Dr. Gabriel Andrés Barbosa




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Guías de manejo TORCH

Presentado por:

Dr. Gabriel Andrés Barbosa

Dr. Iván Darío Montes

INTRODUCCION

Las infecciones virales y protozoarias contribuyen enormemente con la morbilidad fetal e infantil. Las enfermedades por TORCH incluyen infecciones asociadas con Toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus (CMV) y Herpes virus. A pesar del énfasis en el tamizaje, muchos neonatos y niños experimentan las consecuencias de las infecciones perinatales. (1) TABLA 1.

TABLA 1.



La infección fetal se inicia por inoculación de la placenta durante el estado de parasitemia, viremia o bacteremia de la infección materna. El patógeno pasa de la placenta infectada al feto. Para muchos patógenos, la inmunidad humoral previene o limita la infección placentaria y la infección fetal raramente ocurre. En pacientes inmunocompetentes, la infección recurrente por Parvovirus, Toxoplasma, Rubeola y Varicela no ocurre. Esto es evidente con el uso de la vacuna de rubeola y varicela. Los virus herpes como el herpes simplex o el citomegalovirus se manifiestan con episodios de reactivación de la replicación viral y la infección fetal puede ocurrir

TOXOPLASMOSIS

EPIDEMIOLOGIA

La infección por Toxoplasma gondii es una infección parasitaria común adquirida por la ingestión de aguas contaminadas por oocistos excretados por gatos o por la ingestión quistes que se mantienen viables en carne mal cocida de animales infectados. (2) La incidencia de toxoplasmosis congénita en Estados Unidos se estima en 1-10 por 10.000 nacidos vivos. En Bélgica donde la toxoplasmosis es endémica y los programas de tamizaje proveen datos epidemiológicos exactos, la incidencia se aproxima a 2 por 1000 nacidos vivos (3).

En cuanto a las estadísticas en Colombia, se realizó un estudio en Quindío en una muestra representativa aplicando técnicas de referencia del diagnostico (nivel de evidencia I). El estudio toma una muestra representativa de la población: 937 mujeres. De estas, 569 (60%; IC 95%) fueron reactivas por la técnica de IFI-IgG (8). En un estudio realizado por el Ministerio de Salud en una muestra representativa de todo el país (9139 personas) aplicando la prueba de IFI IgG, se encontró una prevalencia de 47% en la población general y de 63% en una submuestra de 414 mujeres embarazadas (nivel de evidencia I).

Otra forma de determinar la infección reciente por Toxoplasma es determinando la presencia simultánea de IgM y IgA anti-Toxoplasma. Según estudios realizados en Colombia, la frecuencia va de 0.6- 3 %. El problema de las estimaciones indirectas es que los valores pronósticos positivos cambian según la técnica utilizada (8).

ETIOLOGIA

Toxoplasma gondii es un parasito protozoario que se estima infecta un tercio de la población mundial (9). Puede infectar muchas especies de seres vivos de sangre caliente y es un importante patógeno zoonotico. Es reconocido en la categoría de patógeno de prioridad B por el Instituto Nacional de Salud Bethesda USA. En muchos de sus huéspedes, T. gondii se asocia con infección congénita y aborto (9). Adicionalmente puede causar encefalitis o infecciones sistémicas en pacientes inmuno comprometidos, particularmente pacientes con VIH/SIDA

En humanos, T. gondii es comúnmente adquirido por la ingestión oral de quistes con bradizoítos. Sin embargo, la infección puede adquirirse por la ingestión de ooquistes que contienen esporozitos que son el producto del ciclo asexual en el intestino del gato. Clásicamente se ha asociado el consumo de carne mal cocida, especialmente de cerdo y de cordero se han descrito como factor de riesgo para la adquisición de toxoplasmosis. La mejor calidad en el cuidado animal así como la educación y alerta acerca del consumo de carne mal cocida ha resultado en disminución de la prevalencia de la toxoplasmosis a nivel mundial (10). Luego de la ingestión los ooquistes, invaden las células del huésped y se diferencian en taquizoitos que rápidamente se dividen y junto con la respuesta inmune del huésped son responsables por la mayoría de las manifestaciones clínicas de la infección ya que los macrófagos sirven de vehículo para la diseminación hematógena en el huésped intermediario. Los taquizoitos se diferencian en bradizoitos latentes que son rodeados por una pared quística rica en carbohidratos en la vacuola parasitófora. Esta diferenciación puede incrementar la exposición del organismo a condiciones de estrés, como la respuesta inmune. Los quistes en tejido pueden persistir indefinidamente por el resto de vida del huésped. Si el individuo presenta inmunocompromiso, el quiste se convierte en un reservorio de donde puede desarrollarse una infección local o diseminada (10). Los quistes de tejido tienen predilección por el tejido neural y muscular, asi como por el ojo donde la mayoría de casos de reactivación presentan encefalitis o corioretinitis.

Tomado de Holliman RE: Toxoplasmosis. In Cook GC, Zumla AI (eds): Manson's Tropical Diseases, 21st ed. Philadelphia. Saunders, 2002.

Mientras que la infección asintomática de T. gondii resulta en una infección latente por quistes que es común en humanos, algunos grupos específicos de pacientes, incluyendo fetos con infección congénita e individuos con compromiso inmunológico están en alto riesgo de presentar infecciones severas. La toxoplasmosis congénita es la consecuencia de una madre con un sistema inmunologico ingenuo adquiriendo una nueva infección, que característicamente es asintomática durante el embarazo (10).

FACTORES DE RIESGO

Se han identificado 3 factores de riesgo: consumo de carne cruda o mal cocida, consumo de bebidas hechas con agua sin hervir y contacto con gatos menor de 6 meses. El consumo de agua embotellada es un factor protector. En un estudio retrospectivo realizado en la Universidad de Chicago 1983 y 1998 se investigaron los factores de riesgo para infección congénita por toxoplasmosis en 131 mujeres (11). Los resultados son expuestos en la tabla 2 y -3. Aunque 75% de las mujeres que dieron a luz a un recién nacido con toxoplasmosis congénita podían recordar una posible exposición con literas de gatos o comida cruda, solo 39% lo recordaba específicamente. 25% de las mujeres no recordaba ningún contacto. Si bien 48% de las madres recordaban alguna enfermedad que podía incluir a la toxoplasmosis como causante, solo 27% de las mujeres recordaban fiebre o sudor nocturno, y solo 23% recordaba linfadenopatia. 52% de las madres no recordaban ninguna sintomatología infecciosa de ningún tipo durante el embarazo. 48% de las madres reconocieron signos y síntomas que podían ser considerados típicos de toxoplasmosis y factores de riesgo específicos.

Tabla 2. Factores de riesgo reconocidos por la madre de pacientes con hijos con toxoplasmosis congénita (11)

VARIABLE

N (%)

Exposicion a gatos

  • Cualquier exposición a gatos

  • Tiene gato

  • Vacio una litera

  • Jardín o caja de arena

  • Desconocido

  • No exposición a gatos




80(65)

36(29)

18(15)

33(27)

8

43(35)

Exposición a carne cruda o mal cocinada

  • Cualquier exposición a carne cruda

  • Preparación con carne cruda

  • Ingesta de carne cruda o mal cocinada

  • Ingesta de carnes

  • Ingesta de leche no pasteurizada o huevos

  • Desconocido

  • No exposición a carne cruda




62(50)

45(37)

38(31)

15(12)

11(9)

8

61(50)

Factores de riesgo combinados

  • Cualquier exposición a gatos o carne cruda

  • No exposición a gatos o carne cruda

  • Litera de gato o ingesta de carne cruda

  • No ingesta de carne cruda o litera de gato




91(75)

31(25)

47(39)

75(61)

Tabla 3. Factores epidemiológicos de exposición maternal e historia de enfermedad (11)

FACTOR

PORCENTAJE

Cualquier exposicion con gatos

65%

Cualquier exposicion con comida mal cocinada o no cocinada

50%

Cualquier exposición a gatos, a comida mal cocinada o no cocinada

75%

Exposición a litera de gato o carne no cocinada.

39%

Fiebre inexplicable o linfadenopatia durante el embarazo

48%

Exposición a litera de gato, carne no cocinada o síntomas de toxoplasmosis durante el embarazo

48%

MANIFESTACIONES CLINICAS

La infección aguda en la mayoría de las madres es asintomática y su manifestación clínica más frecuente es la linfadenopatía. Sin embargo la infección puede resultar en la transmisión al feto y en el riesgo para el feto no se relaciona con los síntomas en la madre. Las pacientes que han presentado infección por T. gondii antes del embarazo están protegidas de transmitir la infección al feto. La excepción a esta regla son madres con inmuno compromiso o con infección aguda ocurrida previa al embarazo (9). La infección latente por T. gondii puede reactivarse en mujeres con VIH y resulta en transmisión congénita; estos niños usualmente presentan infección por VIH también (9). Las manifestaciones clínicas dependen del momento en que se adquiere la infección in útero. La transmisión de la infección entre las semanas 10-24 resulta en una alta severidad de enfermedad clínica, mientras que la transmisión en el periodo de 26-40 semanas resulta en una enfermedad subclínica y que se manifiesta tardíamente en la vida. El riesgo de transmisión aumenta levemente con la edad materna al momento de la infección. (2). Aproximadamente cerca de un tercio de las madres infectadas dan a luz a un infante con toxoplasmosis (4-5). La mayoría de los niños con toxoplasmosis son estructuralmente normales pero aproximadamente 4% mueren o tienen evidencia de daño neurológico permanente o alteraciones visuales durante el primer ano de vida (6-7).

Las manifestaciones clínicas de la toxoplasmosis pueden variar, incluyendo:

  • Corioretinitis

  • Estrabismo

  • Ceguera

  • Convulsiones

  • Retardo psicomotor o mental.

  • Anemia

  • Ictericia

  • Rash cutáneo

  • Petequias secundarias a trombocitopenia

  • Encefalitis

  • Neumonitis

  • Microencefalia.

  • Calcificaciones intracraneales

  • Hidrocefalia

  • Diarrea

  • Hipotermia

  • Síntomas no específicos.

Toxoplasmosis congénita:

La infección congénita puede presentarse de 4 formas clínicas:

  1. Infección neonatal

  2. Enfermedad leve a moderada que ocurre el los primeros meses de vida

  3. Secuela o recaída de infección previa no diagnosticada durante la infancia o adolescencia

  4. Infección subclínica

Existe una relación inversa entre la frecuencia de la transmisión y la severidad de la enfermedad. El periodo de mayor riesgo para desarrollar infección congénita es entre semana 10-24; el periodo de menor riesgo es entre semana 26 y 40. Los niños de madres que adquieren la infección en el primer y segundo trimestre presentan más frecuentemente toxoplasmosis congénita. En contraste la mayoría de los niños de madres que adquieren la infección durante el tercer trimestre nacen con la forma subclinica de la infección. Si no es tratada, 85% de estos niños desarrollaran síntomas y signos de la enfermedad, en la mayoría de los casos con corioretinitis o alteraciones de desarrollo.

DIAGNOSTICO

Ya que la infección primaria usualmente es asintomática, la detección de la infección solo puede hacerse mediante estudios serológicos.

El estudio inicial debe realizarse con IgG para Toxoplasma. Aquellas positivas se debe cuantificar IgM de Toxoplasma (recomendación A, nivel de evidencia I) (12). Pacientes con pruebas serológicas negativas pero con alto riesgo de infección (susceptibles) deben realizar estudio de IgM mensual o trimestral (Recomendación C) (12). Ya que la Espiramicina solo tiene un efecto positivo si se inicia en las primeras 5 semanas de la seroconversión, el seguimiento mensual se hace elemental para sacar algún provecho (12). En caso de una prueba de IgM positiva (presente en alrededor de 4-5% de las mujeres colombianas) la recomendación es hacer una prueba de avidez de IgG para toxoplasma que debe realizarse antes de la semana 16 de gestación. Una prueba de avidez luego de estas semanas sin una prueba previa no permite descartar infección durante las primeras semanas de gestación. En pacientes con edad gestacional mayor de 16 semanas se recomienda realizar prueba de IgA anti-Toxoplasma. Dado que la IgA tiene una sensibilidad baja a las pacientes con IgM positiva e IgA negativa hacer un seguimiento mensual con ecografía y asesoría. Ver Flujograma diagnostico para toxoplasmosis.

Prueba de PCR en líquido amniótico: La prueba de PCR en liquido amniótico tiene una alta sensibilidad 79.6% y especificidad de 98%. Un resultado positivo significa infección fetal, sin embargo un resultado negativo no la descarta. La principal indicación es para determinar el cambio de tratamiento con Espiramicina a pirimetamina –sulfadiazina o sulfadoxina. Se recomienda realizar la prueba de PCR después de semana 18. (Recomendación C, nivel de evidencia II).

Ecografía: existe evidencia de que la ecografía es un buen indicador de pronostico fetal (nivel de evidencia I).

Flujograma diagnostico de Toxoplasmosis:

Gestante sin inmunidad previa o sin prueba previa

Prueba para IgG anti-Toxoplasma

Prueba negativa

Prueba positiva

Prueba IgM anti-Toxoplasma

Prueba positiva

Prueba negativa

Prueba de IgM anti-Toxoplasma Mensual hasta el final del embarazo

Prueba positiva Seroconversión

Prueba negativa

Excluye (fin)

Excluye (fin)

En el mismo suero:

< 16 sem: IgG de Avidez

>16 sem: IgA

Criterios de Toxoplasmosis aguda gestacional:

  1. Test de avidez IgG baja (-2)

  2. IgA positiva: infección menor de 4 meses.

IgM positiva con Test de Avidez IgG alta o IgA negativa

Asesoría

Seguimiento ecográfico

Consulta especializada

Amniocentesis PCR

Tratamiento: Espiramicina

Seguimiento de Recién nacido

TRATAMIENTO:

El nivel de evidencia no permite establecer si existe beneficio en cuanto al tratamiento prenatal de la infección por Toxoplasmosis. Una revisión de la evidencia de la base Cochrane publicada en el 2010 concluye que no existe suficiente evidencia para recomendar el tratamiento (13). Un meta análisis publicado en 2007 basado en datos individuales de pacientes, se encontró que el tratamiento con Espiramicina producía un OR ajustado de 0.48 (IC 95%0,2-0,8) si éste se iniciaba en las tres primeras semanas después de la seroconversión. De 0.64 (IC 05% 0,4-1,0) si se iniciaba entre las tres y cinco semanas después de la seroconversión. Un OR sin efecto si se iniciaba 8 semanas posterior a la seroconversión (2).

Dada la posibilidad de un efecto benéfico del tratamiento prenatal y dado que se trata de un país donde se realiza tamizaje prenatal, el tratamiento debe ofrecerse siempre que se encuentren criterios de serológicos (IgM positiva o seroconversión) (Recomendación C) (12).

Según el meta análisis, el inicio de tratamiento 8 semanas posterior a la seroconversión puede no tener ningún efecto y en tal caso debe darse orientación a los padres en cuanto al ningún efecto del tratamiento (Recomendación A).

El esquema propuesto es el siguiente (12):

  • Infección detectada antes de semana 18: Espiramicina 9.000.000 de unidades dividido en 3 dosis diarias hasta determinar después de la amniocentesis diagnostica si existe infección fetal.

  • Infección detectada después de la semana 18 ( el esquema se definirá según la disponibilidad del medicamento:

    • Pirimetamina – Sulfadoxina (Falcidar©): Dosis de Carga de 6 tabletas en la primera dosis y continuar 3 tabletas cada 8 días mas Acido Folínico 15mg cada día hasta el final del embarazo

    • Pirimetamina dosis de carga de 50mg y continuar a 25mg/día + Sulfadiazina 8 gr el primer día y continuar a 4 g/día y Acido Folínico 15mg al día hasta terminar el embarazo

  • Si el resultado del estudio con PCR es positivo se debe continuar el manejo con Pirimetamina – Sulfadiazina hasta el final del embarazo.

  • Si el resultado del estudio con PCR es negativo debe continuar el manejo con Espiramicina hasta el final del embarazo.

La Espiramicina es altamente efectiva en el tratamiento de la Toxoplasmosis, aunque sus niveles en sangre solo alcanzan el 50% en cordón de los niveles séricos maternos, se concentra en placenta y alcanza hasta 4 veces los niveles de séricos maternos. No se han demostrado efectos teratogénicos en el feto y la toxicidad es mínima.

RUBEOLA

EPIDEMIOLOGIA

La infección por rubeola es una enfermedad mundial y antes de que existiera vacuna para Rubeola se presentaban epidemias cada 6-9 años, con la teoría de la aparición de una forma más virulenta del virus con intervalos largos. Esto aun se encuentra en prueba (1).

La epidemiologia de la infección por Rubeola y aun mas, la infección durante el embarazo ha presentado modificaciones desde la introducción de programas específicos y adecuados de vacunación que resultan el la prevención del Síndrome de Rubeola Congénita (SRC). En Estados Unidos, antes de 1969 cerca de 20.000 recién nacidos presentaban SCR, luego de la introducción de la vacuna para Rubeola, los casos disminuyeron dramáticamente, siendo solo 18 casos en el 2002. Desde 1997 la mayoría de casos han sido en niños nacidos de mujeres de origen hispánico sin vacunación para Rubeola de sitios donde no existen programas de vacunación.

En Europa, Finlandia y Dinamarca representan un buen ejemplo de programas de inmunización correctos, con una cobertura de 100%, con un esquema de vacunación con dos dosis: una a los 14-18 meses y otra a los 6 años, a niñas en edad escolar entre 11-13 años y a grupos de adultos específicos (2-3).

ETIOLOGIA

Rubeola que en latín significa pequeño rojo, ha sido llamado la tercera enfermedad, originalmente se consideraba que era un tipo de sarampión o fiebre exantemática, pero en 1824 fue individualizada y llamada sarampión alemán (4). Cien años después Hess lo considero una etiología viral que luego Hiro y Tosaka demostraron en 1938 en humanos (5). En 1940 el mundo presencio una epidemia de rubeola y en 1941 Norman Gregg, un oftalmólogo australiano reporto cataratas congénitas en 78 niños nacidos de madres que habían presentado contacto con la infección por Rubeola reconociendo por primera vez el SRC.

El virus de Rubeola se clasifica como togavirus, fue el primer virus aislado en cultivo de tejido en 1962. Es una enfermedad humana sin reservorio animal y sin evidencia de transmisión por insectos. Se transmite por transmisión aérea o gotas de secreción respiratoria desde 7 dias hasta 5-7 dias después de iniciado el rash. Este virus es moderadamente contagioso. La respuesta humoral es inducida particularmente por 2 glicoproteinas: E1 y E2, reconocidas en la cobertura viral. En el análisis filogenético el gen de E1, se han reconocido dos genotipos: I y II que difieren entre 7-11% pero a nivel de aminoácidos se diferencian en menos del 3%. Tienen una distribución geográfica diferente: el genotipo I incluye 60 virus desde Norteamérica, Japón y Europa y circula a nivel mundial, mientras que el genitopo II incluyen 3 virus que se encuentran principalmente en India y China. La inmunización a cualquier virus de rubeola lleva a inmunización a todos los tipos de rubeola.

Patogénesis: la rubeola es una enfermedad transmitida por el sistema respiratorio con un periodo de incubación de 2 semanas. La viremia ocurre 5-7 días después del contacto y durante esta fase la infección transplacentaria es posible por vía hematógena. Las características clínicas de la infección por Rubeola son:

  • Un rash característico que inicia en la cara y gradualmente se distribuye en sentido caudal a través del cuerpo hasta los pies. Generalmente precedido de fiebre, linfadenopatía, artralgia (mas frecuentemente visto en mujeres adultas) y compromiso respiratorio. La patología generalmente es benigna, pero las siguientes complicaciones han sido descritas en la literatura: encefalitis 1/6000 casos con una alta mortalidad de casi 50%. Trombocitopenia con manifestaciones hemorrágicas 1/3000, neuritis, conjuntivitis y orquitis.

SINDROME DE RUBEOLA CONGENITA

El daño fetal es multifactorial, resultante de la combinación de daño celular producido por el virus de rubeola y el efecto del virus sobre las células en división. La infección placentaria ocurre durante la viremia materna, que resulta en aéreas focalizadas de necrosis del epitelio de las vellosidades corionicas y de los capilares endoteliales. Estas células infectadas parecen descamarse hacia la luz vascular lo que sugiere que la infección fetal es producida por el transporte de células endoteliales infectadas que finaliza con la infección y daño de diferentes tejidos fetales. Durante la etapa temprana de embarazo, los mecanismos de defensa fetales son inmaduros y una de las características clínicas de la infección por rubeola es la embriopatía en etapas tempranas de gestación con necrosis celular sin respuesta inflamatoria. Las células infectadas por rubeola tienen una vida media menor; en los órganos afectados en fetos y niños el numero de células es menor que en niños sanos. La rubeola puede producir también danos por apoptosis al parecer dependiente de mecanismos de caspasas. Aunque el mecanismo exacto no ha sido determinado parece ser dependiente de la replicación viral que se inicia 12 horas después de la infección.

Si la infección materna ocurre después del primer trimestre, la frecuencia y severidad del daño fetal disminuye de forma importante. Esta diferencia ocurre porque el feto esta protegido por el desarrollo progresivo de respuestas inmunes humoral y celular y por el transporte pasivo de anticuerpos maternos. Las células T cito tóxicas, natual killers, monocitos y la liberación de citoquinas hacen parte de los mecanismos de reconocimiento y eliminación de las células infectadas por el virus de rubeola.

Gregg fue el primero en describir las manifestaciones clínicas características de SRC: enfermedad cardiaca, cataratas y sordera. El rango de anormalidades puede relacionarse con la edad gestacional durante la infección materna en el primer trimestre. (Figura 3). El porcentaje de riesgo de defectos congénitos y manifestaciones clínicas según el tiempo de embarazo se muestra en la tabla 4

Múltiples estudios han demostrado enfermedad congénita cardiaca, típicamente defectos septales ventriculares, ductus venoso persistente, estenosis pulmonar y coartación de aorta.

Tabla 4:



Figura 3:



Sordera y cataratas pueden encontrarse en aproximadamente 50% de los niños con infección, pero también revelan otras anormalidades como RCIU, encefalitis, anormalidades neurológicas incluyendo microencefalia y retardo mental en 10-20%, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, ictericia obstructiva y cambios radiográficos de los huesos largos. Otras complicaciones tardías relacionadas con rubeola congénita son: glaucoma, retinopatía, diabetes mellitus en cerca de 20% de los pacientes en edad adulta. Disfunción tiroidea en 5%, panencefalitis progresiva y una alta incidencia de psicosis no afectiva. Las manifestaciones clínicas de la infección por Rubeola se muestran en la tabla 5, incluso las manifestaciones tardías.

FACTORES DE RIESGO:

Un número de factores han influenciado el riesgo de anormalidades congénitas en niños los más importante son:

  • Edad gestacional a la que ocurre la infección: si la viremia es en el primer trimestre existe un mayor riesgo de SRC (mayor de 50%) con secuencias mas severas. En la segunda parte del embarazo este riesgo se reduce, teniendo en cuenta a teoría de que el feto inicia una respuesta inmune independiente y además hay un incremento de la transferencia de anticuerpos maternos secundario a cambios placentarios.

  • La relación entre el riesgo de presentar defectos de nacimiento y la edad gestacional en el momento de la infección:

TABLA 5



CLASIFICACION
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