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Acción de la Insulina en hipertiroidismo: Enfocado sobre tejido muscular y adiposo.

Resumen elaborado por: Miguel Barrios, Diana De Flammineis y Daniela Claro

I. Introducción

Las hormonas tiroideas influyen en muchos procesos del cuerpo, no solo la insulina es la responsable del metabolismo de glucosa y lípidos, sino que es acompañada también por T3. El hipertiroidismo demanda mucha glucosa que es provista por distintos procesos.

II. Vaciamiento Gástrico y Absorción Intestinal

Tanto el vaciamiento gástrico como la absorción intestinal están catalogados por agravar la hiperglucemia en estado postprandial, pero no es el principal medio del deterioro de la tolerancia de glucosa en hipertiroidismo.

III. Producción de Glucosa

En hipertiroidismo, la producción de glucosa no responde a la insulina, debido a que las hormonas tiroideas influyen en muchos procesos como elevar el nivel de: gluconeogenesis; de glicolisis; formación de lactato; proteólisis muscular; concentración de GLUT2 en la membrana plasmática del hígado, entre otros.

En la gluconeogenesis, la estimulación de Ácidos Grasos es atribuida a la producción de la Coenzima Acetil-CoA, reducción de la nicotinamida adenina dinucleotido y producción d ATP.

IV. Importancia del Ciclo de Cori

El Ciclo de Cori puede tener el mayor significado fisiológico en el hipertiroidismo ya que, con la conversión de glucosa en lactato en tejido muscular y adiposo y la conversión de glucosa en el hígado, proporciona un ciclo de gran sustrato que puede ser utilizado por otros tejidos.

V. Utilización de Glucosa en Musculo Esquelético y Tejido Adiposo

Los efectos de la insulina en glucosa en musculo esqueléticos y tejido adiposo es variable en hipertiroidismo.

  1. Músculo Esquelético.

En este tejido, la insulina aumenta los rangos de glucosa dispuestos por distintos procesos. La disposición de glucosa en hipertiroidismo ha sido examinada por 2 técnicas: el pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico, donde la glucosa tomada aparece en el musculo mayormente y la técnica arteriovenosa a través del musculo del antebrazo.

En personas sanas que se les suministro por 2 semanas T3 o en pacientes con hipertiroidismo, en ambos casos los niveles de la glucosa basal y máxima en concentraciones de insulina, los resultados arrojados fueron normales, lo que determina que la resistencia de insulina en hipertiroidismo puede ser selectiva en el hígado y no incluye los tejidos periféricos.

En cuanto al flujo sanguíneo, este es elevado en musculo esquelético en hipertiroidismo, esto examinado y comprobado por la técnica arteriovenosa a través del musculo del antebrazo en situación postprandial, lo que determino también que los niveles de glucosa neta tomada fue normal. A diferencia de la extracción fraccional de glucosa, que no depende del flujo sanguíneo, fue encontrada disminuida. Con estos resultados se concluye que el musculo esquelético es también resistente a la insulina y que el flujo sanguíneo mantiene los niveles normales o incrementados de glucosa en estado hipertiroideo.

Luego de realizar un corto tratamiento de T3 en el musculo soleo de ratas, fue encontrado que el transporte de glucosa fue incrementado en niveles máximo y basal de insulina; y en niveles fisiológicos los resultados fueron normales, lo que se concluye que en hipertiroidismo aumenta el proceso de transporte de glucosa a insulina. Esto es explicado por el incremento de la concentración del transportador de glucosa GLUT1 y por la división fraccional del transportador de Glucosa GLUT4 que se translocan en el fondo intracelular de la membrana plasmática como respuesta a la insulina.

En personas con hipertiroidismo, la translocación de GLUT4 ha sido examinada en monocitos periféricos, por lo que concentraciones basales de GLUT4 en ellos son elevados. Pero la translocación estimulante de insulina de estos transportadores en la superficie celular, fueron disminuidos.

En hipertiroidismo la glucosa tomada en presencia de insulina depende de GLTU3, ya que este incrementa los valores basales y la demanda de energía en los tejidos. Este GLUT3 es el principal responsable del aumento celular de transporte y utilización de glucosa.

También en musculo, el rango de Fosforilacion de glucosa en respuesta a insulina es elevado en hipertiroidismo. Experimentos con ratas a las que se les suministra T3 sugieren que el rango de estimulantes de insulina de Fosforilacion de glucosa incrementa la actividad de la hexoquinasa, lo que puede ser causado por el efecto de la insulina sobre la enzima.

Con respecto a la síntesis de glucógeno en tejido muscular, para su estudio, se le administro T3 a ratas durante diferentes intervalos de tiempo lo que indujo la sensibilidad de la síntesis de glucógeno de insulina en el musculo soleo aislado, estos resultados coinciden con los hallazgos encontrados en sujetos sanos de hipertiroidismo o en sujetos con hipertiroidismo a los que se les suministro T3 por un tiempo determinado. Estos resultados fueron medidos por calorimetría indirecta durante una de las técnicas mencionadas anteriormente luego de una sobrecarga de glucosa oral. Estos estudios mostraron como la síntesis de glucógeno es reducida en hipertiroidismo.

La captación de glucosa en tejido muscular en estado de hipertiroidismo es normal o incluso aumentada debido a un aumento de las tasas de flujo sanguíneo. Teniendo en cuenta que las tasas de síntesis de glucógeno estimulado por insulina están reducidas en el musculo, los residuos de glucosa se redireccionan hacia la glicolisis, formación de lactato y oxidación de glucosa

Además de esto, un aumento en la tasa de glucogenolisis también puede facilitar la formación de lactato en el músculo en hipertiroidismo. Los mecanismos de este efecto fueron examinados en músculos aislados de ratas tratadas con T3. Estos resultados sugieren que el aumento en la formación de lactato y su posterior aumento en plasma se deben a una mayor capacidad de respuesta de la glucogenolisis a la estimulación beta- adrenérgica en el músculo esquelético causado por defectos post receptores.

En el músculo aislado de ratas con hipertiroidismo inducido, un aumento de insulina a partir de la fisiológica a los niveles máximos no varió el contenido de glucosa 6P. Estos resultados sugieren que, bajo estas condiciones, la insulina puede estimular la actividad de la fosfofructoquinasa 6P, posiblemente a través de un aumento en la fructosa 2,6 bifosfato, señal metabólica, por lo que las hormonas pueden controlar su concentración en el músculo.

Se ha demostrado que el hipertiroidismo aumenta la tasa de oxidación de glucosa insulino estimulada en el musculo in vitro. Esto sugiere que existe un aumento preferencial en la formación de lactato relacionada con la oxidación de glucosa en el músculo esquelético.

El hipertiroidismo se asocia con un incremento y el hipotiroidismo con un descenso en la secreción GH y glucocorticoides in vivo, un cambio en los niveles de estas hormonas en plasma afecta la homeostasis de glucosa; un exceso de GH o glucocorticoides induce a la intolerancia de glucosa al interferir con la acción de la insulina en el hígado y tejidos periféricos. En el músculo esquelético la Gh y los glucocorticoides inhiben la estimulación del metabolismo de glucosa (síntesis de glucógeno y utilización de glucosa) en respuesta a la insulina. La administración de pequeñas dosis de cortisona o GH en ratas con hipotiroidismo y las mediciones de la síntesis de glucógeno y glicolisis en presencia de insulina sugieren que los cambios observados en la sensibilidad de la utilización de glucosa sobre la insulina en músculo en estados alterados de la tiroides es improbable que sea causado por cambios en las concentraciones plasmáticas de estas hormonas y puede ser debido a cambios en los niveles de hormonas tiroideas

B. Tejido Adiposo

Los efectos de las hormonas tiroideas en la captación de glucosa en tejido adiposo ha sido recientemente examinado in vivo en sujetos con hipertiroidismo después del consumo de alimentos. Las tasas de flujo sanguíneo en tejido adiposo se incremento. En este estudio la captación neta de glucosa (que depende del flujo de sangre) y la extracción fraccionada de glucosa (que es independiente al flujo sanguíneo) fueron normales en tejido adiposo frente a hiperinsulinemia, sugiriendo la resistencia a captación de glucosa para insulina. La supresión de lipolisis por insulina después de la comida puede ser un mecanismo adicional facilitando la absorción de glucosa por tejido adiposo insulino resistente.

VI. Metabolismo de Lípidos en Tejido Adiposo

El tejido adiposo es el tejido en donde existe una mayor actividad de la lipoproteína lipasa, responsable de la eliminación de triglicéridos en plasma, particularmente en estado post prandial.

La lipasa sensible a hormonas es la principal lipasa catalizadora en la etapa limitante en la estimulación de lipolisis en humanos, mientras que la lipasa adiposa triglicerida cataliza el paso inicial en la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en coordinación con la lipasa sensible a hormonas.

Los efectos de la insulina sobre la lipolisis, la acción de la lipoproteína lipasa y los flujos de ácidos grasos no esterificados en sujetos con hipertiroidismo fueron estudiados a través del tejido adiposo abdominal en periodo post prandial. Los niveles post prandiales tardíos fueron disminuidos. La disminución post prandial tardía de triglicéridos plasmáticos no fue secundario al incremento de la frecuencia de eliminación por los dos principales tejidos que expresan la lipoproteína lipasa, el tejido adiposo y el músculo debido a que la actividad de las lipoproteínas lipasas post prandiales eran bajas o sin cambios en estos tejidos.

La mayoría de aparición de ácidos grasos no esterificados en el periodo post prandial deriva de la lipolisis de triglicéridos almacenados. Resultados de estudios recientes sugieren que el hipertiroidismo induce resistencia a la insulina de la lipolisis, que sin embargo es evidente a niveles bajos de insulina (basal); esta tasa es rápidamente suprimida cuando la insulina se incrementa en periodo post prandial.

Estudios recientes sugieren que las hormonas tiroideas regulan la lipolisis al afectar las concentraciones locales de noreprinefrina y/o señalando el post receptor adrenérgico. A nivel hepático se ha encontrado incrementada la lipogénesis en estado de ayuno en humanos con hipertiroidismo (debido principalmente a un aumento en el envió de ácidos grasos no esterificados al hígado). La estimulación paralela de síntesis y degradación de triglicéridos representa otro ciclo metabólico realzado que pudiera contribuir al incremento de gasto de energía en sujetos con hipertiroidismo. También se ha encontrado incrementada la síntesis de colesterol en el hipertiroidismo probablemente debido a un incremento en la tasa de eliminación y/o un aumento en la excreción biliar de colesterol.

Como resultado, en el hipertiroidismo la lipolisis de tejido adiposo se incrementa en estado de ayuno resultando en un incremento en la producción de glicerol y ácidos grasos no esterificados. Bajo estas condiciones el aumento de glicerol generado por lipolisis e incremento de aminoácidos generados por proteólisis son usados como sustratos por la gluconeogenesis. Sin embargo, la lipolisis es rápidamente suprimida a la normalidad después de la comida para facilitar la eliminación de glucosa por el musculo insulino resistente. Esto asegura el uso preferencial de glucosa cuando es disponible y ayuda a preservar las reservas de grasa.

Estudios demuestran que la liberación básica de glicerol del tejido adiposo fue elevada en individuos con hipertiroidismo, pero ésta era suprimida cuando la insulina era introducida. A nivel hepático, la lipogénesis se ha visto aumentada en estado de ayuno, en humanos con hipertiroidismo simultáneamente con el aumento de la lipolisis y la tasa de oxidación de lípidos ; al igual que la síntesis de colesterol también se ha visto aumentada; sin embargo los niveles de colesterol plasmático se ven disminuidos.

VII. El Papel de las Citocinas
Específicamente se observó que el tejido adiposo cumple una acción reguladora y además, por liberar citocinas ejerce una función moduladora del metabolismo de glucosa y lípidos, la inflamación, el balance de energía y peso corporal. Por otra parte se encontró que La hormona insulina tiene efectos en la liberación del glicerol que viene del tejido adiposo y que esta liberación de glicerol en el tejido adiposo era alta en pacientes con hipertiroidismo, y que al introducir insulina esta liberación se veía suprimida. En el hipertiroidismo, la lipólisis en tejido adiposo se aumenta durante estado de ayuno, mientras que en periodo post prandial es rápidamente suprimida a la normalidad.

Las distintas tasas de producción y niveles plasmáticos de las diversas citosina, producidas por el tejido adiposo, ejercen acciones diferentes, afectando los niveles de producción de las hormonas tiroideas e insulina y por consiguiente el metabolismo de tejidos, de la manera siguiente:


  1. La adiponectina aumenta la sensibilidad del músculo y el hígado por la insulina. El aumento de los niveles séricos de adiponectina se ha visto relacionado con el grado de hipertiroidismo y del proceso autoinmune, por lo tanto se ha demostrado que al elevar los niveles de adiponectina circulante, los pacientes tuvieron hipertiroidismo autoinmune.

  2. La leptina desempeña un papel en el aumento de los niveles de T3, lo que empeora el hipertiroidismo Encontrándose en el hipertiroidismo, los niveles de leptina circulante, normales o reducidos

  3. La Interleukina-6 Se ha reportado que la IL-6 reduce la síntesis de glucógeno hepático insulino-dependiente y el consumo de glucosa en los adipositos.

El aumento de los niveles de Interleukina-6 ( IL-6) venoso en el abdomen,  se asocia positivamente a el desarrollo de la insulino-resistencia y la producción de IL-6 proveniente de tejido adiposo en pacientes con hipertiroidismo no autoinmune.

  1. Factor de necrosis tumoral (TNF) Niveles de TNF arterial se observan aumentados y asociados con los ácidos grasos no esterificados en el plasma arterial, en pacientes con hipertiroidismo de origen no autoinmune vinculando este aumento con el desarrollo de una insulino-resistencia en lipólisis.

  2. Resistina desempeña un papel crucial en la termogénesis y la homeostasis de la energía en el estado de hipertiroidismo ya que Las mediciones de la resistina en el hipertiroidismo han mostrado resultados contradictorios; esos niveles se han encontrado normales, aumentados o disminuidos.

  3. Visfatina cuya acción es contradictoria ya que estudios han mostrado una alta concentración de visfatina plasmática en pacientes con hipertiroidismo y una baja después del tratamiento; y otros estudio en pacientes con hipertiroidismo, encontraron bajos niveles de vifastina los cuales aumentados después del la terapia antitiroidea. Aunque si se ha demostrado que niveles en plasma están correlacionados con la diabetes tipo 2 y obesidad.


VIII. Secreción de insulina

En el hipertiroidismo, una elevada secreción de insulina puede ser enmascarada por una elevada degradación de insulina y es por ello que la mayoría de los estudios han reportado normales o incluso elevados niveles de insulina en la sangre periférica de pacientes con hipertiroidismo y con normal incide glicérico.

En sujetos delgados euglucémicos con hipertiroidismo se manifiesta la aumentada secreción de insulina en lugar de la disminuida, la cual, sin embargo no es suficiente para suprimir la producción de glucosa hepática; esto también ha sido reportado en individuos con sobrepeso, euglicemicos y con hipertiroidismo.
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