Resumen El zinc es un nutriente traza esencial y se interrelaciona activamente con el sistema endócrino. Es necesario para las actividades de más de 300 enzimas importantes; en la síntesis del ácido nucleico, de proteínas y división celular.
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 Zinc en Endocrinología EL ZINC EN ENDOCRINOLOGIA Masayuki Kaki,MD,PhD Resumen El zinc es un nutriente traza esencial y se interrelaciona activamente con el sistema endócrino. Es necesario para las actividades de más de 300 enzimas importantes; en la síntesis del ácido nucleico, de proteínas y división celular. El zinc es esencial para la función reproductiva y de crecimiento. La deficiencia de este causa retraso de crecimiento y del desarrollo sexual. El suplemento del zinc es efectivo para promover el crecimiento y desarrollo sexual en niños con deficiencias de zinc. El zinc es muy importante para la espermatogenesis y para la estabilidad de la estructura de la cromatina del espermatozoide. Se han observado alteraciones muy marcadas en la homeostasis del zinc en enfermedades tiroideas, y la deficiencia de este distorsiona el metabolismo de las hormonas tiroideas. La Diabetes Mellitus afecta la homeostasis del zinc en muchas formas; en la presencia del zinc las moléculas de insulina, se acoplan en dímeros in vivo y en forma hexamérica in vitro. Esta insulina hexamérica es utilizada clínicamente. La deficiencia del zinc es aún un problema de salud publica a nivel mundial. Int Pediatr, 2001; 16(3): x-x. Palabras Clave: Zinc, Deficiencia de Zinc, Sistema Endócrino, Enzimas. _________________________________ De la División de Endocrinología y Metabolismo, Hospital de Niños de Shizuoka, Japón. INTRODUCCIÓNEl zinc tiene una interrelación cercana con el sistema endocrino y es esencial para el crecimiento normal, la función reproductiva, función tiroidea y el metabolismo de glucosa, por ende, la deficiencia de zinc causa retraso de crecimiento, retraso en la maduración sexual, hipogonadismo, disfunción tiroidea y alteración de la tolerancia a la glucosa. Además, muchas hormonas parecen influenciar el estado del zinc en el cuerpo. En este artículo se discutirá la interrelación entre el zinc y el crecimiento, la función gonadal, la función tiroidea y el metabolismo de la glucosa. EL ZINC Y EL CRECIMIENTOMediante el análisis histoquímico de la pituitaria anterior1 se ha demostrado que el ion zinc esta presente en altas concentraciones en los gránulos secretores de los somatotrofos de la hormona del crecimiento (HC). La HC es sintetizada y secretada hacia gránulos de almacenamiento antes de ser liberada de la pituitaria anterior. El ion Zinc induce la dimerización de la HC, de forma que dos iones de zinc se asocian con un dímero de HC en forma cooperativa. El dímero Zn2+-HC es más estable que el monómero de HC y la formación de este complejo es considerada importante para el almacenamiento de la HC en los gránulos secretores.2 Sin embargo, no esta claro como es que el ion Zinc funciona en la liberación de la HC desde los somatrofos. Es bien sabido que la deficiencia de zinc afecta el metabolismo de la HC y se ha demostrado que si los niveles de zinc en sangre, orina y otros tejidos se alteran, también se altera la concentración de la HC.3 Aihara y colaboradores, reportaron que en los pacientes con deficiencia de HC, el promedio de concentraciones plasmáticas de zinc estaba dentro de los limites normales antes de un tratamiento, pero se redujo significativamente después de 4-12 meses de administración de HC, y la secreción urinaria de zinc era significativamente más alta que en los estudios realizados anteriormente al tratamiento y disminuyo significativamente después de la terapia con HC.4 Nuestro reciente estudio revela que la concentración de zinc en el cabello de pacientes con deficiencia de la HC que se encuentran recibiendo terapia con dicha hormona era aproximadamente 1.5 veces tan alta como en el control. Especulamos que la HC puede estimular la absorción del zinc a nivel intestinal y/o promueve la captación del zinc por las raíces de las células capilares (cabello).5 Por otra parte, en aquellos pacientes con acromegalia se demostró una correlación negativa entre el zinc plasmático y niveles de HC en suero y una correlación positiva entre zinc en orina y los niveles de HC en suero. Luego de una adenomectomía se observó que los niveles de zinc aumentan en plasma y disminuyen en orina.4 Estos resultados podrían reflejar un balance negativo del zinc y una leve deficiencia crónica de zinc en pacientes con deficiencia de HC a largo plazo, y en pacientes con acromegalia que no han sido tratados, y sugiere la necesidad de un aumento de requerimientos de zinc en los periodos de crecimiento acelerado o de sobre-crecimiento al utilizar terapia con HC.4 El zinc puede ser un factor limitante en los mecanismos de regulación del crecimiento mediante la modulación tanto de la liberación como de la acción de la HC.3 El retraso en el crecimiento causado por la deficiencia de zinc en los humanos fue reportado por primera vez por Prasad et al en 1963. Los pacientes tenían estaturas marcadamente bajas e hipogonadismo. Se demostró que todos tenían deficiencia de zinc mediante la determinación de niveles de zinc plasmático en eritrocitos y cabello, y otros estudios con 65Zn demostraron que el metabolismo del zinc plasmático era mayor, la fuente intercambiable en 24 horas era menor, y la excreción de 65Zn en las heces y la orina era menor en el grupo de sujetos con retraso del crecimiento que en los controles.6 Estudios posteriores demostraron que la tasa de crecimiento era mayor en los pacientes que recibían suplementos de zinc al compararse con aquellos sujetos que solo se encontraban recibiendo una dieta adecuada en proteínas animales.7 Desde entonces, en diversas partes del mundo, se han reportado muchos casos de retraso del crecimiento de leve a moderado han sido descritos en niños con deficiencia de zinc, como consecuencia de una inadecuada ingesta de zinc.8.9 Parece ser que la deficiencia de zinc es prevalente en todo el mundo, tanto en países del primer mundo como en aquellos países en vías de desarrollo.7 Favier reportó que dependiendo del país del 5 al 30% de los niños sufren de una deficiencia moderada de zinc responsable por la baja estatura para una determinada edad.10 Esos reportes también demostraron los efectos positivos de los suplementos orales de zinc sobre la velocidad de crecimiento en los niños con deficiencia de zinc.7-10 Existen pocos reportes sobre la relación entre la insuficiencia de la HC secretora y la deficiencia de zinc Nishi et al describieron a un niño japonés de 13 años con problemas de crecimiento quien tenía una deficiencia parcial de HC debido a una leve deficiencia crónica de zinc. Su dieta era baja en proteínas animales y consistía principalmente de arroz y vegetales ya que no apetecía aquellos alimentos ricos en zinc como carnes, pescado, huevos y productos lácteos, sus niveles de zinc plasmático eran bajos, al igual que su respuesta a la estimulación farmacológica con HC. Después de 3 meses de tomar suplementos orales de zinc, su velocidad de crecimiento mejoró, así como lo hicieron también los niveles plasmáticos de zinc, y la respuesta de HC a las pruebas farmacológicas, esto sin requerir de terapia con HC.11 Es bien conocido que la deficiencia de zinc en la mujer embarazada causa retraso del crecimiento fetal, Kirksey et al demostraron una correlación significativa entre el nivel de zinc plasmático de la madre determinado a la mitad del embarazo y el peso del recién nacido.12 Neggers et al reportaron que la prevalencia del bajo peso del recién nacido (BPR) era significativamente mas alta (8 veces) entre aquellas mujeres que presentaban concentraciones de zinc en el cuartil inferior en los primeros meses de embarazo, independientemente de otros factores de riesgo. 13 Por otra parte también existen algunos estudios que no mostraron asociación o relación alguna entre las concentraciones de zinc de la madre y el recién nacido.14.15 Sin embargo, Tamura et al mencionaban que si el zinc plasmático fuese un buen indicador del balance nutritivo de zinc en la mujer embarazada deberían haber encontrado una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de zinc y los pesos de los recién nacidos en su estudio.15 Debido a que la medición de las concentraciones plasmáticas de zinc no se considera muy útiles para estimar el estado nutricional marginal de zinc.16 Existen controversias sobre los efectos de los suplementos de zinc en mujeres embarazadas y el resultado de los embarazos.17-20 La incidencia de BPR es elevada en países africanos y del sur de Asia. Por ejemplo un 40 – 50% de todos los nacidos vivos en Bangladesh son clasificados como con BPR, de los cuales 70 – 80% son el resultado de retraso del crecimiento intrauterino (RCIU).20 Los infantes que nacen con RCIU tienen elevadas tazas de mortalidad, y tienen mayor riesgo de retraso del crecimiento y de pobre desarrollo cognoscitivo comparados con aquellos que nacen con un peso normal. Las intervenciones efectivas orientadas a prevenir el bajo peso al nacer (BPR) son por ende, particularmente importantes como estrategias potenciales para reducir la desnutrición infantil y para mejorar la salud de los niños.20 En los países en desarrollo se recomienda el uso de suplementos de zinc para la mujer embaraza como intervención nutricional que puede ayudar a mejorar la salud del feto y del recién nacido.21 Muchos estudios demuestran que los suplementos de zinc durante el embarazo reducen la incidencia de RCIU.18.19 Sin embargo, los resultados de estudios en los que se proporcionan suplementos de zinc a mujeres embarazadas para mejorar los resultados del embarazo no son consistentes, esto quizá se deba al uso de tamaños de muestras muy pequeños o a que las diferentes poblaciones tienen diferentes tipos de riesgos para BPR y deficiencia de zinc.20 Mahomed et al realizaron un estudio prospectivo doble-ciego en Gran Bretaña para evaluar los efectos de administrar suplementos de zinc a mujeres embarazadas sobre el resultado del embarazo, y encontraron que no habían diferencias en la edad gestacional, peso al nacer, anormalidades neonatales, ni complicaciones al momento del parto entre aquellas madres que habían tomado zinc y aquellas que habían tomado placebo únicamente.17 Actualmente se especula que los suplementos de zinc durante el embarazo pueden ser beneficioso solo para aquellas poblaciones con deficiencias de zinc y con alto riesgo de trastornos del crecimiento fetal.20 Las deficiencias marginales de zinc parecen prevalecer en la infancia hasta en los países desarrollados. Michaelsen et al evaluaron la ingesta de zinc y el estado general de infantes saludables desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad en Dinamarca, y encontraron estados subóptimos de zinc en muchos individuos durante la infancia tardía. También reportaron que los niveles de zinc en suero a los 9 meses estaban asociados positivamente con la velocidad de crecimiento durante el periodo de los 6 a los 9 meses.22 En 1993, Nakamura et al condujeron el primer estudio correlacionado con la edad, el cual demostró que la ingesta del zinc era efectiva para aumentar la velocidad del crecimiento de niños bajos de estatura con deficiencia marginal de zinc. Ellos reportaron que la ingesta oral de zinc induce al aumento sérico de un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I), la osteocalcina y a la actividad de la fosfatasa alcalina.16 Por el contrario Prentice reporto que los suplementos de zinc no demostraron ningún efecto beneficioso sobre la estatura de niños en Guatemala, aunque el tiempo corto de la terapia de 25 semanas, tal vez haya sido insuficiente para detectar cambios sutiles en la velocidad del crecimiento.23 Nosotros estudiamos el estado del zinc en niños Japoneses de baja estatura con secreción normal de HC, utilizando la prueba de depuración de zinc corporal recomendada para detectar el estado de nutrición general de zinc marginal, y para evaluar el efecto de la ingesta oral de zinc en dichos niños. Los resultados del estudio indicaron que aproximadamente 60% de los niños de baja estatura tenían una deficiencia marginal de zinc, y que la administración de suplementos orales de zinc era efectiva para aumentar la altura en niños de pequeña estatura con deficiencia marginal de zinc, pero no así en las niñas. También revelamos una correlación significativa entre los valores de depuración de zinc y el porcentaje de incremento en la velocidad del crecimiento luego de tomar la dosis de zinc en los varones, indicando que entre más severa fuese la deficiencia más efectivo era el suplemento oral para aumentar de estatura.24 Él porque de la alta incidencia de deficiencia de zinc en los niños de baja estatura en Japón es una dieta basada en alimentos pre-cosidos, golosinas y comidas rápidas. A pesar de que la diferencia de los efectos del suplemento del zinc sobre la velocidad del crecimiento entre niños y niñas no esta clara, un estudio realizado por Castillo Duran et al en Chile, demuestra resultados similares, donde el suplemento oral del zinc aumentaba la velocidad de crecimiento de niños con baja estatura idiopática, no así en la velocidad de crecimiento en las niñas en Chile. Ellos tomaron la hipótesis de que el predominio del cromosoma X era la posible causa de la falta de crecimiento en las niñas en el estudio.25 Sin embargo, no existe evidencia concluyente sobre el efecto del zinc sobre la ganancia de altura en las niñas. El mecanismo mediante el cual la deficiencia de zinc causa disturbios en el crecimiento, ha sido muy controversial. El zinc es necesario para las actividades de más de 300 enzimas (metaloenzimas de zinc) en las cuales el zinc esta localizado en el sitio activo, incluyendo la DNA polimerasa, la RNA polimerasa, y la timidina quinasa, ya que estas enzimas son importantes para la síntesis de proteínas, ácidos nucleicos y para la división celular, el zinc parece ser esencial para el crecimiento. Además cientos de nucleoproteínas conteniendo zinc están involucradas en la expresión genética de varias proteínas.7 La deficiencia de zinc puede afectar adversamente la producción y/o secreción de HC.11 Ya que el zinc tiene un rol importante en la síntesis de proteínas, la síntesis de IGF – I puede ser afectada por la deficiencia de este. Ninh y colaboradores, reportaron que los bajos niveles de IGF-I en las ratas con deficiencia de zinc estaban asociados con la disminución de la expresión genética de IGF-I a nivel hepático y con una disminución de los receptores de HC en el hígado así como de las proteínas de unión de HC circulante (GHBP). Ellos sugirieron también que la disminución de receptores hepáticos para HC y/o de las concentraciones de GHBP puede ser responsable por la disminución del IGF-I en los animales con deficiencia de zinc.26 La presencia de una gran cantidad de zinc en el tejido óseo sugiere que este juega un papel muy importante en el desarrollo del sistema esquelético.3 El retraso de crecimiento óseo es muy común en varias condiciones asociadas a la deficiencia de zinc. El zinc tiene un efecto estimulante en la formación y mineralización ósea.27 Es también necesario para la actividad de la fosfatasa alcalina, producida por los osteoblastos cuya mayor función es proveer calcio en la diáfisis ósea. La administración de vitamina D3 o zinc produjeron un aumento significativo en la actividad de la fosfatasa alcalina ósea y en el contenido de DNA. Además el efecto de la administración de vitamina D3 para aumentar la actividad de la fosfatasa alcalina ósea y contenido de DNA fue potenciado en forma sinérgica con el tratamiento simultáneo con zinc.28 Los receptores para la 1,25 – dihidroxi vitamina D3 poseen 2 sitios para que el zinc interactúe con el DNA.29 Una posible función del zinc es potenciar la interacción del complejo de receptores de la 1,25 – dihidroxi vitamina D3 con el DNA en dicho sitio. El zinc también, activa directamente la síntesis de tRNA aminoacil sintetasa en los osteoblastos y estimula la síntesis de proteínas celulares. Aun más, el zinc tiene un efecto inhibidor en la resorción osteoclástica al suprimir la formación de células similares a los osteoclastos desde las células medulares. 27 La deficiencia de zinc debe ser considerada como un factor etiológico en algunos niños con estatura baja no explicada. El zinc oral debe ser considerado como la terapia utilizada para promover el crecimiento de estos niños de baja estatura una vez que su estado nutricional de zinc se haya establecido. |
