Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al: Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 349:2495–2502, 2003). A diferencia de otras enfermedades oncológicas, los pacientes que más se benefician del autotrasplante de células madres hematopoyéticas, son aquellos que obtienen una respuesta subóptima con la terapia de inducción. Algunos investigadores postergan el trasplante en aquellos pacientes con respuestas espectaculares con la terapia de inducción pues hay evidencia de que la supervivencia cuando el trasplante es practicado luego de la primera recaida es igual a la obtenida cuando el trasplante es practicado como parte de la estrategia de manejo inicial (Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al: High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: Up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood 92:3131–3136, 1998)

Pacientes no candidatos a trasplanate de células madres hematopoyéticas: La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple no son candidatos a autotrasplante por su avanzada edad y comorbilidades que impiden el uso de esta estrategia. En estos pacientes se recomienda terapia basada en agentes alquilantes. El autor usa un esquema con Melfalán, Prednisolona, Vincristina y Ciclofosfamida que es una variación del VBMCP (sin carmustina). El esquema MP es el estándar en el mundo con respuesta del 40%, con una duración de la remisión mediana de 18 meses y una sopervivencia mediana de 3 años.

Tratamiento de la enfermedad ósea: Gran parte de la morbilidad del mieloma múltiple se origina en la enfermedad ósea: dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia. Existe evidencia científica que ha demostrado en forma concluyente que los eventos óseos pueden ser disminuidos en forma sustancial con el uso de bisfosfonatos. El zoledronato es levemente superior al pamidronato (Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al: Zoledronic acid vs pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 7:377–387, 2001) El autor utiliza Ácido Zoledrónico 4 mg en infusión de 15 minutos cada mes en pacientes con mieloma múltiple y lesiones líticas documentadas radiológicamente o hipercalcemia siempre y cuando no tengan una creatinina sérica > 3 mg/dL por un término de tiempo no menor a 21 meses. Anemia sintomática: Para pacientes con anemia sintomática (Hematocrito < 30%) y bajos niveles de eritropoyetina se recomienda Eritropoyetina 40.000 UI SC cada semana. Infecciones recurrentes: Para pacientes con infecciones recurrentes y bajos niveles de inmunoglobulina G normales (< 400 mg/dL) se recomienda gammaglobulina IV cada mes. Los pacientes que están en quimioterapia inmunosupresora (esteroides, citotóxicos) se recomienda trimetoprim-sulfametoxazol profiláctico pues hay evidencias de que se disminuyen las complicaciones infecciosas.

Tratamiento de las recaidas: El inhbidor de proteasoma Bortezomib ha demostrado un 35% de respuestas en pacientes refractarios a múltiples líneas de tratamiento (Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al: A phase 2 study of bortezomib in relapsed,

refractory myeloma. N Engl J Med 348:2609–2617, 2003). Las respuestas son duraderas (Mediana de 1 año). Su uso está autorizado por el ente regulatorio en Colombia para pacientes refactarios a 2 líneas previas o más. Evidencia no publicada aún del ensayo APEX demuestra en forma concluyente que este agente es superior a la dexametasona como terapia de segunda línea en pacientes con mieloma múltiple. La combinación de Bortezomib con doxorrubicina liposomal como terapia inicial en pacientes con mieloma múltiple ha mostrado respuestas espectaculares del orden del 85%. Otro esquema con buenas respuestas en recaidas es el ThaCyDex con talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (García-Sanz R, González-Freile MI, Sierra M, et al. The combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexametasone (ThaCyDex) is is feasible and can be an option for relapsed/refractory multiple myeloma. Hematol J 2002;3:43-8)

Àreas de investigación y controversia: Papel del trasplante de células madres hematopoyéticas alogénico, papel del trasplante y de intensidad reducida esta enfermedad. Uso del Bortezomib en terapia inicial. Combinación de Bortezomib con otros agentes.

Esquemas de tratamiento: Dexametasona: 40 mg vía oral días 1-4, 9-12, 17-20 cada 35 días o 1-4 cada 2 semanas. Se recomienda profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazole. Talidomida: 200 mg/día. La dosis de talidomida se inicia con 100 mg cada noche y se incrementa en 50-100 mg por noche cada semana hasta alcanzar la máxima dosis tolerada que va de 150-600 mg, la dosis mediana alcanzada es 600 mg. Dexametasona/Talidomida: Combinación de ambos esquemas previos a las mismas dosis, otro esquema es dar la dosis de dexametasona en los ciclos impares 40 mg vía oral días 1-4, 9-12, 17-20 y los ciclos pares sólo los días 1-4 y se repite cada ciclo a los 28 días. No se debe suministrar trimetoprim-sulfametoxazol profiláctico en paciente que reciben talidomida. Se recomienda profilaxis con warfarina (anticoagulación con dosis de warfarina para obtener un INR de 2-3, la dosis baja de 1 mg vía oral cada día es INSUFICIENTE para prevenir la trombosis) o heparina de bajo peso molecular para prevenir la trombosis venosa profunda. VAD: Vincristina 0.6 mg/m2/día y Doxorrubicina 9 mg/m2/día ambas en infusión continua por 4 días junto con dexametasona 40 mg vía oral días 1-4, 9-12, 17-20 cada 35 días. Se recomienda profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazole. MP: Melfalán 8-10 mg vía oral cada día por 7 días, Prednisolona 60 mg vía oral cada día por 7 días, se repite el ciclo cada 6 semanas. Otra forma: Melfalán 8 mg/m2 vía oral días 1-4, Prednisolona 100 mg vía oral días 1-4 cada 4-5 semanas. VMCP: Vincristina 1.4 mg/m2 IV día 1, Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV día 1, Melfalán 8 mg/m2 vía oral días 1-4, Prednisolona 100 mg vía oral días 1-4 cada 4-5 semanas. Bortezomib (Velcade ®): 1.3 mg/m2 IV en bolo de 3-5 segundos los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días. Bortezomib + Doxorrubicina liposomal: Bortezomib 1.3 mg/m2 IV en bolo de 3-5 segundos los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días y Doxorrubicina liposomal 30 mg/m2 IV día 4 del ciclo. ThaCyDex: Talidomida 200-800 mg cada noche por 21 días, ciclofosfamida 50 mg vía oral cada día por 21 días y Dexametasona 40 mg vía oral cada día por 4 días. Se repite el ciclo cada 21 días.

Referencia - http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004) – Mauricio Lema MD

Fecha de creación: 08/05/2005

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