Universidad de Costa Rica.
Escuela de Medicina.
Departamento de Farmacología y toxicología.
Farmacología Clínica 1.
Grupo 4.
“Manejo de complicaciones agudas de la diabetes (urgencias)”
Profesor tutor: Dr. Carlos Estrada Garzona.
Integrantes del grupo:
Katherine Bolaños Barrantes, A80982.
David Gutiérrez Albenda, A73037.
Leonel Gutiérrez Vega, A82935.
Primer ciclo – 2014.
Cetoacidosis diabética
Los pacientes con esta condición en su mayoría cursan con diabetes tipo 1 de origen autoinmune, aunque están también en riesgo los diabéticos tipo 2 que se enfrentan a un estrés catabólico agregado tal como se da en cuadros agudos como trauma, cirugía o infecciones. (1) Es causada por una deficiencia de insulina y un exceso de hormonas contrarreguladoras de la insulina. Se debe destacar que a pesar de que no exista una franca disminución de insulina, estas hormonas contrarreguladoras pueden elevarse en situaciones de estrés. Se da una alteración del metabolismo que llega a producir dos elementos claves: la hiperglicemia y la cetoacidosis. (2)
Al haber una ausencia de insulina, se da un menor uso de la glucosa por parte de los tejidos (tales como muscular y graso) así como un aumento de disponibilidad de la glucosa ya que no se da glucogénesis y lipogénesis. Entre las hormonas contrarreguladoras se encuentran el glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento. Al aumentar el glucagón se presenta un aumento de glucogenólisis y más que todo de gluconeogénesis. La hiperglicemia lleva a glucosuria y diuresis osmótica, conllevando grandes pérdidas de sodio, cloruro y potasio, llevando a la deshidratación y descompensación electrolítica. (2)
El estado hormonal promueve el catabolismo de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos libres. El glucagón inhibe la lipogénesis, actuando sobre la acetil CoA carboxilasa. Además, promueve el sistema de enzimas que transportan ácidos grasos a la mitocondria. Al darse menos lipogénesis, los ácidos grasos libre entran a la mitocondria y son oxidados, produciendo cuerpos cetónicos. Siendo los que se presentan más el acetoacetato y el beta hidroxibutirato, al ser ácidos débiles se acumulan y crean una acidosis metabólica. (2)
Manejo.
El tratamiento se centra en corregir las tres principales condiciones que complican al paciente como son la deshidratación, la hiperglicemia, y el desbalance hidroeléctrico. En cuanto a la fluidoterapia, se centra en incrementar principalmente el líquido intravascular, así como el intersticial y el intracelular, además de restaurar la perfusión renal. Sin haber compromiso cardiaco, se aplica solución NaCl 0,9% a una tasa de 15-20 ml/kg/hora, que viene a ser 1-1.5 litros durante la primera hora. Posterior a este periodo se debe evaluar el estado hemodinámico así como el electrolítico. Si los niveles séricos de sodio están elevados o normales se aplica solución NaCl 0,45% a 250-500 ml/hora. Con hiponatremia se usa NaCl 0,9% a una tasa similar a la de la primera dosis. El reemplazo de fluidos debe de compensar la crisis en las primeras 24 horas, guiándose por la examinación clínica, hallazgos de laboratorio y la hemodinamia. Se debe monitorizar el paciente para evitar una sobrehidratación, evaluando la función cardiaca, renal y mental. Una vez que la glucosa haya llegado a alrededor de 200 mg/dL, se puede agregar dextrosa al 5% para utilizar insulinoterapia continua y evitar hipoglicemias. (1)
Se ha encontrado en estudios randomizados que existe la misma eficacia del tratamiento utilizando insulina ya sea en infusión continua intravenosa o con inyecciones subcutáneas o intramusculares. Sin embargo en la práctica de prefiere la vía intravenosa ya que el medicamento tiene vida media más corta, acción más rápida y dosis más titulable. Se puede dar mediante dos diferentes abordajes: ya sea empezando con una dosis IV bolo de insulina regular en cantidad 0,1 U/Kg seguida de una infusión de 0,1 U/Kg/hora; o se puede empezar directamente con una infusión de 0.14 U/Kg por hora (unas 10 U por hora en un paciente de 70 Kg). En la primera hora se debe disminuir la glicemia en 50-75 mg/dL y si no titularla para aumentar la infusión. Al llegar a 200 mg/dL, se puede disminuir la infusión a 0,02-0,05 U/Kg por hora, y en este momento es posible agregar las dextrosas a los fluidos. Se está estudiando la posibilidad de incluir análogos de acción rápida como Lispro y Aspart en salas de cuidados no intensivos, pero se debe investigar más. (1)
Con la expansión de volumen, insulinoterapia y corrección de la acidosis, se puede llegar a tener hipokalemia. Se puede agregar potasio a las infusiones de fluidos, la meta siendo una concentración plasmática de 4-5 mEq/L, estas medidas evitan arritmias o problemas por debilidad muscular respiratoria. Por otro lado, el uso de bicarbonato sólo se recomienda en casos de acidosis grave, para evitar complicaciones como hipokalemia, disminución de captación de oxígeno tisular, edema cerebral o acidosis del sistema nervioso central paradójica. Por lo tanto si el pH es menor a 6,9 se recomienda usar 100 mmol de bicarbonato en 400 mL de agua estéril con 20 mEq de KCl, administrado a 200 mL/h por 2 horas hasta que el pH sea mayor de 7 (si no lo alcanza se debe de repetir la infusión). Considerando el fosfato, este sólo se indica en casos de disfunción cardiaca.
Estado hiperglicémico hiperosmolar no cetósico.
Es causado por la pre-existente falta de insulina o resistencia, un estrés fisiológico (eg, enfermedad aguda) que causa reducción en la eficacia de la insulina y elevaciones concomitantes en las hormonas reguladoras que contribuyen a una utilización alterada de la glucosa en los tejidos periféricos, la combinación de estos factores llevan a hiperglicemia, esta lleva a glucosuria, diuresis osmótica hipotónica, y deshidratación. La glucosa es osmóticamente activa y crea un gradiente osmótico por lo que saca agua del espacio intracelular al extracelular. Cuando las concentraciones de glucosa en plasma superan los 180 mg/dl, la capacidad del riñón para reabsorber la glucosa se supera, la presencia de glucosa en orina menoscaba la capacidad de concentración del riñón, por lo tanto, se exacerban las pérdidas de agua. En la diuresis osmótica hay gran pérdida de sodio, potasio, magnesio y fosfato en la orina. (3)
Para el diagnóstico se inicia la evaluación clínica rápida centrado en los elementos de la historia y examen físico, con una evaluación apropiada, monitoreo respiratorio, cardiovascular, y función del sistema nervioso central, la evaluación inicial de laboratorio por si parte incluye la medición de glucosa en suero, BUN, creatinina, electrólitos, cetonas en plasma, osmolaridad, análisis de orina, hemograma completo con diferencial y gases arteriales si se sospecha de compromiso respiratorio o acidosis. Los cultivos bacterianos de la orina y la sangre casi siempre se indican. (3)
Manejo.
La reposición de líquidos para expandir el volumen intravascular y restaurar la perfusión renal y tisular es la piedra angular de la terapia. El déficit de líquido aproximado se puede calcular para ayudar a guiar el reemplazo. En el estado hiperosmolar hiperglicémico no cetósico el déficit de agua es grande, puede llegar a ser de 6 a 10L o incluso más. El objetivo es reemplazar la mitad del déficit de líquido en las primeras 12 horas y el resto en los próximas 12 a 24 horas. (3)
En la ausencia de compromiso cardíaco, se infunde solución salina isotónica a una velocidad de 15-20 ml/kg/h o 1-1,5 L durante la primera hora. La elección subsiguiente para la reposición de líquidos depende de la hemodinámica, el estado de hidratación, niveles de electrolitos séricos, y la producción de orina, pero en general, es apropiada la infusión de NaCl al 0,45% a 250-500 ml/h si el sodio sérico corregido (Na corregido= 1.6 x (glucosa – 100)/100) es normal o elevada, es apropiado 0,9% NaCl a una tasa similar si el sodio sérico corregido es bajo. (1)
Se sugiere utilizar NaCl al 0,9 % si la osmolaridad del suero es menos de 320 a 330 mOsm/L y al 0,45 % si está por encima de este nivel. Para evitar el riesgo de edema cerebral, especialmente en los pacientes más jóvenes, el objetivo es no superar el cambio de la osmolaridad plasmática de 3mOsm/kg por hora. (3)
En la insuficiencia renal de larga data o con anuria, el papel de la terapia de fluidos es limitada, el tratamiento consiste en brindar insulina para disminuir los niveles de glucosa, estos pacientes requieren un monitoreo invasivo para guiar la terapia de fluidos. (3)
En los pacientes pediátricos (menores de 20 años), debido al riesgo de edema cerebral asociado a la reanimación con líquidos, la velocidad de administración de una solución de NaCl al 0,9 % no debe exceder de 50 ml/kg durante las primeras 4 horas de terapia y la continuación del tratamiento de reemplazo se calcula para más de 48 horas. (3)
Las pérdidas de potasio son en promedio 5 a 6 mEq/kg. Si la concentración sérica de potasio es inferior a 3,3 mEq/L, la reposición de potasio debe comenzar de inmediato con la terapia inicial de fluidos a una velocidad de hasta 40 mEq/L/h hasta que los niveles estén por encima de 3,3 mEq/L, de lo contrario, la reposición de potasio debe iniciarse tan pronto como la producción de orina está asegurada y los niveles lleguen a 5mEq/L o por debajo. Rutinariamente se puede agregar 20-30mEq/L de KCl a cada litro de líquidos por vía intravenosa para mantener el potasio dentro del rango normal de 4 a 5 mEq/L. Inicialmente la concentración sérica de potasio se medirá cada 1 a 2 horas, porque el cambio más rápido se produce durante las primeras 5 horas de tratamiento. (3)
Se recomienda Monitorización del electrocardiograma en pacientes que presentan hipopotasemia y están recibiendo terapia de reemplazo, el tratamiento con insulina debe demorarse hasta que el nivel de potasio sea de al menos 3,3 mEq/L. (3)
A pesar de la presencia de hipofosfatemia, ensayos controlados no han demostrado beneficio en su sustitución. Por otra parte la sustitución de magnesio sólo debe ser iniciada cuando su nivel sea inferior a lo normal. Una dosis total de 2 a 3 g de 10 % de solución se puede añadir al líquido intravenoso si la insuficiencia renal no está presente. (3)
La insulina juega un papel secundario en el manejo, la administración de insulina sola podría conducir a un colapso circulatorio, shock e incluso tromboembolismo si el fluido no ha sido sustituido previamente. Una vez que se logra la estabilidad hemodinámica y los riñones están bien perfundidos, la terapia de insulina en dosis bajas se puede iniciar. (3)
Se administra una dosis inicial de insulina regular de 0.1 U/kg, seguida de una infusión de 0.1 U/kg/h de insulina. Un bolo de insulina no es necesario si los pacientes reciben una infusión de insulina por hora de 0,14U/ kg. Dosis bajas de insulina en infusión disminuyen la concentración plasmática de glucosa a tasas de 50-75mg/dL/h, si la glucosa en plasma no disminuye 50-75mg a partir del valor inicial en la primera hora, la infusión se debe aumentar cada hora hasta que se consiga una disminución constante de glucosa. Cuando la glucosa en plasma alcanza 300 mg/dl, se puede disminuir la velocidad de infusión de 0,02-0,05 U/kg/h, tiempo en el cual se añade dextrosa a los fluidos intravenosos de aquí en adelante, la velocidad de administración de insulina o la concentración de dextrosa pueden necesitar ser ajustadas para mantener los valores de glucosa entre 250 y 300 mg/dl hasta que se resuelvan. (1)
Hipoglicemia.
La hipoglicemia es una de las complicaciones agudas más temidas por causa de la aplicación del tratamiento para la diabetes, siendo una hipoglicemia iatrogénica derivada del intento de alcanzar estados euglicémicos. (4)
El cerebro humano es continuamente dependiente del aporte energético de glucosa como fuente principal, por lo que cuando los niveles plasmáticos caen a un “nivel crítico” las funciones cerebrales se ven afectadas conduciendo al paciente hacia estados de confusión, convulsión, coma o incluso muerte cerebral. La American Diabetes Association (ADA) define la hipoglicemia sintomática como cualquier evento clínico en el que concurren los síntomas típicos de una hipoglicemia junto con una medición de glicemia plasmática menor de 70 mg/dl (3,9 mmol/L). A pesar del umbral establecido, dichos síntomas pueden aparecer a niveles plasmáticos más altos si se propicia un descenso rápido de la glicemia, sobre todo en pacientes de larga evolución o cuando se intensifica el tratamiento farmacológico. En la práctica se dividen en moderadas, cuando el paciente es capaz de resolverlas por sí mismo, y graves cuando se requiere la atención de una tercera persona. (5)
La hipoglicemia es censada a nivel del hipotálamo y otras áreas cerebrales, iniciando una respuesta autonómica generalizada, derivando en la liberación de hormonas contrarreguladoras que antagonizan la función de la insulina y alertan al individuo de la presencia de hipoglicemia, dichas respuestas contrarreguladoras se activan al alcanzar cifras menores al umbral de los 70mg/dl. (5) (6)
Las principales hormonas de respuesta contrarreguladora son el glucagón y la adrenalina, estas actúan estimulando la liberación hepática de glucosa y limitan la captación periférica muscular. La elevación de los niveles de glucagón se encuentra comprometida en la diabetes tipo 1, debido a defectos de señalización relacionados con el déficit insulínico endógeno e igualmente la respuesta adrenérgica se encuentra atenuada en DM tipo 1, fenómeno que origina una respuesta autonómica anómala. En la DM tipo 2, los mecanismos de defensa están intactos al comienzo de la enfermedad; sin embargo, en la evolución hacia el déficit insulínico, los episodios de hipoglicemia se hacen más frecuentes, acercándose a la fisiopatología observada en la DM tipo 1. (6)
De acuerdo con Briscoe et al., los síntomas de la hipoglicemia se pueden dividir en dos categorías:
Autonómicos: provocados por un nivel de glucosa que cae, son activados por el sistema nervioso autónomo y están mediados por la liberación de catecolaminas (norepinefrina y epinefrina) e incluyen temblores, ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, sudoración, sequedad de boca, palidez y dilatación de la pupila, hambre y parestesias.
Neuroglucopénicos: resultado de la deprivación neuronal de glucosa, incluyen irritabilidad, confusión, dificultad para hablar, ataxia, parestesias, dolor de cabeza, estupor, y eventualmente convulsiones, coma e incluso la muerte (de no ser tratados), también podrían incluir déficits transitorios focales neurológicos (por ejemplo, diplopía y hemiparesia).
Manejo.
Los usuarios de insulina representan la mayor cantidad de casos de hipoglicemias. Entre los antidiabéticos orales, las sulfonilureas y las glinidas presentan una mayor frecuencia de esta complicación, mientras que los IDPP4, los inhibidores de las α-glucosidasas, los agonistas de GLP-1 y las glitazonas tienen una frecuencia similar a la encontrada con el uso de placebo. (5)
Según el ADA, en el manejo de complicación por hipoglicemia deben seguirse las recomendaciones presentadas a continuación:
La administración de Glucosa (15-20g) es el tratamiento de elección en el individuo consciente con hipoglicemia, aunque cualquier forma de carbohidratos que contenga glucosa puede ser utilizado. Después de 15 minutos de tratamiento, si el paciente muestra hipoglicemias, el tratamiento debe repetirse. Una vez que la glicemia vuelva a la normalidad el individuo debe consumir una comida o un bocadillo para evitar la recurrencia de la hipoglicemia.
Será necesario el tratamiento parenteral en casos de hipoglicemia severa con incapacidad o imposibilidad de ingesta de carbohidratos y se recomienda administrar IV 25g de glucosa seguido de infusión de glucosa como tratamiento preferido, glucagón puede utilizarse (1mg IM o SC) principalmente en DM tipo 1, ya que en la DM tipo 2 constituiría un estímulo adicional para la secreción de insulina. En el caso de hipoglicemia debida a sulfonilureas, el glucagón podría inducir hipoglicemias de rebote severas, debido a su corta vida media y el tiempo de acción prolongado de las sulfonilureas. (6) (7)
Debe ser prescrito glucagón para todo individuo en riesgo significativo de hipoglicemia severa y los cuidadores o familiares de estas personas deben ser instruidos en su administración (no limitarse a profesionales de la salud). Ante un episodio hipoglicemia asintomática o uno o más episodios de hipoglicemia severa, debe plantearse una re-evaluación del régimen de tratamiento.
Pacientes tratados con insulina que presenten hipoglicemias asintomáticas o un episodio de hipoglicemia severa, deben ser aconsejados el elevar sus metas glicémicas en su tratamiento para revertir parcialmente la hipoglicemia asintomática y reducir el riesgo de futuros episodios. Además se sugiere la evaluación continua de la función cognitiva con aumento de la vigilancia de la hipoglicemia por el médico.
La decisión de hospitalización dependerá de la evolución clínica y de la causa del episodio de hipoglicemia. En general, pacientes con recuperación rápida del estado y consciencia en quienes se descarte recaída de hipoglicemia, no requieren admisión hospitalaria. Por el contrario, pacientes con hipoglicemia debida a sulfonilureas deben ser admitidos por 24 horas y en ocasiones recibir infusiones prolongadas de soluciones glucosadas debido al riesgo de hipoglicemia prolongada o recidivante en el periodo temprano, lo cual es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal (excreción comprometida) e insuficiencia hepática (inhibición del metabolismo). (6)
Se han descrito casos de edema cerebral inducido por hipoglicemia que pueden beneficiarse del uso de manitol y glucocorticoides asociados a glucosa parenteral. Los efectos crónicos de la hipoglicemia repetida son motivos de debate; se ha informado que, en algunos pacientes, puede disminuir hasta en 6 puntos el coeficiente intelectual. (6)
Bibliografía.
Kitabchi, A., et al. (2009). Hyperglicemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care,32,1335-1343.
Charfen, M, et. al. (2005). Diabetic Ketoacidosis. Emergency Medicine Clinics of North America.,23, 609-628.
Nugent, B. (2005). Hyperosmolar Hyperglycemic State. Emerg Med Clin N Am, 23, 629–648.
Briscoe, V., et al. (2006). Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes: Physiology, Pathophysiology, and Management. Clinical Diabetes. Volume 24, Number 3.
Mata, M. (2011). Antidiabéticos orales e hipoglucemia. Diabetes práctica, Volumen 2, Artículo de Revisión.
Hernández, E., et al. (2008). 7. Diabetes Mellitus en el servicio de urgencias: manejo de las complicaciones agudas en adultos. Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 24 (2): 273-293.
American Diabetes Association (2014). Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care Volume 37, Supplement 1.
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