Malformaciones congénitas y alteraciones cromosómicas malformaciones congénitas




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TRISOMÍA 21 O SÍNDROME DE DOWN


El síndrome de Down es la anomalía cromosómica más frecuente. La proporción de sexos es: 3 varones por 2 mujeres. El promedio de edad materna es de 34.4 años, aumentando el riesgo de tener un producto con trisomía 21 en forma exponencial a medida que aumenta la edad materna.

Las características clínicas más frecuentes son: retraso psicomotor, hipotonía generalizada, occipucio plano, facies redonda, puente nasal ancho y deprimido, fisuras palpebrales oblicuas, epicanto, implantación baja de pabellones auriculares y pliegue palmar transverso único. Además presentan malformaciones cardíacas en el 40% de los casos, digestivas y una sensibilidad aumentada a las infecciones, así como una mayor frecuencia de leucemias. De estos factores depende el pronóstico de la enfermedad y se ha calculado que 25 -30% de los casos mueren durante el primer año de vida y 50% antes de los 5 años.
El cariotipo confirma el diagnóstico clínico y es indispensable para el consejo genético. La mayoría de los casos se debe a una trisomía regular 47, XX o XY,+21 (92.5%), las translocaciones representan 4.8% de los casos, siendo la más frecuente la t(14q;21q). En 55% de los casos éstas ocurrieron de novo y en el resto se encuentra una translocación balanceada en uno de los padres.
Los mosaicos constituyen 2.7% de todos los casos. La trisomia 21 ha sido objeto de un gran número de investigaciones para tratar de explicar las alteraciones clínicas con base en los desequilibrios bioquímicos y génicos. La región cromosómica responsable del fenotipo se localiza en la banda q22. Recientemente se ha reconocido uno de los genes responsables de la enfermedad de Alzheimer en esta región, el cual codifica para una proteína amiloide. En el caso del síndrome de Down, la demencia senil y presenil parecería ser resultado del exceso de proteína amiloide generado por el estado trisómico. El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 regular ha sido calculado en 1 a 2% en madres menores de 30 años; sin embargo, este riesgo aumenta proporcionalmente con la edad materna. En las trisomías 21 debidas a una translocación de novo el riesgo de que se repita es nulo; para las translocaciones (Dq;21q ) o (21q;22q) el riesgo de recurrencia observado cuando la madre es la portadora es 15 a 20%, mientras que si el padre es el portador es de 0 a 5%. En el caso de translocación (21q;21q) todos los productos vivos tendrán trisomía 21.
TRISOMÍA 18 O SÍNDROME DE EDWARDS
La trisomía 18 o síndrome de Edwards tiene una frecuencia aproximada de 1:6500 nacimientos; la proporción de sexos es de un varón por cada 4 mujeres. Los pacientes fallecen tempranamente y sólo se han descrito 14 casos con supervivencia prolongada. Los datos clínicos más sobresalientes son: hipertonía generalizada, dolicocefalia con microcefalia, facies fina, micrognatias, pelvis estrecha, pie en mecedora, criptorquidia o hipertrofia de clítoris, malformaciones cardíacas (95%), renales y digestivas, retraso psicomotor y muerte precoz. La región responsable de este fenotipo es la banda 18q11.
TRISOMÍA 13 O SÍNDROME DE PATAU
La frecuencia de la trisomía 13 oscila entre 1:4000 a 1:10000 con ligero predominio del sexo femenino. Los datos clínicos más constantes son: bajo peso al nacimiento, microcefalia, microftalmia o anoftalmia que puede llegar a la ciclopia, labio y paladar hendido, polidactilia de manos y pies, criptorquidia, malformaciones cardíacas(80%), renales y digestivas, holoprosencefalia, retraso psicomotor y muerte precoz.

SÍNDROME 5p- "MAULLIDO DE GATO"


Este síndrome se debe a una deleción del brazo corto del cromosoma 5. Su frecuencia es aproximadamente de 1:50000. El embarazo es normal, con crecimiento intrauterino retrasado y el producto presenta dificultad respiratoria al nacimiento, cianosis, estridor inspiratorio, problema de alimentación debido a pobre succión, vómito y dificultades para deglución.
En el primer mes de vida pueden presentar un llanto similar al maullido de un gato, debido a flacidez de epiglotis y laringe. Los datos clínicos más característicos son: microcefalia, facies redonda, hipertelorismo y micrognatia. La letalidad varía y algunos pacientes llegan a la edad adulta con un fenotipo variable.
La mayoría de los casos se debe a una deleción de novo y un pequeño porcentaje es debido a otro tipo de aberraciones que implican al cromosoma 5. En 15% de los casos uno de los padres es portador de un rearreglo balanceado.

ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
Las anomalías estructurales y/o numéricas de los cromosomas sexuales, se traducen en síndromes bien definidos y por su elevada frecuencia en la población general se incluirán los síndromes de Turner, Klinefelter, la polisomía X y la polisomía Y.


SÍNDROME DE TURNER


En 1938, Turner describió el padecimiento en pacientes con infantilismo sexual, pterigium coli y cubitus valgus. Posteriormente se reconoció que individuos con estas anomalías somáticas presentaban monosomías, mosaicismos o anomalías estructurales del cromosoma X. Las características somáticas más evidentes del síndrome son: disgenesia gonadal con falla en el desarrollo de caracteres secundarios, corta estatura, y malformacines congénitas (estigmas del síndrome de Turner) que incluye cuello alado con implantación baja del cabello, linfedema congénito de manos y pies en la recién nacida, cuarto metacarpiano corto, nevos pigmentados, cardiopatías congénitas y malformaciones renales.
Las gónadas están reemplazadas por estrías fibrosas desprovistas de células germinales. Originalmente se sugirió que la ausencia de desarrollo ovárico era secundaria a una falla en la migración de las células germinales; sin embargo, el estudio de productos de aborto 45, X demostró la presencia de ovarios con folículos primarios. Esta observación sugiere que un fenómeno acelerado de atresia folicular secundario a la ausencia de un cromosoma X resulta en un desarrollo ovárico inadecuado y explica la presencia de estrías gonadales. Como se señaló previamente, se requiere que ambos cromosomas X estén presentes y activos durante la meiosis; la ausencia de uno de ellos explicaría también la ausencia de gametogénesis.
El desarrollo ovárico anormal condiciona una síntesis inadecuada de hormonas esteroides sexuales, por lo que no se observan datos puberales en la mayoría de los casos y las pacientes exhiben un cuadro de anestrogenismo con niveles elevados de gonadotropinas séricas.
El retraso en el crecimiento comienza desde la vida intrauterina. Durante la infancia los pacientes crecen lentamente sin observarse el clásico crecimiento acelerado durante la pubertad y la altura

media es aproximadamente de 1.30 m en nuestra población. Se ha calculado que la frecuencia del padecimiento en población general es de 1 en 2400 recién nacidas vivas incluyendo todas las variantes citogenéticas, la forma más frecuente es 45, X (50%) seguida de mosaicismo 45, X / 46, XX (25%), mientras que el resto corresponde a aberraciones estructurales del X o del Y aisladas, o en forma de mosaico.
La causa más frecuente de la constitución cromosómica 45, X es un error en la disyunción meiótica en uno de los padres; sin embargo, una observación interesante en estudios citogenéticos en abortos espontáneos es la elevada frecuencia con que se observa el genotipo 45, X habiéndose reconocido que sólo sobrevive el 1% de estos productos la quinta semana de embarazo. Según algunos autores estos últimos corresponden a mosaicos con anomalías estructurales inestables del X o del Y que se perdieron durante la embriogénesis o que no pueden detectarse con técnicas estándar.
En las pacientes con síndrome de Turner (45,X) la cromatina X es negativa; sin embargo, es importante tener presente que el mismo fenotipo puede observarse en pacientes con mosaicos (45, X / 46, XX) o aberraciones estructurales del X en las cuales la cromatina X está presente, aun cuando puede ser estructuralmente anormal. Las aberrraciones estructurales del X y del Y más frecuentes que se asocian con síndrome de Turner, son: los isocromosomas para brazos largos y las deleciones de brazos cortos.

SÍNDROME DE KLINEFELTER


El síndrome de Klinefelter es una forma de hipogonadismo masculino asociado a la presencia de cromosomas X supernumerarios. El padecimiento fue clínicamente delineado en 1942 por Klinefelter y colaboradores; más tarde se demostró que el síndrome se asociaba con la presencia de cromatina X positiva y que el complemento cromosómico de estos pacientes correspondía a 47, XXY.
Posteriormente se han informado otros complementos cromosómicos asociados a este síndrome, incluyendo 46, XY/47, XXY; 48, XXYY; 48, XXXY; 49,XXXYY y 49, XXXXY. El signo clínico más relevante presente en todos los casos es la disminución del volumen testicular. Al llegar a la edad de la pubertad, lo signos físicos asociados con una producción deficiente de andrógenos se hacen evidentes, incluyendo hábito eunucoide, escaso vello pubiano, hipodesarrollo de genitales externos y masas musculares; en un porcentaje elevado de casos, ginecomastia bilateral. Como consecuencia de la disgenesia tubular existe azoospermia, por lo que la infertilidad es motivo de consulta.
La histología testicular revela hialinización de los túbulos seminíferos, fibrosis peritubular y ausencia de espermatogonias, siendo estos procesos degenerativos progresivos con la edad. Las células de Leydig exhiben anormalidades histológicas compatibles con una activación esteroidogénica disminuida y tienden a agruparse. El perfil hormonal en estos pacientes está caracterizado por niveles elevados de gonadotropinas hipofisianas, niveles séricos bajos de testosterona y niveles relativamente elevados de estradiol y 17-OH progesterona.
Puede existir cierto grado de retraso mental, el cual es más severo cuanto mayor es el número de cromosomas X presentes en el genoma del individuo. La frecuencia de otras endocrinopatías tales como diabetes mellitus y anomalías de la función tiroidea, así como carcinoma mamario y enfermedades autoinmunes es mayor que en la población normal.
El diagnóstico se establece con base en el fenotipo y los cambios hormonales, y se confirma con los estudios citogenéticos. En niños y prepúberes el diagnóstico puede sospecharse por alteraciones y la presencia de testículos pequeños.

POLISOMÍAS Y Y X


La polisomía X y la polisomía Y ocurren en la población general con una frecuencia elevada; sin embargo, sólo excepcionalmente se asocian con alteraciones de la diferenciación sexual o infertilidad. Las polisomías X se acompañan de grados variables de retraso psicomotor, son de mayor severidad cuanto mayor es el número de cromosomas X. Desde el punto de vista endocrinológico estas pacientes pueden presentar un retardo en la aparición de la pubertad o bien menopausia precoz.
Las polisomías Y, en particular la asociada con cariotipo 47, XYY fueron originalmente descritas en individuos con conducta antisocial agresiva. Sin embargo, estudios posteriores no han confimado esta asociación. Los pacientes generalmente presentan alta estatura y un tamaño mayor de los dientes. Los testículos son de volumen normal y la función endócrina está conservada; en cambio, la espermatogénesis puede o no estar alterada en grados variables.
BIBLIOGRAFÍA.

Moore K, Persaud T. Embriologia Clinica. Quinta edicion, Ed. McGraw Hill Interamericana.

Carlson B. Embriología Basica de Patten. Quinta edición, Ed. McGraw Hill Interamericana.

Guizar J. Genética Clinica. Tercera edición. Ed. El Manual Moderno.

Games EJ. Palacios T. Introducción a la pediatria, 6ª edición. Ed Mendez Oteo.

Behrman R. Nelson Tratado de pediatria, 15 edicion. McGraw Hill Interamericana
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