Universidad de Costa Rica Posgrado en Medicina Materno fetal CCSS-CENDEISSS
Cromosomopatía fetal:
tamizaje y diagnóstico
del 1er trimestre.
Médico Residente Dr. Alexánder Bullio Guillén
Agosto 2013
INDICE
Universidad de Costa Rica 1
Posgrado en Medicina Materno fetal 1
CCSS-CENDEISSS 1
Médico Residente 1
Dr. Alexánder Bullio Guillén 1
Agosto 2013 1
Introducción………………………………………………………………………………………………..……………………… 2
Cambio en el paradigma diagnóstico…………………...……………………………………..……………………… 2
Screening de cromosomopatías……..…………………...……………………………………..……………………… 5
Métodos de tamizaje…………..………………………………………………………………………………………. 5
Análisis comparativo de los diversos métodos…………………………………………………………….. 7
Manejo según resultado de screening………………………………………………………………………………… 9
Referencias…………………………………………………………………………………………………………………………. 10
INTRODUCCIÓN
Existen 2 tipos de anomalías cromosómicas identificables mediante el cariotipo: las aneuploidías, con un número anormal de cromosomas -tales como las trisomías, monosomías y poliploidías- y las anormalidades de la estructura cromosómica -tales como las delecciones, traslocaciones, duplicaciones y cromosomas en anillo-.
Por mucho, las aneuploidías constituyen las anomalías genéticas más comunes que pueden llevar a la pérdida del embarazo en forma temprana1, y de aquellos embarazos que continúan, muchos son susceptibles de diagnóstico prenatal basado en un mayor riesgo derivado de las características propias de los padres –la edad materna avanzada, por ejemplo, conlleva un mayor riesgo de poseer gametos con material genético alterado-, los hallazgos sonográficos propios de cada anomalía cromosómica (los fetos con anomalías cromosómicas frecuentemente asocian anomalías morfológicas) y a un patrón característico de marcadores serológicos para cada patología.
Dados los avances médicos en el campo de la sonografía y en la determinación de los diversos marcadores serológicos (PAPP-A y hCG-β durante el primer trimestre, y la AFP, uE3, β-hCG, y la inhibina A durante el segundo trimestre)2, la detección de las aneuploidías durante el embarazo constituye hoy en día uno de los objetivos principales de los programas de screening prenatal. Posterior a un resultado de screening que indique una probabilidad estadística aumentada de que el feto posea algún defecto cromosómico, el diagnóstico definitivo requerirá de pruebas invasivas (más comúnmente la amniocentesis genética y el muestreo de vellosidades coriónicas) para la obtención de un cariotipo definitivo.
A continuación se tratarán las diversas estrategias disponibles para el tamizaje y diagnóstico de las cromosomopatías fetales más comunes durante el primer trimestre del embarazo, dando énfasis a la trisomía 21, la cual al poseer una de las menores tasas de letalidad intrauterina (78% de pérdidas fetales vrs un 99% en los casos de monosomía X, por ejemplo) constituye una de las anomalías más comúnmente halladas en la población general.
Cambio en el paradigma diagnóstico
Tradicionalmente, durante los últimos 35 años la edad materna avanzada -superior a los 35 años de edad- ha constituido una indicación estándar para la realización de estudios invasivos para análisis genético; sin embargo, este abordaje favorece el subdiagnóstico y aumenta las pérdidas fetales producto de estudios invasivos innecesarios, ya que aunque hace algunas décadas sólo el 5% de las embarazadas tenían más de 35 años de edad (explicando apenas el 30% de los casos de trisomía 21), actualmente hasta un 15-20% de las embarazadas tienen más de 35 años (lo que explica alrededor de un 50% de los casos de trisomía 21).
Así, si la edad materna es el único factor a considerar, actualmente se debería de realizar estudios invasivos hasta en un 15-20% de los embarazos con la posibilidad de llegar a un diagnóstico en menos de la mitad de los casos de trisomía 21, y a costa de un riesgo considerable de pérdida fetal producto de dichos estudios invasivos, las cuales corresponderían a productos sanos en su mayoría (ya que la mayoría de bebés de mujeres embarazadas mayores de 35 años son de hecho bebés sanos).
Así, la incorporación de los marcadores sonográficos y serológicos durante el tamizaje y diagnóstico de las cromosomopatías fetales -siempre con base a un riesgo derivado de la edad materna- permite disminuir el número de estudios invasivos necesarios (pasando de 15-20% a <3% de los embarazos) a la vez que mejora el porcentaje de detección (desde alrededor de un 50% hasta >95% de los casos de trisomía 21).
Marcadores sonográficos: Durante las semanas 11-136 se determina el grosor de la translucencia nucal como mejor marcador para screening de T21 en la población general, además de la presencia de otros marcadores secundarios (tales como la visualización del hueso nasal y los patrones de flujometría doppler en el ducto venoso y la válvula tricuspídea), los cuales no han podido aún demostrar su verdadera importancia como métodos de tamizaje en poblaciones de bajo riesgo. Durante el segundo trimestre -semana 15-18- se puede valorar el grosor del pliegue nucal y la existencia marcadores secundarios propios de cada patología3.
Marcadores serológicos: Durante las semanas 11-136 se cuantifican los niveles séricos maternos de proteína plasmática A asociada al embarazo -PAPP-A- y de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana -hCG-β-. Por su parte, durante el segundo trimestre -semana 15-18- del embarazo, además de determinar los niveles de la hCG-β se cuantifican los niveles de alfa feto proteína, estriol no conjugado -uE3-, e inhibina A. Dichos marcadores presentan patrones característicos que pueden ser atribuidos a diversas patologías como se observa en el cuadro 1.
 ↑: aumentado; ↓: disminuido; ↔: sin cambio; ↓ ↑: variable; NR: no reportado.
Cuadro 1: Marcadores séricos según patología.
Hay que tomar en cuenta que los marcadores serológicos pueden alterarse por varias características maternas (peso, origen étnico, consumo de tabaco, etc.), el número de fetos y incluso el método de concepción (natural o fertilización in vitro) y estos factores pueden modificar el cálculo de riesgo final.
Además, como se observa en la figura 1, existe una gran superposición de las cuantificaciones halladas en embarazos con fetos cromosómicamente normales y aquellos con cariotipo alterado -en este caso, con trisomía 21-. En forma general, puede asegurarse que en los embarazos afectados por trisomía 21 los niveles de ß-hCG libre están duplicados mientras que los niveles de PAPP-A están reducidos a la mitad durante el primer trimestre en comparación con los embarazos normales. Mientras tanto en otros defectos cromosómicos (trisomías 18 y 13) tanto la ß-hCG libre y la PAPP- están usualmente reducidas a un tercio de la normalidad.
Figura 1: Marcadores séricos en embarazos afectados con T21 vrs embarazos normales.
Por otro lado, cuando se realiza el tamizaje durante el primer trimestre existen beneficios agregados a la hora de realizar un ultrasonido entre las semanas 11-136. Entre ellos:
Cálculo preciso de la edad gestacional.
Diagnóstico precoz de muchas anomalías fetales mayores (tales como acrania, anencefalia, holoproscencefalia, mielomeningocele, onfalocele y gastrosquisis).
Detección temprana de embarazo múltiple con un diagnóstico fiable de la corionicidad.
Otros: identificación de mujeres de alto riesgo para el desarrollo de preeclampsia mediante el estudio doppler de la arteria uterina.
SCREENING DE CROMOSOMOPATÍAS
Una prueba de screening de cromosomopatías indica la probabilidad estadística de que el feto tenga o no un defecto cromosómico, en tanto que el diagnóstico definitivo requiere de pruebas invasivas para la obtención de un cariotipo definitivo.
Los dos métodos invasivos más frecuentemente utilizados son la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriónicas -BVC- y aunque la información que proveen es similar poseen algunas diferencias entre ellos:
La BVC puede realizarse en forma más temprana que la amniocentesis (11 semanas vrs 15 semanas) y además permite la obtención de un resultado en menor tiempo (2-3 días con la BVC vrs 7-10 días con la amniocentesis). Así, al brindar un resultado en forma más temprana, la BVC permite mantener la privacidad de las personas a la hora de tomar decisiones con respecto a una posible interrupción del embarazo4 y con menor riesgo de complicaciones maternas asociadas a dicho procedimiento por ser realizado en forma más temprana.
La BCV permite la obtención de células metabólicamente más activas, que crecen más rápido y en mayor cantidad que la amniocentesis por lo que se prefiere para algunos estudios (por ejemplo estudio de anormalidades genéticas donde el defecto en el ADN es bien conocido).
El riesgo de pérdida fetal asociada a la amniocentesis es de alrededor de 1/300-500 procedimientos, y con la BVC de alrededor de 0.5-1%. Por otro lado, las BVC realizadas antes de las 11 semanas conllevan un riesgo de producir amputación de miembros en el feto (alrededor de 1%) mediante un mecanismo teórico que involucra hipoperfusión de los miembros producto de vasoespasmo secundario a la liberación de péptidos vasoactivos en respuesta a la disrupción vascular. Por su parte, las amniocentesis realizadas antes de las 15 semanas conllevan un riesgo de pérdida fetal de alrededor de un 2% y con un riesgo asociado de de talipes equinovaro en casi un 1-.5% de los casos.
Debe de recordarse otras posibles complicaciones asociadas a ambos procedimientos, tales como un pequeño riesgo de infección y de ruptura de membranas, así como de isoinmunización en mujeres Rh(-) por lo que debe aplicárseles rhesuman posterior al procedimiento.
Por otro lado, aunque la cordocentesis también es una opción para la obtención de ADN fetal, la pérdida fetal asociada a este procedimiento es mayor que con las otras técnicas (alrededor de un 2%) por lo que sólo debería realizarse cuando se ocupe un resultado de una forma muy expedita o si la información que brinda la cordocentesis no puede ser obtenida de otra forma (por ejemplo el valor del hematocrito fetal en casos de isoinmunización).
Métodos de Tamizaje
Toda mujer tiene cierto riesgo (dependiente de la edad) de tener un hijo con un defecto cromosómico y dicho riesgo promedio se modifica en función de los marcadores sonográficos y de los marcadores serológicos entre las 11-136 semanas. Existen diversas estrategias para el tamizaje de cromosomopatías durante el embarazo, las cuales se citan a continuación:
Test combinado: Tamizaje realizado durante el primer trimestre (entre las 9-136 semanas aunque más comúnmente entre las 11-136 semanas) que conlleva la cuantificación sérica de la β-hCG (en su forma libre o total5), la PAPP-A y la medición de la translucencia nucal (TN), en relación al riesgo de base atribuible a la edad materna.
Como se observa en la figura 1, la hCG-β usualmente está elevada en T21 al igual que la medición de la TN, en tanto que en dicha patología la PAPP-A usualmente está disminuida.
El test combinado, al ser realizado durante el primer trimestre tiene la ventaja de proveer un máximo tiempo para la toma de decisiones con respecto al manejo a seguir, con el beneficio de métodos más seguros para la interrupción del embarazo cuando se elige esta opción. Tiene una tasa de detección de trisomía 21 de 85% con un 5% de falsos positivos, lo cual es mejor que con el cuádruple test (mayor detección con menos falsos positivos) incluso después de tomar en cuenta los productos que se pierden espontáneamente entre el 1er y 2do trimestre.
Dado que para un diagnóstico definitivo el test combinado requiere de un método invasivo para la obtención de ADN fetal, este test no debería ser ofrecido en el caso de que no exista la posibilidad de realizar una BVC -la cual se realiza en forma más temprana que la amniocentesis-.
Triple test: Tamizaje realizado durante el segundo trimestre (entre las semanas 15-18) mediante la cuantificación sérica de la AFP, el uE3 y la β-hCG (libre o total), en relación al riesgo de base atribuible a la edad materna.
Cuádruple test: Tamizaje realizado durante el segundo trimestre (entre las semanas 15-18) mediante la cuantificación sérica de la AFP, el uE3, la β-hCG (libre o total) y la inhibina, en relación al riesgo de base atribuible a la edad materna.
Test integrado: Tamizaje que combina los resultados de las cuantificaciones realizadas durante el primer y segundo trimestre para la obtención de un único riesgo estimado de cromosomopatía. Usualmente incluye la medición de la TN y la cuantificación de la PAPP-A durante el primer trimestre y se combina con las cuantificaciones de los marcadores del cuádruple test durante el segundo trimestre, en relación al riesgo de base atribuible a la edad materna. La información obtenida del test combinado durante el primer trimestre es almacenada hasta tener los resultados del análisis serológico del segundo trimestre.
El test integrado permite una tasa de detección de 85% de T21 con tan sólo un 1% de falsos positivos, siendo así mejor que el test combinado al tener una misma tasa detección pero con menos falsos positivos. Así, tiene la ventaja de ocasionar menos pérdidas fetales debido a procedimientos invasivos y menos ansiedad paterna por resultados falsamente positivos; sin embargo, tiene la desventaja de proveer resultados en forma más tardía que con el test combinado -el cual es completado durante el primer trimestre-.
Así, a fin de tratar de evitar retrasos en el diagnóstico mediante el uso del test combinado, existen dos estrategias para llevarlo a cabo:
Tamizaje secuencial paso a paso: Si al finalizar los análisis correspondientes al test combinado el resultado obtenido conlleva un riesgo muy alto (superior a 1 en 50) entonces se da a conocer el resultado y se procede de inmediato con BVC; en tanto, si el resultado obtenido no conlleva un riesgo muy alto (menor de 1 en 50) el resultado no es presentado sino hasta completar el tamizaje del 2do trimestre. Lo anterior, con el fin de tratar de evitar la realización de procedimientos invasivos cuando el riesgo no es muy elevado.
Con este protocolo el estudio FASTER demostró una detección del 95% con un 5% de falsos positivos (mayor detección que el test secuencial típico pero con más falso positivos). La ventaja de este método es la posibilidad de obtener un resultado definitivo de forma más temprana mediante la BVC cuando el riesgo es muy alto.
Tamizaje secuencial contingente: Si al finalizar los análisis correspondientes al test combinado el resultado obtenido conlleva un riesgo muy alto (superior a 1 en 50) entonces se da a conocer el resultado y se procede de inmediato con BVC, en tanto que si el riesgo el bajo (menor de 1 en 2000) se da a conocer el resultado y no se realizan más estudios de tamizaje de trisomía 21. Por su parte, en los casos de riesgo intermedio (posibilidad de 1/50 a 1/2000) el resultado no es presentado sino hasta completar el tamizaje del 2do trimestre.
Este modelo provee una tasa de detección similar al test integrado a costa de un pequeño aumento de falsos positivos. Al parecer podría ser el mejor tipo de tamizaje en cuanto a costo-beneficio, pero lamentablemente no hay un buen consenso acerca de los límites para “bajo” y “alto riesgo”, lo cual conlleva un efecto importante en el cálculo de costos. Por lo tanto se requiere de más estudios para determinar los límites de corte apropiados antes de que sea considerado el método de screening por excelencia.
Como se mencionó previamente, al igual que el test combinado, este test -en cualquiera de sus 2 variantes- no debería ser ofrecido en el caso de que no exista la posibilidad de realizar una BVC para el diagnóstico definitivo temprano.
Test integrado sérico: Consiste en una variación del test integrado que toma en cuenta únicamente los marcadores serológicos y la edad materna, sin incluir la medición de la TN. Constituye una opción en aquellos lugares donde no se puede realizar la medición de la TN por falta de recursos o por falta de personal entrenado.
En términos generales puede decirse que el test integrado sérico tiene las tasas más altas de detección entre los métodos de tamizaje que no incorporan la medición de la TN.
Análisis comparativo de los diversos métodos
A la fecha, dos grandes estudios -FAST y SURUSS- han valorado los diversos métodos de tamizaje existentes (ver cuadro 2) llegando a las siguientes conclusiones:
Cuadro 2: Análisis comparativo según tipo de screening, resultados de FAST6 y SURUSS7.
Resumen de conclusiones
El test integrado es el test de screening más eficiente al permitir una mayor tasa de detección con un menor número de falsos positivos, por lo cual ocasiona menos pérdidas fetales (9/100.000 vrs 45/100.000 con el test combinado o el cuádruple test cuando se utilizan en forma aislada). Así, se convierte en el mejor estudio para aquellas mujeres a quienes les preocupa más las posibles complicaciones derivadas de un procedimiento invasivo en el primer trimestre, que el hecho de obtener un resultado en forma temprana.
Si la medición de la TN no es posible, el test integrado sérico se convierte en la mejor opción de tamizaje (tiene igual tasa de detección que el cuádruple test pero con menos falsos positivos).
El cuádruple test es la mejor opción en aquellas mujeres que inician control prenatal en forma tardía (mejor que el triple test, el cual es el otro método de tamizaje exclusivo para el segundo trimestre).
El test combinado del 1er trimestre es adecuado para aquellas mujeres que quieren un diagnóstico lo más rápidamente posible, y por lo tanto, para quienes las posibles complicaciones derivadas de un método invasivo no son tan importantes como el tener el diagnóstico en la forma más temprana.
El tamizaje secuencial provee resultados cercanos al test integrado pero sin el retraso en el diagnóstico propio de este segundo método enunciado.
Manejo según resultado de screening
Test combinado positivo:
Usualmente el test combinado se considera positivo8 cuando el riesgo de tener un producto portador de trisomía 21 es mayor de 1 en 300.
En este caso, al tenerse un resultado temprano se debe de ofrecer una biopsia de vellosidades coriónicas y en el caso de obtener un diagnóstico definitivo, se debe brindar consejería genética a los padres y ofrecer las diferentes opciones de manejo (continuar el embarazo vrs la interrupción del mismo, en aquellos países en que se permita).
En el caso de obtener un resultado negativo -en el cual el riesgo específico de la paciente de tener un bebé con T21 es menor del límite de corte- aunque no se excluye al 100% la existencia de dicha patología al tratarse de un método de tamizaje y no un método de diagnóstico definitivo, no se realizan más estudios para T21; sin embargo, debe de ofrecerse la realización de un ultrasonido morfológico alrededor de las 18-20 semanas para la exclusión de otras anomalías.
Test integrado positivo:
Usualmente el test integrado se considera positivo cuando el riesgo de tener un producto portador de trisomía 21 es mayor de 1 en 100. En este caso el valor de corte es menor -más estricto- en comparación con el aceptado para el test combinado (1 en 300) a fin de aprovechar su menor número de falsos positivos.
En este caso, al tenerse un resultado de forma más tardía se debe de ofrecer la realización de una amniocentesis para cariotipo y en el caso de obtener un diagnóstico definitivo, se debe brindar consejería genética a los padres y ofrecer las diferentes opciones de manejo.
En el caso de obtener un resultado negativo, nuevamente no se realizan más estudios para T21; sin embargo, debe de ofrecerse la realización de un ultrasonido morfológico alrededor de las 18-20 semanas para la exclusión de otras anomalías.
En el caso de que la paciente no desee someterse a un método invasivo -BVC o amniocentesis- en aquellos países donde la técnica está disponible, podría realizarse un estudio de ADN fetal libre en suero materno. Aunque esta técnica no constituye un estudio diagnóstico con total exactitud, su alta sensibilidad y especificidad permitirá evitar el riesgo de llevar a cabo un procedimiento invasivo.
Finalmente, aunque los resultados de marcadores serológicos anormales en pacientes con embarazos normales también han sido predictivos en ciertos estudios para el desarrollo de algunas complicaciones obstétricas (mayor riesgo de restricción de crecimiento intrauterino y muerte intrauterina por ejemplo), el valor predictivo es bajo y no se ha determinado aún la necesidad de monitoreo o de llevar a cabo cambios en la forma en que se realiza el control prenatal. Así, se requiere de más investigaciones a fin de determinar si algún tipo de monitoreo o protocolo de manejo logrará disminuir estos riesgos, siendo costo efectivos, en el caso de que se detecten marcadores serológicos alterados.
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