ANEXO 2. Medicamentos comparadores
Alteplase
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
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ACTILYSE* se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente en el hígado (depuración plasmática 550-680 ml/min). El t ½ alfa, vida media plasmática relevante, es de 4-5 minutos. Esto significa que después de 20 minutos, menos de 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que queda en un compartimiento profundo, se midió una vida media beta de alrededor de 40 minutos.
El ingrediente activo de ACTILYSE*, es el alteplasa, un activador tisular del plasminógeno recombinante humano, una glucoproteína que activa el plasminógeno directamente a plasmina. Cuando se administra por vía endovenosa, el alteplasa permanece relativamente inactivo en el sistema circulatorio. Una vez unido a la fibrina, se activa induciendo la conversión de plasminógeno a plasmina, conduciendo a la disolución del coágulo de fibrina.
En dos estudios en los Estados Unidos de América (NINDS A/B), una proporción significativamente mayor de pacientes, tuvieron un resultado favorable (con ninguna o mínima discapacidad), cuando fueron comparadas con placebo. Estos hallazgos no fueron confirmados en dos estudios europeos, ni en un estudio adicional en los Estados Unidos de América. Sin embargo, en los últimos estudios la mayoría de pacientes no fue tratado dentro de las primeras 3 horas desde el inicio del accidente cerebro vascular. En un meta-análisis, de todos los pacientes tratados dentro de las primeras 3 horas luego del inicio del accidente cerebro vascular, el efecto benéfico de la alteplasa, fue confirmado. La diferencia del riesgo versus placebo para una buena recuperación fue de 14.9% (IC 95, 8.1 a 21.7%) a pesar de un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal severa y fatal. Los datos no permiten establecer, una conclusión definitiva con respecto al efecto del tratamiento sobre la muerte. No obstante, el riesgo/beneficio de alteplasa, administrado dentro de las primeras 3 horas del inicio del accidente cerebro vascular y tomando en cuenta las precauciones establecidas, se considera favorable.
Un meta-análisis de todos los datos clínicos mostró que el agente, es menos efectivo en pacientes tratados luego de 3 horas del inicio (3 a 6 horas), comparados con aquellos tratados dentro de las primeras 3 horas del inicio de síntomas, mientras que los riesgos fueron mayores, lo que hace a la proporción riesgo/beneficio de alteplasa desfavorable fuera del rango de tiempo de O-3 horas.
Debido a su relativa especificidad por la fibrina, el ACTILYSE*, a una dosis de 100 mg lleva a una escasa reducción de los niveles de fibrinógeno circulante, hasta cerca de 60% en 4 horas, lo cual, generalmente es revertido hasta más de 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la alfa-2-antiplasmina, disminuyen a cerca de 20 y 35%, respectivamente, después de 4 horas, y aumentan de nuevo, a más de 80% a las 24 horas. Una reducción marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante sólo se observa en unos pocos pacientes.
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CONTRAINDICACIONES
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Como sucede con otros agentes trombolíticos, ACTILYSE* no debe ser utilizado en casos donde exista un alto riesgo de hemorragia, como:
– Trastorno de sangrado significativo, actual o dentro de los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida.
– Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, por ejemplo, warfarina sódica (INR > 1.3).
– Antecedente de daño al sistema nervioso central (neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneana o de médula espinal).
– Antecedente, evidencia o sospecha de hemorragia intracraneana incluyendo, hemorragia subaracnoidea.
– Hemorragia severa o grave, manifiesta o reciente.
– Masaje cardiaco externo traumático o prolongado reciente (> 2 minutos) en los últimos 10 días.
– Parto dentro de los últimos 10 días.
– Punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (por ejemplo, vena subclavia o yugular).
– Hipertensión arterial severa no controlada.
– Endocarditis o pericarditis bacteriana.
– Pancreatitis aguda.
– Enfermedad ulcerosa gastrointestinal comprobada durante los 3 últimos meses.
– Enfermedad hepática severa, incluyendo falla hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.
– Cirugía mayor o traumatismos importantes en los últimos 10 días (esto incluye cualquier trauma asociado con el infarto agudo de miocardio actual).
– Traumatismos recientes de la cabeza o el cráneo.
– Aneurismas arteriales, malformaciones arterio/venosas.
– Neoplasias con riesgo de sangrado aumentado.
– Hipersensibilidad a la alteplasa (rtPA) o a cualquiera de los excipientes.
Cuando está indicado en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) y embolismo pulmonar se deberán aplicar las siguientes contraindicaciones:
• Accidente cerebral vascular hemorrágico o accidente cerebral vascular de origen desconocido en cualquier momento.
• Accidente cerebral vascular isquémico o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores, excepto accidente cerebral vascular agudo reciente dentro de las 3 horas.
En el caso de accidente cerebral vascular isquémico agudo se agregan a las anteriores, las siguientes contraindicaciones:
– Síntomas ACV isquémico que comenzaron más de 3 horas antes del inicio de la infusión o cuando el tiempo de inicio de los síntomas es desconocido.
– Síntomas de ACV isquémico agudo que hayan mejorado rápidamente o que hayan resultado sólo mínimos, antes del inicio de la infusión.
– ACV severo según la evaluación clínica (por ejemplo, NIHSS > 25) y/o según las técnicas de imagen apropiadas.
– Convulsiones al inicio del ACV.
– Antecedente de ACV previo o traumatismo de cabeza severo, dentro de los últimos 3 meses.
– Combinación de ACV previo y diabetes mellitus.
– Administración de heparina dentro de las 48 horas previas al inicio del ACV con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTa/KPTT) elevado al momento del inicio.
– Recuento de plaquetas menor a 100,000/mm3.
– Presión arterial sistólica > 185 o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, o necesidad de manejo agresivo (medicación I.V.) necesario para reducir la presión arterial a estos límites.
– Glucemia < 50 ó > 400 mg/dl.
ACTILYSE* no está indicado como terapia de la ECV de origen isquémico en niños y adolescentes menores de 18 años de edad o en adultos mayores de 80 años.
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PRECAUCIONES GENERALES
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Las siguientes precauciones especiales se aplican en general:
Sangrado: La complicación más comúnmente encontrada durante la terapia con ACTILYSE* es el sangrado. El uso concomitante de anticoagulación con heparina puede contribuir al sangrado. Como la fibrina es lisada durante la terapia con ACTILYSE*, puede ocurrir sangrado en sitios de punción reciente. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de atención cuidadosa de todos los sitios probables de sangrado (incluyendo aquellos en donde se realice la colocación de catéteres, en venodisecciones o punciones arteriales o venosas, y punciones con agujas). El uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramusculares y la manipulación no esencial del paciente deberán ser evitados durante la administración de ACTILYSE*.
En caso de ocurrir sangrado severo, en particular hemorragia cerebral, la terapia fibrinolítica debe ser suspendida inmediatamente, la administración concomitante de heparina debe ser retirada al mismo tiempo.
Se debe de considerar la administración de protamina si la heparina ha sido administrada dentro de las 4 horas anteriores al inicio del sangrado. En algunos pacientes que fallan a las medidas conservadoras, se debe considerar el uso juicioso de hemoderivados.
La transfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y de plaquetas debe de considerarse con base en el análisis de laboratorio realizado después de cada administración. Un nivel de fibrinógeno de 1 g/l es el objetivo deseado con la infusión de crioprecipitado. Se debe considerar la utilización probable de agentes antifibrinolíticos.
No se debe exceder la dosis de 100 mg de ACTILYSE* en situaciones de infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar y de 90 mg en el caso de la ECV de origen isquémico agudo, dado que se ha asociado con incremento de hemorragia intracraneal.
Hasta el momento sólo existe experiencia limitada con el uso de ACTILYSE* en niños.
No se ha observado una formación sostenida de anticuerpos a la molécula de rtPA luego del tratamiento.
Hay poca experiencia con la re-administración de ACTILYSE*. En caso de existir una reacción anafiláctica, la infusión debe ser suspendida inmediatamente y se deberá instalar el tratamiento apropiado. Se recomienda el monitoreo particularmente de pacientes que se encuentran recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en forma concomitante (véase Reacciones adversas).
Como sucede con todos los agentes trombolíticos, el uso de ACTILYSE* debe ser evaluado cuidadosamente con la intención de ponderar los riesgos potenciales de sangrado con los beneficios esperados bajo las siguientes condiciones:
• Inyección intramuscular reciente o traumas recientes menores, como biopsias, punción de vasos mayores, masaje cardiaco para reanimación.
• Patologías no mencionadas en las contraindicaciones, pero que también inducen un aumento en riesgo de hemorragias.
Antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa: El uso concomitante de GPIIb/IIa incrementa el riesgo de sangrado.
Tromboembolismo: El uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombosis de ventrículo izquierdo por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular.
Para el tratamiento de la ECV de origen isquémico se agregan las siguientes precauciones especiales: El tratamiento debe ser llevado a cabo solo por un médico entrenado y experimentado con el cuidado neurológico.
Comparado con otras indicaciones, los pacientes con la ECV de origen isquémico agudo tratados con ACTILYSE* presentan un mayor riesgo de hemorragia intracraneana así como de sangrado ocurriendo predominantemente en el área infartada. Lo anterior aplica particularmente en los siguientes casos:
• Todas las situaciones listadas en la sección de Contraindicaciones y en general todas las situaciones que involucren un alto riesgo de hemorragia.
• Pequeños aneurismas asintomáticos de los vasos cerebrales.
• Pacientes pretratados con ácido acetilsalicílico (ASA) presentan un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, particularmente si el tratamiento con ACTILYSE* se retrasa. No deben administrarse más de 0.9 mg de alteplasa por kg de peso corporal (máx.
90 mg) en vista del incremento de riesgo de hemorragia cerebral.
El tratamiento no debe ser iniciado después de 3 horas posteriores a la aparición de los síntomas, debido a la proporción riesgo/beneficio desfavorable principalmente basada en lo siguiente:
• Los efectos positivos del tratamiento disminuyen con el tiempo.
• Particularmente en pacientes con tratamiento previo con ASA, la tasa de mortalidad aumenta.
• Aumento del riesgo de hemorragia sintomática.
El monitoreo de la presión arterial (PA) es necesario durante la administración del tratamiento y hasta las primeras 24 horas; se recomienda la terapia antihipertensiva I.V. si la PA sistólica es > 180 mm Hg o la diastólica > 105 mm Hg.
El beneficio terapéutico se reduce en aquellos pacientes que hubieran presentado previamente la ECV de origen isquémico o en quienes existe diabetes no controlada. La relación de riesgo/beneficio se considera menos favorable aunque aún sigue siendo positiva en este grupo de pacientes.
En pacientes con la ECV de origen isquémico muy leve, el riesgo sobrepasa el beneficio esperado por lo que ACTILYSE* no deberá ser administrado a dichos pacientes.
Los pacientes con la ECV de origen isquémico severo que se encuentran en mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte, no deberán ser tratados con ACTILYSE*.
Los pacientes con infartos extensos se encuentran en mayor riesgo de obtener una pobre respuesta incluyendo la hemorragia y la muerte. En tales pacientes, la relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente valorada.
En los pacientes con la ECV de origen isquémico, la probabilidad de restablecimiento decrece con el aumento de la edad, el incremento en la severidad de la ECV de origen isquémico y el incremento de los niveles de glucosa sanguínea al momento de su admisión; mientras que la posibilidad de disminuir la severidad y la muerte o el aumento de sangrado intracraneal se incrementa independientemente del tratamiento. Los pacientes con más de 80 años de edad, pacientes con la ECV de origen isquémico severo (evaluado clínicamente y/o por técnicas de imágenes apropiadas) y pacientes con glucemia basal < 50 mg/dl o > 400 mg/dl no deberán ser tratados con ACTILYSE*.
La reperfusión del área isquémica puede inducir edema cerebral de la zona infartada. Debido al incremento del riesgo de hemorragia, el tratamiento con antiagregantes plaquetarios no debe de iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la trombólisis con alteplasa.
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