Cannabidiol (cbd). Mecanismos de acción y efectos terapéuticos




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fecha de publicación07.08.2016
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Epilepsia
Cannabidiol (CBD). Mecanismos de acción y efectos terapéuticos.

Perspectivas de uso en epilepsias.

El  Cannabidiol, o CBD, cannabinoide considerado no psicoactivo, desde hace un tiempo ha adquirido protagonismo por diferentes razones. Por un lado, por su efecto modulador sobre el THC. Este efecto, si se administra previamente, es sinérgico y potencia el efecto del THC facilitando su paso a través de la barrera hematoencefalica. Al administrarlo conjuntamente, disminuye la ansiedad y taquicardia que puede aparecer al iniciar el consumo de THC. También se detecta una disminución del efecto psicoactivo. El CBD además posee propiedades antinflamatorias, ansiolíticas, antidepresivas, analgésicas, antioxidantes, neuroprotectoras y antineoplásicas (en modelos animales).
Sabemos actualmente que el CBD tiene muy poca afinidad por los receptores CB1 y CB2, receptores que forman parte del Sistema Endocannabinoide o SEC. ¿Cómo funciona el CBD?, ¿a través de qué receptores? ¿Cómo explicamos sus efectos? Pues bien, parece ser que el CBD actúa a través de receptores 5HT1A, es decir receptores serotoninergicos del tipo 1A. Se encuentran en el sistema nervioso central y tracto gastrointestinal. La serotonina o 5-hidroxitriptamina, es un neurotransmisor que se encarga de regular, por ejemplo el sueño, el apetito, la libido, el estado de ánimo, la gestión del estrés, la agresividad, la temperatura corporal, el vómito, entre otras funciones fisiológicas. Cuando hay un desequilibrio por falta de neurotransmisor, por ejemplo, pues se pueden alterar estas funciones. Si pensamos en los estados depresivos, esta sintomatología es frecuente. Pues bien, al actuar el CBD sobre estos receptores 5HT1A es por lo que tiene efecto ansiolítico, relajante, normalizador del humor, antidepresivo y regulador del sueño.
Por otro lado, el efecto antinflamatorio y analgésico no se explica por esta vía. El CBD, además de otros cannabinoides como el THC, pueden activar receptores llamados vaniloides de potencial transitorio, o TRPV (subfamilia de los receptores iónicos TRP), que básicamente se encuentran en el sistema nervioso central y periférico, vejiga, próstata, adipocitos, folículos pilosos, y se encargan de la transmisión, regulación y percepción del dolor o nocicepcion y de la sensibilidad térmica. Son los principales responsables de la percepción del dolor. Son termo sensibles, y al actuar sobre ellos conseguimos modular el dolor, y podemos obtener efecto analgésico.
Las enfermedades que cursan con dolor neuropático e inflamatorio presentan una alteración en la función de los receptores TRPV. En concreto TRPV1, de manera que, si podemos actuar sobre ellos, podemos regular su función. Hay cannabinoides, entre ellos el CBD, que interaccionan con estos receptores, lo cual podría explicar el efecto analgésico y antinflamatorio tanto del CBD como del resto de cannabinoides que los activan. Pero para hacer la cuestión más interesante, resulta que hay más subtipos de receptor TRPV, nos interesan los TRPV1, V2,V3, y V4 básicamente. Su función es la descrita anteriormente: regular básicamente la percepción del dolor y sus características cualitativas, que distinguen un tipo de dolor a otro. El CBD, según varios estudios, actúa también a través de receptores TRPV1-TRPV2 y TRPV3, de ahí su potencial utilidad en el tratamiento del dolor.
Nos queda todavía un efecto del CBD sin explicar, el antineoplásico o antiproliferativo. Los receptores GPR55, receptores acoplados a proteína G, son de la misma familia que los receptores clásicos CB1 y CB2, que también son receptores GPR, son considerados receptores huérfanos y no se consideran todavía receptores propios del SEC. Pues bien, cuando estos receptores se expresan en células cancerosas, su activación determina un incremento en el índice de proliferación celular. Favorecen la progresión tumoral. Sabemos que el CBD actúa como antagonista de receptores GPR55, es decir, los ” bloquea”, con lo cual se produce el efecto antiproliferativo. Y además es posible que el THC actúe como anticanceroso por la misma vía, como antagonista de receptores GPR55, pero parece ser que actúa de esta manera a dosis altas, a dosis bajas solo actúa sobre receptores CB2, y no se produce este efecto antiproliferativo. De todas formas, esta información está por confirmar, aunque parece que efectivamente es así como funcionan el CBD y el THC como antineoplásicos.
CBD y epilepsia
Una propiedad terapéutica muy interesante del CBD es su efecto anticonvulsivante o antiepiléptico, que puede abrir nuevas perspectivas terapéuticas para algunos tipos de epilepsias resistentes a la mayoría de fármacos antiepilépticos al uso.
La epilepsia es una enfermedad neurológica que se manifiesta a consecuencia de una alteración en la actividad neuronal de alguna zona cerebral. Se presentan entonces las crisis comiciales o ataques epilépticos, que pueden ser de muchos tipos, dependiendo de la epilepsia que se padezca. Las epilepsias pueden ser de muchas causas, pueden aparecer después de un traumatismo craneal, de una meningitis, de algún problema durante el parto, de una alteración metabólica, etc. Luego encontramos otras epilepsias de origen genético y epilepsias de origen desconocido o idiopáticas. Las crisis epilépticas y la enfermedad en sí, provocan muchos problemas cognitivos y psicológicos, habiendo siempre morbilidad neuronal después de cada crisis, que determinara el pronóstico a corto y medio plazo. Los antiepilépticos no siempre contienen la enfermedad, y se usan solos o combinados entre sí. En ocasiones aparecen efectos secundarios, que pueden ser graves.
Algunos cannabinoides modulan la actividad neuronal, atenuando la hiperexcitabilidad que presenta el paciente epiléptico. Debido a su acción antineuroinflamatoria y reducir el estrés oxidativo, acciones que son en gran parte las responsables del daño cerebral, es por lo que tienen un efecto neuroprotector.
Veremos ahora algunos tipos de epilepsias infantiles que actualmente podrían ser tratadas con cannabinoides, ya que carecen en muchos casos de tratamiento efectivo, sin conseguir contener las crisis y con pocas o nulas perspectivas terapéuticas. Aquí el CBD puede ser un complemento eficaz como indica la información clínica que se publica sobre el ensayo con Epidiolex, extracto rico en CBD. Es un extracto altamente purificado de CBD, a diferencia de los extractos ricos en CBD, en los cuales se conservan otros cannabinoides y terpenos que determinan el efecto de entourage o séquito, que los hacen más efectivos frente a las moléculas aisladas como es el caso de Epidiolex.

Síndrome de Dravet

Es un tipo de epilepsia infantil de origen genético, resistente a antiepilépticos. Inicia su sintomatología sobre el primer año de vida con convulsiones clónicas y también con ausencias (con convulsiones generalizadas complejas, o solo pérdida de conciencia.)

Hay un porcentaje del 14% de muertes durante las crisis o convulsiones.

Los pacientes presentan convulsiones durante toda su vida, además de discapacidad intelectual que suele ser severa en el 50%, y moderada o leve en el resto.

No hay una medicación especifica aprobada por la FDA, y se recurre a diferentes antiepilépticos solos o combinados entre sí, también se recurre a la dieta cetogénica en muchos casos. Son pacientes tratados con antipsicóticos e inductores del sueño también en algunos casos.
Síndrome de Lennox-Gastaut

Es un trastorno raro que cursa con múltiples tipos de convulsiones y suele manifestarse antes de los 4 años de edad. Aparecen convulsiones tónicas con flexión del cuello y el cuerpo, con extensión de los brazos y las piernas, y también contracción de los músculos faciales. Todo ello puede ir acompañado de rubor facial, giros oculares y apneas. Son de breve duración y pueden aparecer de noche o de día, no respetan horario. Suele haber pérdida de conciencia.

También pueden aparecer ausencias, con pérdida momentánea de la conciencia y babeo.

Suelen ser multiresistentes a los antiepilépticos habituales, y además estos pueden presentar efectos secundarios graves.

Algunos antiepilépticos que son efectivos para un tipo de crisis comicial, pueden en algunos casos empeorar otras.
Síndrome de West

Es un tipo de epilepsia grave que aparece con más frecuencia entre los 3 y los 12 meses de vida. Puede ser debida a diferentes causas como las malformaciones cerebrales o displasias, infecciones, alteraciones metabólicas, u origen genético. Cursa con la presencia de crisis comiciales con contracciones bruscas y simétricas de las extremidades, pudiendo cursar con flexión o extensión de los miembros. También en ocasiones hay enrojecimiento facial, dilatación pupilar o midriasis e hipersudoracion. Esta enfermedad cursa también con retraso psicomotriz, que afecta la esfera cognitiva, su interacción con el entorno y su movilidad.

En el electroencefalograma (EEG) aparece un registro específico llamado hipsarritmia.

Su tratamiento consiste en antiepilépticos, benzodiacepinas, vitamina B6, corticoides, etc.

La mayoría de pacientes presentan rasgos autistas, y la mortalidad está en el 5 %.

Síndrome de Dosse

Este tipo de epilepsia aparece entre el primer y quinto año de vida, afectando más a los varones. Suele ser resistente o refractaria a los fármacos antiepilépticos.

Las crisis cursan con convulsiones, a veces caídas y pérdida del tono muscular.

Un 40 % de los pacientes cursan con retraso o discapacidad psíquica.

EPILEPSIA REFRACTARIA
Hablamos de epilepsia refractaria cuando las crisis epilépticas son tan frecuentes que limitan la habilidad del paciente para vivir plenamente acorde con sus deseos y su capacidad mental y física, o cuando el tratamiento anticonvulsivante no controla las crisis o sus efectos secundarios son limitantes para un desarrollo normal de la persona.
Reflexionar un momento sobre esta definición. Es otra manera de clasificar las epilepsias muy clara y sencilla. Es una enfermedad que puede ser muy limitante para el paciente y su entorno familiar, sobre todo en el caso de las epilepsias infantiles. Los padres se encuentran en algunos casos con un futuro incierto y sin demasiados progresos en sus hijos.
Además de los síndromes descritos anteriormente, hay muchas epilepsias que no se acaban de filiar, y quedan huérfanas de diagnóstico causal. Entonces es difícil pautar un tratamiento con los antiepilépticos más adecuados al tipo de crisis o síndrome.

Faltan todavía estudios clínicos que certifiquen que cannabinoides pueden ser útiles como antiepilépticos, aunque los trabajos preclínicos demuestran por ejemplo la efectividad del CBD.

Hay que tener en cuenta las características de algunas epilepsias, que se encuentran sin tratamientos efectivos que consigan reducir las crisis sin presentar efectos secundarios.

Es aquí donde el CBD de momento puede constituir una alternativa terapéutica y utilizarse como antiepiléptico, pero teniendo en cuanta que inhibe la actividad del citocromo P450 2C 19, por lo que los antiepilépticos combinados se metabolizarán más lentamente, aumentando su vida media, lo cual puede requerir en algunos casos modificar las dosis hasta conseguir la óptima para el paciente.

En los síndromes que cursan con retraso psicomotriz, además de las crisis epilépticas o presentar rasgos autistas, el tratamiento con cannabinoides como el CBD puede mejorar la esfera cognitiva y las alteraciones motoras. Existe ya constancia en pacientes tratados con CBD de los cambios cognitivos, con adquisición de nuevas habilidades, interactuación con el entorno, recuperación de la marcha autónoma, mejor respuesta a estímulos verbales, mejora de la comprensión, etc.

En resumen, el CBD se muestra prometedor como tratamiento anticonvulsivante y neuroprotector para muchos pacientes que presentan retrasos cognitivos graves, alteraciones psicomotrices y rasgos autistas como consecunecia de padecer epilepsia refractaria.

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